金屬酶抑制劑化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了具有金屬酶調(diào)節(jié)活性的化合物、以及治療由這類(lèi)金屬酶介導(dǎo)的疾病、病癥或其癥狀的方法。
【專利說(shuō)明】金屬酶抑制劑化合物
【背景技術(shù)】
[0001]活的有機(jī)體已經(jīng)形成了特異性地輸入金屬、將其運(yùn)輸至細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存位點(diǎn)并最終將其運(yùn)輸至使用位點(diǎn)的緊密調(diào)節(jié)過(guò)程。金屬比如鋅和鐵在生物體系內(nèi)最重要的功能之一是實(shí)現(xiàn)金屬酶的活性。金屬酶是將金屬離子結(jié)合至酶活性位點(diǎn)并利用金屬作為催化過(guò)程一部分的酶。所有得到表征的酶中三分之一以上是金屬酶。
[0002]金屬酶的功能高度依賴于酶的活性位點(diǎn)中金屬離子的存在。人們公認(rèn)，與活性位點(diǎn)金屬離子結(jié)合并使其失活的試劑大大降低了酶的活性。大自然采用此相同的策略在不需要酶活性的時(shí)期降低某些金屬酶的活性。例如，蛋白質(zhì)TIMP (金屬蛋白酶的組織抑制劑)在多種基質(zhì)金屬蛋白酶的活性位點(diǎn)中與鋅離子結(jié)合，從而抑制酶活性。制藥工業(yè)在治療劑的設(shè)計(jì)中已經(jīng)使用相同的策略。例如，唑類(lèi)抗真菌劑氟康唑(fluconazole)和伏立康唑(voriconazole)含有1_(1，2，4-三唑)基團(tuán)，其與目標(biāo)酶羊毛甾醇脫甲基酶的活性位點(diǎn)中存在的血紅素鐵結(jié)合，從而使該酶失活。另一個(gè)實(shí)例包括鋅結(jié)合氧廂酸基團(tuán)，其已被引入到大多數(shù)已公開(kāi)的基質(zhì)金屬蛋白酶和組蛋白脫乙?；傅囊种苿┲?。另一個(gè)實(shí)例是鋅結(jié)合羧酸基團(tuán)，其已被引入到大多數(shù)已公開(kāi)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑中。
[0003]在臨床上安全且有效的金屬酶抑制劑的設(shè)計(jì)中，對(duì)于特定的目標(biāo)和臨床適應(yīng)癥使用最合適的金屬結(jié)合基團(tuán)是至關(guān)重要的。如果使用結(jié)合弱的金屬結(jié)合基團(tuán)，效力可能未達(dá)最佳。另一方面，如果使用結(jié)合非常緊密的金屬結(jié)合基團(tuán)，對(duì)目標(biāo)酶的選擇性相對(duì)于相關(guān)金屬酶可能未達(dá)最佳。缺乏最佳的選擇性可以是臨床毒性的原因，因?yàn)閷?duì)這些靶標(biāo)外金屬酶產(chǎn)生非預(yù)期的抑制。這種臨床毒性的一個(gè)例子是人藥物代謝酶例如細(xì)胞色素P4502C9(CYP2C9)、CYP2C19和CYP3A4受到目前可用的唑類(lèi)抗真菌劑例如氟康唑和伏立康唑的非預(yù)期的抑制。據(jù)信這種靶標(biāo)外的抑制主要是由目前采用的1_(1，2，4-三唑)與CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位點(diǎn)中的鐵不加區(qū)別地結(jié)合造成的。這一點(diǎn)的另一個(gè)例子是許多基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的臨床試驗(yàn)中觀察到的關(guān)節(jié)痛。該毒性被認(rèn)為是與因氧肟酸基團(tuán)與靶標(biāo)外活性位點(diǎn)中的鋅不加區(qū)別地結(jié)合而引起`的靶標(biāo)外金屬酶的抑制有關(guān)。
[0004]因此，對(duì)可以實(shí)現(xiàn)更好的效力與選擇性平衡的金屬結(jié)合基團(tuán)的探索仍然是重要的目標(biāo)，并且對(duì)實(shí)現(xiàn)解決當(dāng)前治療和預(yù)防疾病、病癥及其癥狀方面未滿足的需求的治療劑和方法意義重大。
[0005]殺真菌劑是作用于保護(hù)和治愈植物免于農(nóng)業(yè)相關(guān)真菌造成的損害的天然或合成來(lái)源的化合物。通常，沒(méi)有在所有情況下均可用的單一的殺真菌劑。因此，正在研究制造可以具有更好的性能、更容易使用且成本更低的殺真菌劑。
[0006]本公開(kāi)內(nèi)容涉及以下所示的式I的化合物及其衍生物、和其作為殺真菌劑的用途。本公開(kāi)內(nèi)容的化合物可以針對(duì)子囊菌綱(ascomycetes)、擔(dān)子菌綱(basidiomycetes)、半只菌綱(deuteromycetes)和卵菌綱(oomycetes)提供保護(hù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)金屬酶活性的化合物(例如在本文所述化合物中的任意者)、方法以及治療疾病、病癥及其癥狀的方法。上述方法可以包括本文的化合物。
[0008]控制處于由病原體引發(fā)疾病的風(fēng)險(xiǎn)中的植物中的病原體誘導(dǎo)疾病的方法包括使植物和與植物鄰近的區(qū)域之一與式I的組合物或其鹽、溶劑化物、水合物或前藥接觸，其中:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種式I的化合物或其鹽，其中:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氟。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是氟。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2是氟。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是任選地被0、1、2或3個(gè)獨(dú)立的R8取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是任選地被0、1、2或3個(gè)獨(dú)立的鹵素取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是任選地被O、1、2或3個(gè)獨(dú)立的氟取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是2，4-二氟苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是鹵素。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立的R7取代的雜芳基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中: R1是氟； R2是氟; R4是2，4-二氟苯基；且 R3是被1、2或3個(gè)獨(dú)立的R7取代的烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中: R1是氟； R2是氟; R4是2，4-二氟苯基；且 R3是被1、2或3個(gè)獨(dú)立的R7取代的烯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中: R3是鹵素。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是以下化合物之一: 1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙_2_醇(I); 2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(吡啶-2-基)-3-(1H-四唑_1_ 基)丙 _2_ 醇(2); (E)-3-(6-(2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡P? _3_基)丙烯臆(3)； (E)-3-(6-(2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(4)； 3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙酸乙酯(5)；
(E) -2- (2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1- (5- (3- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)丙_1_烯基)吡唳_2_基)丙-2_醇(6)； (E)-4-(6-(2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟 _2_ 羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-3-烯-2-酮(7)； 4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-2-酮(8)； 1-(5-(2H-1,2, 3_二唑_2_基)批P定-2-基)-2-(2, 4-二氣苯基)_1，1-二氣-3_(1Η_ 四唑-1-基)丙-2-醇(9)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟-1- (5-氟吡啶-2-基)-3- (1Η-四唑_1_基)丙_2_醇(10)； 2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1- 二氟-1-(吡啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙_2_醇(II)；1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(12)；2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (4-氟吡啶-2-基)-3- (1H-四唑_1_基)丙_2_醇(13)；1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙_2_醇(14)； 2-(2,4- 二氟苯基)_1，1- 二氟-1-(5-(5-氟嘧唳-4-基)批P定 ~2~ 基)-3_(1Η_ 四唑-1-基)丙-2-醇(15)； 2- (2，5- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (4-氟吡啶-2-基)-3- (1Η-四唑_1_基)丙_2_醇(16)； 2-(2, 4- 二氣苯基)-1, 1- 二氣-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-(2, 2, 2- 二氣乙基)批啶-2-基)丙-2-醇(17)； 1-(5-環(huán)丙基吡啶-2-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(18)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶_2_基)丙-2-醇(19)；1-(6-溴吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(20)；1-(5-溴吡啶-2-基)-2- (2，5- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(21)；1-(5-溴吡啶-2-基)-2- (4-氯-2-氟苯基)-1, 1-二氟-3- (1H-四唑_1_基)丙_2_醇(22)； 1-(5-溴吡啶-2-基)-1，1-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(23)；1-(4-溴吡啶-2-基)-2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙_2_醇(24)；2-(2，4- 二氟苯基)-1，1_ 二氟-1- (5-甲基吡啶-2-基)-3- (1H-四唑_1_基)丙_2_醇(25)； 2- (4-氯-2-氟苯基)-1- (5-氯吡啶-2-基)-1，1- 二氟-3- (1H-四唑_1_基)丙_2_醇(26)； 2- (4-氯-2-氟苯基)-1,1- 二氟-1- (5-氟吡啶-2-基)-3- (1H-四唑_1_基)丙-2-醇(27)； 1-(5-(2Η-1, 2，3-三唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氯 _2_ 氟苯基)-1, 1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(28); 1-(5-氣吡卩定-2 -基)-2-(2, 4- 二氣苯基)-1，1- 二氣-3-(1Η_1, 2, 4- 二唑-1-基)丙-2-醇(29)； 1-(6’ -氯-[3，3’ -聯(lián)批 P定]-6-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(30)；2-(2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1- (6’ -氟-[3，3’ -聯(lián)批 P定]-6-基)-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(31)； 2_ (2, 4- 二氣苯基)-1, 1- 二氣-1- (5- (5-甲氧基苯硫-2-基)吡唳-2-基)-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(32)； 1-(5- (5- (二氣甲基)苯硫_2_基)批卩定-2-基)-2- (2，4_ 二氣苯基)-1, 1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(33)； 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-(5-(三氟甲基)苯硫_2_基)吡唳-2-基)丙-2-醇(34)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1-(6，-(三氟甲基)_[3，3’ -聯(lián)吡啶]-6-基)丙-2-醇(35)； 1-(5-(5-溴噻唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3_(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(36)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟-1- (5- (2-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(37)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1，1_ 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1-(5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(38)；
2-(4-氣 _2_ 氣苯基)-1, 1- 二氣 _3_ (1H-四唑-1-基)~1~ (5- (2, 2, 2- 二氣乙基)批啶-2-基)丙-2-醇(39)； 2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(5-環(huán)丙基吡啶-2-基)_1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(40)； 2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)硫代)乙酸甲酯(41); (E)-1-(5- (3- (1H-四唑-1-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)_1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(42)； (E)-3-(6-(2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇(43)； 3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙-1-醇(44)； 2-(2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1- (5- (3- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)丙基)吡啶-2-基)丙-2-醇(45)； (E)-4-(6-(2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁 -3-烯-2-醇(46); 4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-2-醇(47)； (E)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)批啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(48)； (Z)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)批啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(49)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5- (3-甲氧基丙基)吡唳-2-基)-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(50)；(E)-2-(2, 4- 二氣苯基)-1-(5-(3-乙氧基丙 _1-稀 _1-基)批P定 ~2~ 基)_1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(51)； (Z)-2-(2, 4- 二氣苯基)-1-(5-(3-乙氧基丙-1-稀-1-基)批P定 ~2~ 基)_1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(52)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1- (5- (3-乙氧基丙基)吡唳-2-基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(53)； (E) -2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1- (5- (3-異丙氧基丙-1-烯-1-基)批啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(54)； 2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(3-異丙氧基丙基)吡唳-2-基)-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(55)； 1-(5-(2-氣嘧唳-5-基)批P定~2~ 基)-2-(2, 4- 二氣苯基)_1，1- 二氣-3_(1H_ 四唑-1-基)丙-2-醇(56)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1-(5- (2，2，2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-2-基)丙 -2-醇(57)；2-(5-溴吡卩定-2-基)-1-(2, 4- 二氟苯基)-2, 2- 二氟-1-(嘧唳-5-基)乙醇(58)； 1-(5-(環(huán)丙基甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1，1_二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(59)； 2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(5-(環(huán)丙基甲基)吡啶-2-基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(60)； 1-(5-烯丙基吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(61)；1-(5-溴吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-吡唑_3_基)丙-2-醇(62)； 1-(5- (2H-1, 2, 3_二唑 _2_基)吡唳-2-基)-2-(2, 4-二氣苯基)-1，1-二氣-3-(IH-批唑-3-基)丙-2-醇(63)； 1-(5- (1H-1, 2, 3_二唑-1-基)吡唳 _2_基)_2_ (2，4-二氣苯基)-1，1-二氣-3-(IH-批唑-3-基)丙-2-醇(64)；2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟-3- (1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶 _2_ 基)丙-2-醇(65); (6-(2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶_3_基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮(66); (4-氯苯基)(6- (2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟-2-羥基-3- (1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲酮(67)； (6-(2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶_3_基)(4-(2，2，2_三氟乙氧基)苯基)甲酮(68); (6-(2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶_3_基)(4-氟苯基)甲酮(69); (3，4- 二氟苯基)(6- (2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟 _2_ 羥基-3- (1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲酮(70); (4-氯-3-氟苯基)(6- (2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟 _2_ 羥基-3- (1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲酮(71); 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5-(羥基(4- (二氟甲基)苯基)甲基)批啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(72)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1-(5- (4-(三氟甲基)芐基)吡啶-2-基)丙-2-醇(73)； 1-(5-((4-氯苯基)二氟甲基)吡唳-2-基)-2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(74)；1-(5-芐基吡啶-2-基)-2-(2，4- 二氟苯基)-1，1_ 二氟-3- (1H-四唑_1_基)丙_2_醇(75)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1-(5- (4-(三氟甲氧基)芐基)吡啶-2-基)丙-2-醇(76)； 1-(5- (4-氯芐基)吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(77)； 1-(5-(5-漠苯硫_2_ 基)批P定 _2_ 基)-2-(2, 4-二氣苯基)_1，1-二氣-3_(1H_ 四唑-1-基)丙-2-醇(78)； 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡唆_3_基)甲氧基)節(jié)腈(79)； 4-((6-(2-(2, 4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(2H-四唑 _2_ 基)丙基)吡P? _3_基)甲氧基)節(jié)臆(80)； 2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(5-嗎啉代吡啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(81)； 2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(82)； 1- (5-溴吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(噁唑_5_基)丙-2-醇(83)；3-(5-溴吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-3-氟-1- (1H-四唑-1-基)丁 _2_ 醇(84);3-(5-溴吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-3-氟-1- (1H-四唑-1-基)丁 _2_ 醇(85 ); 2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(吡啶-2-基)-3-(噻唑-5-基)丙-2-醇(86)； 1-(5-(5-氣苯硫_2_ 基)吡啶-2-基)-2-(2, 4- 二氣苯基)-1，1- 二氣-3_(1Η_ 四唑-1-基)丙-2-醇(87)；
4-((6- (2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-2-羥基-3- (1Η-四唑-1-基)丙基)吡唆_3_基)甲氧基)-3-氟節(jié)臆(88); 3-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡唆_3_基)甲氧基)-2-氟節(jié)臆(89); 4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡唆_3_基)甲基)硫代)-3-氟節(jié)臆(90); 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5-(異丙氧基甲基)吡唳-2-基)-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(91)；1-(5- (( 二氟甲氧基)甲基)吡唳-2-基)-2- (2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(92)； 1-(5-氯-[2，3’ -聯(lián)批 P定]-6’ -基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(93)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1-(5-(三氟甲基)-[2，3’ -聯(lián)吡啶]-6’-基)丙-2-醇(94)； 6’ -(2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)-[2，3’ -聯(lián)吡啶]-5_甲腈(95); 1-([3，4’_ 聯(lián)吡啶]-6_ 基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(96)； 1-(5-((6-氯批P定-3-基)甲基)批P定~2~基)-2-(2,4-二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(97)； 6-((6-(2-(2, 4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡唆_3_基)甲氧基)煙臆(98); 2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(99)；
1- (5- (((3-氯-5- ( 二氟甲基)吡唳~2~基)氧基)甲基)吡唳~2~基)-2- (2, 4- 二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(100)； 1- (5- ( 二氟(4-氟苯基)甲基)批卩定-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(101); 1- (5- ( 二氟(4- ( 二氟甲基)苯基)甲基)批卩定-2-基)-2- (2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(102);或 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)二氟甲基)芐腈(103)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物通過(guò)與金屬形成一種或多種以下類(lèi)型的化學(xué)相互作用或鍵而獲得金屬酶親和力:σ鍵、共價(jià)鍵、配位-共價(jià)鍵、離子鍵、η鍵、δ鍵或反饋鍵相互作用。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物與金屬結(jié)合。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物與鐵、鋅、血紅素鐵、錳、鎂、硫化鐵簇、鎳、鑰或銅結(jié)合。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物抑制選自細(xì)胞色素Ρ450家族、組蛋白脫乙酰基酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、磷酸二酯酶、環(huán)氧合酶、碳酸酐酶和一氧化氮合酶的酶類(lèi)。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物抑制選自4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脫氨酶、醇脫氫酶、氨基肽酶N、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、芳香酶(CYP19)、鈣調(diào)磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧合酶家族、二氫嘧啶脫氫酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基轉(zhuǎn)移酶、富馬酸還原酶、GABA氨基轉(zhuǎn)移酶、HIF-脯氨酰羥化酶、組蛋白脫乙?；讣易?、HIV整合酶、HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶、異亮氨酸t(yī)RNA連接酶、羊毛留醇脫甲基酶(CYP51 )、基質(zhì)金屬蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽鏈內(nèi)切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶II1、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸鐵氧還蛋白氧化還原酶、腎肽酶、核糖核苷二磷酸還原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲狀腺過(guò)氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黃嘌呤氧化酶的酶。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物抑制選自1-脫氧-D-木酮糖-5-磷酸還原異構(gòu)酶(DXR)、17-a羥化酶/17，20-裂解酶(CYP17)、醛甾酮合酶(CYP11B2)、氨基肽酶P、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-內(nèi)酰胺酶、細(xì)胞色素P4502A6、D-Ala D-Ala連接酶、多巴胺β -羥化酶、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶-1、谷氨酸羧肽酶I1、谷氨酰胺?；h(huán)化酶、乙二醛酶、血紅素加氧酶、HPV/HSV El解旋酶、吲哚胺2，3-雙加氧酶、白三烯Α4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脫甲?；?、磷酸二酯酶VI1、釋放酶、視黃酸羥化酶(CYP26)、TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)、UDP-(3_0_ (R-3-羥基十四酰基))-N-乙酰葡糖胺脫乙?；?LpxC)、血管粘附蛋白-1 (VAP-1)、和維生素D羥化酶(CYP24)的酶。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物被鑒別為與金屬結(jié)合。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物被鑒別為與鐵、鋅、血紅素鐵、錳、鎂、硫化鐵簇、鎳、鑰或銅結(jié)合。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物被鑒別為抑制選自細(xì)胞色素P450家族、組蛋白脫乙?；浮⒒|(zhì)金屬蛋白酶、磷酸二酯酶、環(huán)氧合酶、碳酸酐酶和一氧化氮合酶的酶類(lèi)。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物被鑒別為抑制選自4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脫氨酶、醇脫氫酶、氨基肽酶N、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、芳香酶(CYP19)、鈣調(diào)磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧合酶家族、二氫嘧啶脫氫酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基轉(zhuǎn)移酶、富馬酸還原酶、GABA氨基轉(zhuǎn)移酶、HIF-脯氨酰羥化酶、組蛋白脫乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶、異亮氨酸t(yī)RNA連接酶、羊毛留醇脫甲基酶(CYP51)、基質(zhì)金屬蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽鏈內(nèi)切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶II1、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸鐵氧還蛋白氧化還原酶、腎肽酶、核糖核苷二磷酸還原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲狀腺過(guò)氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黃嘌呤氧化酶的酶。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物抑制(或被鑒別為抑制)羊毛甾醇脫甲基酶(CYP51)。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物被鑒別為具有針對(duì)目標(biāo)有機(jī)體的活性范圍(例如白色念珠菌(C.albicans) MIC〈0.25 μ g/mL)。
27.一種組合物，包括權(quán)利要求1所述的化合物和農(nóng)業(yè)上可接受的載體。
28.一種在植物中或植物上治療或預(yù)防金屬酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括使權(quán)利要求1所述的化合物與植物或種子接觸。
29.—種在植物上抑制微生物中的金屬酶活性的方法,所述方法包括使權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物與植物或種子接觸。
30.一種在植物中或植物上治療或預(yù)防真菌疾病或病癥的方法，所述方法包括使權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物與植物或種子接觸。
31.一種在植物中或植物上治療或預(yù)防真菌生長(zhǎng)的方法，所述方法包括使權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物與植物或種子接觸。
32.一種在植物中或植物上抑制微生物的方法，所述方法包括使權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物與植物或種子接觸。
33.根據(jù)權(quán)利要求27所述的組合物，還包括選自氟環(huán)唑、戊唑醇、氟喹唑、粉唑醇、葉菌唑、腈菌唑、環(huán)唑醇、丙硫菌唑和丙環(huán)唑的唑類(lèi)殺真菌劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求27所述的組合物，還包括選自肟菌酯、唑菌胺酯、肟醚菌胺、氟嘧菌酯和嘧菌酯的嗜球果傘素殺真菌劑。
【文檔編號(hào)】C07D401/06GK103842355SQ201280039383
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2012年6月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月19日
【發(fā)明者】W·J·胡克斯特拉, S·W·拉弗蒂, C·M·耶茨, R·J·肖茨英格爾, M·洛索, M·薩倫伯杰 申請(qǐng)人:威爾金制藥有限公司