治療登革熱的方法
【專利摘要】本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞檬絀化合物治療或預(yù)防登革熱病毒介導(dǎo)的疾病的方法，其中R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R8a、R9和R10如本文所定義的。本申請(qǐng)進(jìn)一步公開了用包含式I化合物的藥物組合物治療或預(yù)防登革熱病毒介導(dǎo)的疾病的方法。
【專利說明】治療登革熱的方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本申請(qǐng)?zhí)峁┝耸絀的核苷化合物，其用于治療登革熱(DF)。本申請(qǐng)?zhí)峁┝藨?yīng)用式I的核苷化合物治療登革熱的方法。
[0002]登革熱是由四種密切相關(guān)的病毒血清型(DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4)之一引起的急性熱病。登革熱是根據(jù)它的臨床特征分為經(jīng)典型登革熱或更多嚴(yán)重形式，登革出血熱綜合癥(DHF)和登革熱休克綜合征(DSS)。從一種血清型感染到恢復(fù)產(chǎn)生對(duì)該特定血清型的終身免疫，但僅提供對(duì)任何其它血清型的短效且有限的保護(hù)。登革熱是黃病毒科成員，其是包膜的正義RNA病毒，它的人類病原體還包括西尼羅病毒(WNV)、黃熱病毒(YFV)、日本腦炎病毒(JEV)以及蜱傳腦炎病毒(TBEV)等。
[0003]登革熱傳播是通過感染的埃及伊蚊的叮咬，該埃及伊蚊存在于世界的熱帶和亞熱帶區(qū)域。
[0004]每年登革熱的區(qū)域流行導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率和死亡率，社會(huì)分離以及社會(huì)在住院治療和防控蚊方面承擔(dān)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。登革熱被世界衛(wèi)生組織(WHO)認(rèn)為是最重要的節(jié)肢動(dòng)物傳播的病毒疾病，估計(jì)全世界每年有五千萬登革熱感染病例，包括500，000DHF病例和24，000死亡。WHO估計(jì)40%的世界人口(25億人)面臨DF、DHF和DSS風(fēng)險(xiǎn)。登革熱還是NIAID A類病原體，并且以生物防御觀點(diǎn)來看，這表示對(duì)美國海外部隊(duì)有嚴(yán)重威脅。登革熱對(duì)于北美是一種新出 現(xiàn)的威脅，在過去25年中嚴(yán)重疾病顯著增加，包括古巴和委內(nèi)瑞拉的大流行以及德克薩斯和夏威夷的暴發(fā)流行。
[0005]無法防控蚊子媒介和長距離傳播的增加促進(jìn)了登革熱的增加和擴(kuò)散。作為病毒出血性熱病毒的登革熱特征(節(jié)肢動(dòng)物傳播、廣泛擴(kuò)散并且能誘導(dǎo)大量細(xì)胞損傷和引發(fā)免疫應(yīng)答，其導(dǎo)致嚴(yán)重的出血、休克和死亡)使得該病毒成為世界范圍內(nèi)部署的軍事人員以及熱帶區(qū)域旅游者的異常威脅。為了應(yīng)對(duì)登革熱引起的生物防御和公共健康挑戰(zhàn)的準(zhǔn)備需要開發(fā)新疫苗和抗病毒治療。
[0006]登革熱導(dǎo)致多種疾病，部分由不同血清型病毒的早期感染引起的嚴(yán)重性增加。典型的登革熱(DF)在感染的蚊子叮咬后3-8天開始，并且特征在于突發(fā)發(fā)燒、頭痛、背痛、關(guān)節(jié)痛、麻疹樣疹以及惡心和嘔吐。由于這些癥狀，DF通常稱為“斷骨”熱。疾病通常在兩周后消退，但是虛弱和抑郁的延長的恢復(fù)期是常見的。
[0007]該疾病更嚴(yán)重的形式，登革出血熱(DHF)具有與登革熱相似的發(fā)作和疾病早期相。然而，發(fā)作后很快，疾病的特征為高燒，肝腫大和出血現(xiàn)象例如由于血管通透性出現(xiàn)鼻、口和內(nèi)臟器官出血。在登革熱休克綜合征(DSS)中出現(xiàn)血漿滲漏引起的循環(huán)衰竭和低血量休克，沒有血漿置換會(huì)導(dǎo)致在12-24小時(shí)內(nèi)死亡。沒有治療的話DHF/DSS的病死率可以高達(dá)20%。DHF已經(jīng)成為很多國家兒童中住院治療和死亡的主要原因，估計(jì)每年500，000例需要住院治療，并且病死率約5%。
[0008]DHF/DSS的發(fā)病機(jī)制仍在研究，但認(rèn)為部分是由于異型抗體促進(jìn)巨噬細(xì)胞中的病毒復(fù)制，稱為抗體依賴性增強(qiáng)(ADE)。在不同血清型登革熱病毒的繼發(fā)感染過程中，不是中和作用的交叉反應(yīng)抗體形成病毒-抗體復(fù)合物，其被單核細(xì)胞和郎格爾漢斯細(xì)胞(樹突細(xì)胞)攝取并且增加感染細(xì)胞的數(shù)量。這導(dǎo)致細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞活化，其能引起DHF和DSS的血漿滲漏和出血性特征。感染的這種抗體-依賴性增強(qiáng)是為什么難以開發(fā)成功疫苗的一種原因。盡管頻率不高，在首次感染后會(huì)出現(xiàn)DHF/DSS，因此病毒毒力和免疫活化也被認(rèn)為促成該疾病的發(fā)病機(jī)制。
[0009]登革熱在非洲、美洲、東地中海、東南亞和西太平洋的100多個(gè)國家中流行。在流行期，發(fā)作率可以高達(dá)易感人群的80-90%。所有四種血清型的病毒在世界范圍內(nèi)出現(xiàn)，增加了疾病的病例數(shù)量以及爆發(fā)的數(shù)量。例如在2002年，美洲有1，015，420例登革熱報(bào)告病例，以及14，374例DHF病例，這超過了 1995年美洲報(bào)告的登革熱病例數(shù)量的三倍。
[0010]登革熱基因組，長度約llkb，由線性、單鏈、傳染性的正義RNA組成，其翻譯成單個(gè)長多聚蛋白質(zhì)。
[0011]基因組由七個(gè)非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白質(zhì)基因和三個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)基因組成，結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)基因編碼核衣殼蛋白質(zhì)(C)、膜相關(guān)蛋白質(zhì)(M)和包膜蛋白質(zhì)(E)。非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)參與病毒RNA復(fù)制病毒組裝，和疾病的炎性組分。結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)主要參與病毒顆粒形成。前體多聚蛋白質(zhì)被細(xì)胞蛋白酶裂解以分離成結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，而病毒編碼的蛋白酶裂解多聚蛋白質(zhì)的非結(jié)構(gòu)區(qū)。基因組是加帽的，并且3’末端不含聚(A)尾巴，但是替換為含有穩(wěn)定的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，這是基因組RNA穩(wěn)定性和復(fù)制所需的。病毒通過E蛋白質(zhì)結(jié)合細(xì)胞受體，并且在溶酶體的低pH融合后經(jīng)歷受體介導(dǎo)的胞吞作用。
[0012]然后,病毒基因組是裸露的并且翻譯成病毒前體多聚蛋白質(zhì)。同時(shí)和翻譯后蛋白水解加工分離結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)。RNA依賴的RNA聚合酶連同輔助因子合成負(fù)鏈RNA，其作為合成子代正鏈RNA的模板。
[0013]病毒復(fù)制是膜相關(guān)的。`復(fù)制后，基因組殼體化，并且脂質(zhì)包膜包裹的未成熟的病毒長成管腔。包膜蛋白質(zhì)糖基化，并且成熟的病毒釋放到細(xì)胞外。病毒生命周期中的必要階段或加工是抗病毒藥物抑制的可能靶點(diǎn)，并且包括病毒通過E蛋白質(zhì)結(jié)合細(xì)胞，病毒攝入細(xì)胞，加帽機(jī)制，病毒蛋白酶，病毒RNA依賴的RNA聚合酶，和病毒解鏈酶。
[0014]登革熱病毒相關(guān)的疾病的現(xiàn)行管理僅依靠媒介控制。目前沒有批準(zhǔn)的抗病毒劑或疫苗用于治療或預(yù)防登革熱。利巴韋林，鳥苷類似物，顯示出有效對(duì)抗一系列RNA病毒感染，并且在組織培養(yǎng)中通過抑制登革熱2’-0_甲基轉(zhuǎn)移酶NS5區(qū)對(duì)抗登革熱。然而，在小鼠模型和恒河猴模型中利巴韋林沒有顯示出防護(hù)登革熱，相反它誘導(dǎo)貧血和血小板增多。
[0015]盡管目前沒有可獲得的批準(zhǔn)的疫苗，但是多價(jià)登革熱疫苗在人類中顯示出一些有限的潛力。然而，由于存在四種不同血清型病毒(其各自引起疾病)，因此疫苗開發(fā)是困難的。疫苗開發(fā)還面臨ADE挑戰(zhàn)，其中對(duì)抗不同病毒株的不同保護(hù)事實(shí)上會(huì)增加更嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要靶向所有血清型登革熱的抗病毒藥。在登革熱感染過程中早期施用的抑制病毒復(fù)制的抗病毒藥物防止與DHF相關(guān)的高病毒載量，并且成為治療和預(yù)防疾病的有吸引力的策略。抑制病毒復(fù)制的抗病毒藥可以在旅行至登革熱流行區(qū)之前施用，以預(yù)防感染疾病，或?qū)τ谠缦缺┞队诘歉餆岬哪切┠茴A(yù)防另一種血清型病毒的感染并且降低威脅生命的DHF和DSS的機(jī)會(huì)。獲得抗病毒藥還將有助于疫苗開發(fā)，通過在手邊有治療由于對(duì)抗不同血清型的不同免疫保護(hù)引起的并發(fā)癥的工具。盡管一種成功的疫苗會(huì)成為有效生物防御的重要組成部分，但是與對(duì)抗低威脅風(fēng)險(xiǎn)因子的大規(guī)模市民免疫相關(guān)的典型延遲出現(xiàn)免疫、潛在的副作用、成本和后勤表明綜合生物防御包括單獨(dú)的快速響應(yīng)元素。[0016]一種清晰且長期需要是開發(fā)有效的療法用于治療登革熱病毒。特別的是，需要開發(fā)可用于治療登革熱感染的患者的化合物和選擇性抑制登革熱病毒復(fù)制的化合物。
[0017]發(fā)明概述
[0018]本申請(qǐng)?zhí)峁┝耸絀的核苷化合物，其用于治療登革熱(DF)，以及治療登革熱的方法，該方法包括給需要的患者施用式I化合物或其可藥用鹽
[0019]
【權(quán)利要求】
1.治療登革熱的方法，該方法包括給需要的患者施用式I化合物或其可藥用鹽
2.式I化合物或其可藥用鹽在治療登革熱中的用途，

3.式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療登革熱的藥物中的用途，
4.權(quán)利要求1或2或3的方法和用途；其包括給需要的患者施用式Ia化合物或其可藥用鹽
5.權(quán)利要求4的方法和用途，其中: R1是苯基、萘基或鄰-甲氧基苯基；R2a和R2b獨(dú)立地是氫、甲基或芐基； R3是甲基、乙基或芐基； R4 是H;
R5 和 R7 都是 H、-C (=0) Et 或-C (=0) Bu ；并且
R8 是 H。
6.權(quán)利要求5的方法和用途，其中: R1是苯基或萘基； R2a是氫，并且R2b是甲基； R3是乙基或芐基；并且 R5 和 R7 都是 H 或-C (=0) Et。
7.權(quán)利要求6的方法和用途，其中: R1是萘基； R2a是氫，并且R2b是甲基； R3是芐基；并且 R5和R7都是H。
8.權(quán)利要求5的方法和用途，其中: R1是萘基； R2a是H，并且R2b是芐基； R3是乙基；并且 R5和R7都是H。
9.權(quán)利要求5的方法，其中: R1是萘基； R2a是H，并且R2b是芐基； R3是芐基；并且 R5和R7都是H。
10.權(quán)利要求1或2或3的方法和用途，其中: R1是苯基； R2a是H，并且R2b是甲基; R3是芐基； R5 是H; R6是C ;并且 R7 是 H。
11.權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)的方法和用途，其用于治療登革熱，包括給需要的患者施用選自下列的化合物: (S) -2- [ [ (2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6-氨基-嘌呤-9-基)-2-疊氮基-3，4- 二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷?；被鵠-丙酸乙酯； (S) -2- {[ (2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6-氨基-嘌呤-9-基)-2-疊氮基-3，4- 二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]- 苯氧基-磷?；被鶀_丙酸芐酯； (S) -2- {[ (2R, 3S, 4R, 5R) -5- (4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)~2~ 疊氮基 _3，4- 二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}_丙酸甲酯； 戊酸(2R，3S, 4R, 5R) -5- (4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶 _1_基)_2_ 疊氮基-2- [((S) -1-芐基氧基擬基_乙基氨基)_(2_甲氧基-苯氧基)-憐酸基氧基甲基]_4_戍酸基氧基_四氫-呋喃-3-基酯；
(S) -2- [ [ (2R, 3S, 4R, 5R) -5- (4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)~2~ 疊氮基 _3，4- 二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷?；被鵠-丙酸芐酯； (S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-疊氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷?；被鵠-丙酸芐酯； (S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-疊氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷?；被鵠-戊二酸二乙酯； (S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-疊氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二-丙?；趸?四氫-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸乙酯； (S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-疊氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷?；被鵠-3-苯基-丙酸芐酯；和 (S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-疊氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二羥基-四 氫-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷?；被鵠-3-苯基-丙酸乙酯。
12.權(quán)利要求1或2或3的方法和用途，其進(jìn)一步包括施用至少一種其它抗病毒劑。
13.化合物，其選自: 戊酸(2R，3S, 4R, 5R) -5- (4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶 _1_基)_2_ 疊氮基-2- [((S) -1-芐基氧基擬基_乙基氨基)_(2_甲氧基-苯氧基)-憐酸基氧基甲基]_4_戍酸基氧基_四氫-呋喃-3-基酯； (S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-疊氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-戊二酸二乙酯； (S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-疊氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二-丙?；趸?四氫-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸乙酯； (S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-疊氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-3-苯基-丙酸芐酯；和 (S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-疊氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-3-苯基-丙酸乙酯。
14.如上所述的本發(fā)明。
【文檔編號(hào)】C07H19/20GK103608020SQ201280029465
【公開日】2014年2月26日 申請(qǐng)日期:2012年6月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月10日
【發(fā)明者】H·賈萬巴赫特, K·克隆普, S·任, Z·張 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司