4-取代-1-氯-2-(4-氟芐基)苯及其制備方法和作為中間體在制備抗ii型糖尿病藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟芐基)苯及其制備方法和作為中間體在制備抗II型糖尿病藥物中的應(yīng)用,特別是公開(kāi)了一種如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟芐基)苯及其作為中間體用于制備如式I所述的抗II型糖尿病藥物Empagliflozin。本發(fā)明方法所需原料及試劑價(jià)格相對(duì)便宜,成本低廉,操作簡(jiǎn)捷安全,收率良好,同時(shí)環(huán)境污染小,有很好的經(jīng)濟(jì)效應(yīng),適宜工業(yè)生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】4-取代-1-氯-2-(4-氟韋基)苯及其制備方法和作為中 間體在制備抗I I型糖尿病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟芐基)苯及其制備 方法和作為中間體在制備抗II型糖尿病藥物中的應(yīng)用,特別是涉及一種如式V所示的化合 物4-取代-1-氯-2-(4-氟芐基)苯及其作為中間體用于制備如式I所述的抗II型糖尿 病藥物 Empagliflozin。 技術(shù)背景
[0002] Empagliflozin (如下式I所示,CAS =864070-44-0)是由勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā) 的,被稱(chēng)為鈉 -葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白_2 (SGLT-2)抑制劑的新一代化合物中的一種,可提供 不依賴(lài)于胰島素的降低血液高葡萄糖水平(高血糖)的效果,其作用機(jī)制是阻斷葡萄糖在腎 臟的重吸收、從而將體內(nèi)過(guò)多的葡萄糖經(jīng)由尿液排出,達(dá)到降低血糖的同時(shí)并進(jìn)一步減輕 患者的體重。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.如下式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟芐基)苯, 其中,X為溴或碘。
2.權(quán)利要求1所述的式V化合物的制備方法,其特征在于,包括以下步驟:以式VI化 合物為起始原料,在還原劑作用下羰基還原制備式V化合物;反應(yīng)式如下:
其中,所述的還原劑選自:1)C1-C3的硅烷如三乙基硅烷、三甲基硅烷、三正丙基硅烷, 或三異丙基硅烷;2)硼氫化物如硼氫化鈉、硼氫化鉀,或硼烷;或3)鋁氫化物如氫化鋁鋰; 以上體系在路易斯酸的存在下進(jìn)行還原,所述路易斯酸選自:三氟化硼乙醚、三全氟苯基硼 烷、三氟乙酸、氯化氫及其溶液、溴化氫及其溶液、三氯化鋁,或三氯化銦;所述反應(yīng)在非質(zhì) 子溶劑中進(jìn)行,非質(zhì)子溶劑選自:二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四氫呋 喃、正己烷、石油醚、正庚烷,或其中任何兩種或多種的混合溶劑;反應(yīng)溫度為-20?130°C。
3. 一種如式I所述的抗II型糖尿病藥物的制備方法,其特征在于,以式V化合物作為 關(guān)鍵中間體進(jìn)行合成,具體包括以下步驟: 1)式V化合物與式VII化合物通過(guò)堿金屬試劑進(jìn)行加成反應(yīng),隨后在C1-C3醇溶液中 經(jīng)過(guò)酸催化得式IV化合物; 2)式IV化合物在還原劑和酸性添加劑的作用下被還原得式III化合物; 3)式III化合物與式VIII化合物在堿性化合物作用下反應(yīng)得式II化合物; 4)式II化合物在金屬催化劑的作用下脫保護(hù)基得式I化合物,或式II化合物在酸作 用下脫保護(hù)基得式I化合物;反應(yīng)式如下:
其中X為溴或碘,R1為C1-C6硅烷基保護(hù)基或芐基類(lèi)保護(hù)基,R2為C1-C3烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其特征在于,所述的C1-C6硅烷基保護(hù)基如:三甲基硅 基、三乙基硅基、三異丙基硅基,或叔丁基二甲基硅基;所述的芐基類(lèi)保護(hù)基如:三苯甲基 Trity、芐基Bn、4-甲氧基芐基PMB、4-甲基芐基、4-硝基芐基、2,4- 二甲氧基芐基DMB、芐氧 羰基Cbz、4-甲氧基芐氧羰基,或4-甲基芐氧羰基;所述的C1-C3烷基如:甲基、乙基、正丙 基,或異丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其特征在于,步驟1)中,所述的堿金屬試劑選自:a)烷 基鋰試劑如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰,b)格氏試劑如異丙基格氏試劑,或c)正丁基格 氏試劑與氯化鋰的混合體系;所述加成反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行,有機(jī)溶劑選自:C2-C8醚或 其惰性芳香類(lèi)溶劑,其中C2-C8醚如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、甲基叔丁基醚,或苯甲醚, 芳香類(lèi)溶劑如苯、甲苯、二甲苯或它們的混合液;反應(yīng)溫度為-90?140°C;所述的C1-C3醇 溶液為甲醇、乙醇、正丙醇,或異丙醇;所述的酸催化劑如:甲磺酸、苯甲磺酸、對(duì)甲基苯甲 磺酸、三氟甲磺酸,或氯化氫及其溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其特征在于,步驟2)中,所述的還原劑選自:a)Cl-C3 的娃燒如二乙基娃燒、二甲基娃燒、二正丙基娃燒,或二異丙基娃燒;b)砸氣化物如砸氣化 鈉、硼氫化鉀,或硼烷;或c)鋁氫化物如氫化鋁鋰;所述的酸性添加劑如三氟化硼乙醚、三 全氟苯基硼烷、三氟乙酸、氯化氫及其溶液、溴化氫及其溶液、三氯化鋁,或三氯化銦;所述 反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行,非質(zhì)子溶劑選自:二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、 乙腈、四氫呋喃、正己烷、石油醚、正庚烷,或其中任何兩種或多種的混合溶劑;反應(yīng)溫度 為-20 ?130°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其特征在于,步驟3)中,所述的堿性化合物選自:叔 丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫 氧化鉀、氫氧化鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺、六甲基二硅烷基氨基鈉、六甲基二硅烷基氨 基鋰、六甲基二硅烷基氨基鉀、1,8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] i^一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺 (DABCO),或它們的混合物;所述的堿性化合物的用量為式III化合物摩爾比的1-5倍;式 VIII化合物的用量為式III化合物摩爾比的1-3倍;反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋 喃、1,4- 二氧六環(huán),或二甲基亞砜;反應(yīng)溫度為-20?80°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其特征在于,步驟4)中,所述的金屬催化劑選自Ni/C、 Pd/C,或Pt/C類(lèi)催化劑;其中所述的Ni/C催化劑中Ni含量為2-20wt%,Ni/C用量為式II 化合物的5-50wt%,反應(yīng)溫度為0?100°C,氫化壓力為0. l-25MPa ;所述的Pd/C催化劑中 鈀含量為5-10wt%,Pd/C使用量為式II化合物的10-50wt% ;反應(yīng)溶劑選自:甲醇、乙醇、異 丙醇、丁醇、乙醚、甲基叔丁基醚,四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯甲醚、乙腈、苯、甲苯,或二 甲苯。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其特征在于,步驟4)中,所述Pd/C催化劑可與LiCl共 同使用,其中LiCl用量為式II化合物摩爾量的5-50% ;或所述的Pd/C催化劑可與甲酸鹽 類(lèi)共同使用,以避免使用氫氣,其中甲酸鹽為甲酸鉀或甲酸銨,甲酸鹽的用量為式II化合 物摩爾比的4-10倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其特征在于,步驟4)中,所述的酸為有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸, 其中有機(jī)羧酸如檸檬酸、草酸、乙酸、甲磺酸、苯甲磺酸、三氟甲磺酸,或?qū)妆交撬?,無(wú)機(jī)酸 如氯化氫及其溶液、溴化氫及其溶液、硫酸,或磷酸,反應(yīng)溫度為-10?60°c。
【文檔編號(hào)】C07C25/18GK104045513SQ201310080816
【公開(kāi)日】2014年9月17日 申請(qǐng)日期:2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月14日
【發(fā)明者】丹尼爾·張 申請(qǐng)人:愛(ài)康藥業(yè)有限公司