專利名稱：一種(2e，6e)-2,6-雙亞芐基環(huán)己酮類似物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新化合物，具體地說，涉及一種(2E，6E)-2，6-雙亞芐基環(huán)己酮類似物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是一種世界性疾病，根據(jù)WHO報(bào)道，2012年12月統(tǒng)計(jì)，目前全世界有3. 46億人患有糖尿病。如果沒有任何干預(yù)這個(gè)數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)到2030年將翻一番，其中80%發(fā)生在低中收入國家。DM已成為世界第三大疾病，其發(fā)病率和對人類健康的危險(xiǎn)性，僅次于癌癥和心腦血管病。在我國，目前大約有4000萬名糖尿病患者，居全球第二，其中2型DM(T2DM)患者占全部DM的90% 95%。目前，I型糖尿病治療研究的方向是開發(fā)給藥方便的胰島素制劑及胰島素代用品；而2型糖尿病可用化學(xué)藥物促使β細(xì)胞分泌更多胰島素，或改善靶組織對胰島素的敏感性進(jìn)行治療，研發(fā)新作用機(jī)制或新結(jié)構(gòu)類型的高效低毒的抗糖尿病藥物已成為國際上新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。糖皮質(zhì)激素是胰島素作用的拮抗劑，它削弱依賴胰島素的葡萄糖攝取和增加脂類分解，提高肝臟糖異生和通過蛋白水解作用增加基質(zhì)(Andrew McMaster等，Nature Reviews Endocrinology, 2008，4，91),并且直接抑制胰島β細(xì)胞分泌胰島素(Pospi silovdY等，Vnitr Lek, 2007，53，1，18)。胰島素抑制肝糖異生，而糖皮質(zhì)激素增加糖異生，直接或間接激活參與此過程的主要基因或激素，如胰高血糖素、肝內(nèi)磷酸烯醇丙酮羧化酶的基因表達(dá)(PEPCK)，PEPCK是糖異生的限速酶，它被糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件調(diào)控，它還會(huì)對cAMP r調(diào)控元件綁定蛋白(CREB)作用(Gavin P. , Molecularand Cellular Endocrinology, 2009，300，2)。糖皮質(zhì)激素和CREB協(xié)同作用誘導(dǎo)過氧化酶體增值激活受體-Y共活化劑l(PGC-l)，它是肝糖異生主要的激活劑(Yoon JC等，Nature, 2001，413，131)。另外，糖皮質(zhì)激素通過抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的翻譯，對抗胰島素反應(yīng)包括抑制胰島素信號(hào) 傳遞和抑制胰島素刺激葡萄糖攝取(NicholasMichaelMorton, Molecular and cellular endocrinology, 2010，316，154)。所以糖皮質(zhì)激素水平的高低直接影響胰島素的作用。糖皮質(zhì)激素是在下丘腦-垂體-腎上腺-軸線(HPA)控制下，由腎上腺分泌到血液中。然而在HPA決定血液糖皮質(zhì)激素水平的同時(shí)，最近突出的研究表明細(xì)胞內(nèi)Ilbeta羥基類固醇脫氫酶IIb-HSDs)調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素水平。因此盡管在一些細(xì)胞中有正常的糖皮質(zhì)激素水平，但是有時(shí)會(huì)使它處于非活性狀態(tài)，有時(shí)由非活性的轉(zhuǎn)化為活性狀態(tài)，這些都是由I Ib-HSD來催化，I Ib-HSD有兩種異構(gòu)體，Ilb-HSDl能活化惰性的前體(強(qiáng)的松或11_脫氫皮質(zhì)酮)變?yōu)榛罨奶瞧べ|(zhì)激素(皮質(zhì)醇或皮質(zhì)酮)，它主要在肝臟、脂肪組織、腦、骨骼肌、平滑肌細(xì)胞中具有還原性(Τ. M. Stulnigl, Diabetologia, 2004，47，I)。在日常變化過程中血漿活性皮質(zhì)醇濃度變化較大(1-1OOnmoI/L)。與此相反，非活性可的松沒有大的日常變化，在50-100nmol/L波動(dòng)，與皮質(zhì)醇比較有較高的自由的血漿濃度(Stewart PM等，Vitam Horm, 1999，57，249)。因此,血衆(zhòng)可的松可以當(dāng)成是非活性的糖皮質(zhì)激素的貯存池能夠不斷的提供Ilb-HSDl還原性以維持局部活性糖皮質(zhì)激素濃度，在新陳代謝活躍組織中糖皮質(zhì)激素與胰島素功能對抗。國外學(xué)者用轉(zhuǎn)基因小鼠研究得出數(shù)據(jù)顯示Ilb-HSDl-/-小鼠細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素被損傷，它不再與胰島素抵抗(Erika Harno等，Trends in Endocrinology &Metabolism, 2010, 21, 619)因此Ilb-HSDl抑制劑的研究備受國內(nèi)外學(xué)者的重視，Ilb-HSDl抑制作用對糖尿病者的胰島素敏感性具有積極影響。因?yàn)榇蠖鄶?shù)2型糖尿病患者都是肥胖者，其內(nèi)臟脂肪肥大并且Ilb-HSDl高表達(dá)，抑制劑或者Ilb-HSDl能夠改善糖血癥。與非特異性抑制劑11 β-HSD對比，腎llb-HSD2抑制劑能夠引起高血壓和低血鉀癥，鼠類選擇性抑制劑Ilb-HSDl (BVT. 2733)顯示在自發(fā)性地高血糖癥KKAy小鼠中能夠降低肝磷酸烯酮式丙酮酸羧激酶PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶mRNA表達(dá)，同時(shí)降低血糖和血清胰島素濃度(Malgorzata Wamil 等,Drug Discovery Today, 2007, 12, 504)。Ilb-HSDl 人選擇性抑制劑已經(jīng)合成(Barf T等，J Med Chem, 2002，45，3813)，Ilb-HSDl選擇性抑制劑能夠?qū)σ葝u素抵抗或者2型糖尿病肥胖患者有益處。因?yàn)樵谶@些失調(diào)狀態(tài)，Ilb-HSDl表達(dá)以組織特異性方式反常調(diào)控，在脂肪組織高表達(dá)，但在肝臟中低活性，Ilb-HSDl選擇性抑制劑的臨床作用能隨著它們在脂肪組織和肝臟組織中局部濃度變化而改變。除了在新陳代謝活躍的組織有影響，我們期盼HPAaxis中Ilb-HSDl誘導(dǎo)改變，因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)Ilb-HSDl的抑制作用破壞下丘腦垂體腎上腺負(fù)反饋。Ilb-HSDl對于大腦中糖皮質(zhì)激素活性很重要，并且調(diào)控HPA軸。因此下丘腦ΙΙβ-HSDl的抑制劑能夠通過降低局部的皮質(zhì)醇濃度麻痹負(fù)反饋調(diào)控，并且導(dǎo)致腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素增·多。為了避免Ilb-HSDl特殊抑制劑對下丘腦的干預(yù)，這些藥物應(yīng)該不能穿過血腦屏障。另一方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的Ilb-HSDl的抑制作用能夠保護(hù)大腦避免收到老化時(shí)糖皮質(zhì)激素的負(fù)面影響(Adam J. Rose等，The Journal of SteroidBiochemistry and Molecular Biology, 2010，122，10)。因此 Ilb-HSDl 抑制劑，將會(huì)有望成為未來有趣的新型的藥物，甚至不僅僅局限于治療肥胖和2型糖尿病。(2E，6E)_2，6_雙亞芐基環(huán)己酮類似物是主鏈為不飽和脂族及側(cè)鏈芳香族基團(tuán)。需要開發(fā)具有更好的抑制Ilb-HSDl酶活性的(2E，6E)-2，6-雙亞芐基環(huán)己酮類似物，為日后開發(fā)預(yù)防和治療結(jié)糖尿病的藥物提供實(shí)驗(yàn)和臨床基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有抑制I型Ilbeta-羥基類固醇脫氫酶的活性的(2E，6E)-2，6-雙亞芐基環(huán)己酮類似物。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種(2E，6E)-2，6-雙亞芐基環(huán)己酮類似物，包括具有通式III所示結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種(2E，6E)-2，6-雙亞芐基環(huán)己酮類似物，包括具有通式III所示結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(2E，6E)-2，6-雙亞芐基環(huán)己酮類似物，其特征在于，所述的 R1為Br或F，R2為CF3或F，即
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(2E，6E)-2，6-雙亞芐基環(huán)己酮類似物，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽包括與無機(jī)酸形成的鹽、與有機(jī)酸形成的鹽以及由元素陰離子或陽離子形成的鹽；優(yōu)選所述的無機(jī)酸為鹽酸、硫酸或磷酸；所述的有機(jī)酸為乙酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸或草酸；所述的元素陰離子為氯、溴或碘；所述的元素陽離子包括鉀、鈉、鈣或鎂。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述(2E，6E)-2，6-雙亞芐基環(huán)己酮類似物的制備方法，其特征在于，環(huán)己酮和鹵代苯甲醛在溶劑中，以氫氧化鉀或甲醇鈉為催化劑，加熱回流O. 3-2h 進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20°C -80°C，分離及純化產(chǎn)物得到目標(biāo)化合物，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為lh-1. 5h，反應(yīng)溫度為 40-50°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的鹵代苯甲醛為2，6二氟苯甲醛、2-溴-6-氟苯甲醛、2-氟-6-三氟甲基苯甲醛、2，6 二溴苯甲醛、2，6 二氯苯甲醛或2-三氟甲基-6-氟苯甲醛。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為乙醇或甲醇，所述溶劑的體積用量為反應(yīng)物總質(zhì)量的3-5倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述環(huán)己酮和鹵代苯甲醛的摩爾用量比為3:1-2:1，所述催化劑的質(zhì)量用量為環(huán)己酮與鹵代苯甲醛總質(zhì)量的10%-30%。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的氫氧化鉀為5%的氫氧化鉀水溶液。所述的甲醇鈉為質(zhì)量濃度為O. 5%的甲醇鈉甲醇溶液。
9.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述(2E，6E)-2，6-雙亞芐基環(huán)己酮類似物在制備預(yù)防及治療人類糖尿病藥物中的應(yīng)用。
10.含有權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述(2E，6E)-2，6-雙亞芐基環(huán)己酮類似物的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種(2E，6E)-2,6-雙亞芐基環(huán)己酮類似物，包括具有通式Ⅲ所示結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該類化合物具有顯著的藥理活性。此外，本發(fā)明進(jìn)一步提供了該類化合物的制備方法及作為1型11beta-羥基類固醇脫氫酶(11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I，11b-HSD1)抑制劑在預(yù)防和治療人類糖尿病中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07C49/697GK103044227SQ20131003235
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月29日
發(fā)明者初彥輝, 葛仁山, 袁曉環(huán), 趙冰海, 李洪志, 劉潔婷, 馬洪闖, 尹昌浩, 付小兵, 劉海峰 申請人:牡丹江醫(yī)學(xué)院