用于抗病毒治療的1’-取代的嘧啶n-核苷類似物的制作方法
【專利摘要】提供了式I化合物：核苷、磷酸核苷及其前藥，其中R6為CN、乙烯基、2-鹵代乙烯-1-基，或(C2-C8)-炔-1-基。所提供的述化合物、組合物和方法可用于治療黃病毒科病毒感染。
【專利說明】用于抗病毒治療的1’ -取代的嘧啶N-核苷類似物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明一般地涉及具有抗病毒活性的化合物，更具體地，具有對(duì)抗黃病毒科(Flaviviridae)、副粘液病毒科(Paramyxoviridae)、正粘液病毒科(Orthomyxoviridae)和小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)病毒感染的活性的核苷。
[0002]發(fā)明背景
[0003]組成黃病毒科家族的病毒包含至少3個(gè)可區(qū)別的屬，包括痕病毒屬、黃病毒屬和肝炎病毒屬(Calisher，等人，J.Gen.Virol.，1993，70，37-43)。盡管瘟病毒屬造成許多在經(jīng)濟(jì)上重要的動(dòng)物疾病，如牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、經(jīng)典豬瘟病毒(CSFV、豬霍亂)和羊邊境病(BDV)，但是它們?cè)谌思膊≈械闹匾暂^少被表征(Moennig，V.，等人，Adv.Vir.Res.1992, 48, 53-98)。黃病毒屬會(huì)引起重要的人疾病，如登革熱和黃熱病，而肝炎病毒屬會(huì)造成人的丙型肝炎病毒感染。由黃病毒科家族造成的其他重要病毒感染包括西尼羅病毒(WNV)、日本腦炎病毒(JEV)、蜱傳腦炎病毒、Junjin病毒、墨累谷腦炎(Murray Valleyencephalitis)、圣路易斯腦炎(St.Louis encephalitis)、鄂木斯克出血熱病毒(Omskhemorrhagic fever virus)和寨卡病毒(Zika virus)。黃病毒科病毒家族的合并感染在全球造成重大死亡率、發(fā)病率和經(jīng)濟(jì)損失。因此，需要開發(fā)黃病毒科病毒感染的有效治療。
[0004]黃病毒科的一個(gè)常見成員為丙型肝炎病毒(HCV)。HCV是造成全世界慢性肝病的首要原因(Boyer，N.等人，J H印atol.32:98-112，2000)，因此目前抗病毒研究的重要焦點(diǎn)是針對(duì)治療人慢性HCV感染的改進(jìn)方法的開發(fā)(Di Besceglie1A.M.和Bacon, B.R., Scientific American, Oct.:80-85, (1999) ; Gordon, C.P.,等人，J.Med.Chem.2005, 48, 1-20 ;Maradpour, D.;等人，Nat.Rev.Micr0.2007, 5 (6), 453-463)? Bymock等人在 Antiviral Chemistry&Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000)中回顧了許多 HCV 治療。
[0005]RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)是用于開發(fā)新HCV治療劑的最佳研究靶標(biāo)之一。NS5B聚合酶是早期人體臨床試驗(yàn)中的抑制劑標(biāo)靶(Sommadossi，J.，W001/90121A2, US2004/0006002A1)。已利用用于鑒定選擇性抑制劑的篩選測(cè)定在生化和結(jié)構(gòu)層面廣泛地表征這些酶(De Clercq, E.(2001) J.Pharmacol.Exp.Ther.297:1-10;De Clercq, E.(2001) J.Clin.Virol.22:73-89)。由于HCV在實(shí)驗(yàn)室中不復(fù)制，并且在開發(fā)基于細(xì)胞的測(cè)定和臨床前動(dòng)物系統(tǒng)方面存在困難，因此諸如NS5B的生化標(biāo)靶在HCV療法的開發(fā)中是重要的。
[0006]目前有兩種主要抗病毒化合物:利巴韋林(ribavirin)，其為核苷類似物；和干擾素-a (IFN)，其用于治療人慢性HCV感染。單獨(dú)的利巴韋林對(duì)于降低病毒RNA水平無效果，具有顯著毒性，并且已知會(huì)引發(fā)貧血。已報(bào)道IFN與利巴韋林的組合能有效管理慢性丙型肝炎(Scott，L.J.，等人Drugs2002，62，507-556)，但不到一半的接受此種治療的患者顯示出持久的益處。公開了使用核苷類似物治療丙型肝炎病毒的其他專利申請(qǐng)包括 W001/32153、W001/60315, W002/057425, W002/057287, W002/032920, W002/18404、W004/04633UW02008/089105和W02008/141079，但是另外的HCV感染的治療還沒有變成可供患者使用。
[0007]因?yàn)樵诼愿腥净颊咧忻咳债a(chǎn)生巨量的病毒及HCV病毒的高度自發(fā)的可突變性，因此具有慢性HCV感染的患者的病毒學(xué)治愈很難實(shí)現(xiàn)(Neumann，等人，Sciencel998, 282, 103-7;Fukimoto,等人，Hepatology, 1996, 24, 1351-4;Domingo,等人，Gene, 1985，40，1-8; Martel I,等人，J.Virol.1992，66，3225-9)。實(shí)驗(yàn)性抗病毒核苷類似物已被證明能在體內(nèi)和體外誘導(dǎo)HCV病毒的可行的突變(Migliaccio，等人，J.Biol.Chem.2003，926; Carroll,等人，Antimicrobial Agents Chemotherapy2009, 926;Brown, A.B.,Expert Opin.1nvestig.Drugs2009, 18，709-725)。因此，迫切需要具有改進(jìn)的抗病毒性質(zhì)，特別是具有增強(qiáng)的對(duì)抗病毒耐藥菌株的活性、改進(jìn)的口服生物利用度、更少的不希望的副作用和延長(zhǎng)的活體內(nèi)有效半衰期(De Francesco, R.等人(2003)AntiviralResearch58:1-16)的藥物。
[0008]抗HCV2’ -脫氧 _2’ -氟-核苷和核苷酸已被 Sofia(TO/2008/121634)、Attenni(W0/2008/142055)、 Narjes(W0/2008/085508)、 Wang(W0/2006/012440)、Clark (W0/2005/003147)和 Sommadossi (W0/2004/002999)公開，但是這些化合物都還沒有
變?yōu)榭晒┗颊呤褂?。
[0009]屬于A屬和B屬的正粘液病毒科家族的流感病毒每年造成可引起急性傳染性呼吸道感染的季節(jié)性流感大流行。兒童、老人和患有慢性疾病的人具有罹患導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率的嚴(yán)重并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)(Memoli等人，Drug Discovery Today2008, 13, 590 - 595)。在三種流感屬中，A型病毒是是引起最嚴(yán)重疾病的毒性最強(qiáng)的人病原體，可以傳播至其他物種，并且引起人類流感大流行。在2009年侵襲性豬A/H1N1菌株的最近人流感爆發(fā)已強(qiáng)調(diào)新抗病毒療法的需要。雖然目前使用每年疫苗接種方案來保護(hù)種群不受流感感染，但是這些方案必須預(yù)期在有效的季節(jié)性爆發(fā)期間流行的病毒菌株，而它們不能解決突然、未預(yù)料到的流感大流行的問題。在2009年侵襲性豬A/H1N1菌株的最近人流感爆發(fā)是這種問題的實(shí)例。因此，持續(xù)需要新型抗流感療法。
發(fā)明概要
[0010]提供了抑制黃病毒科家族的病毒的化合物。本發(fā)明還包含抑制病毒核酸聚合酶，特別是HCV RNA-依賴性RNA聚合酶(RdRp)，而不抑制細(xì)胞核酸聚合酶的式I化合物。不希望受理論約束，本發(fā)明化合物可抑制病毒RNA-依賴性RNA聚合酶，并因而抑制該病毒的復(fù)制。本發(fā)明化合物可用于治療人和其他動(dòng)物的黃病毒科感染，包括丙型肝炎。已驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)R6不為氫，例如，為氰基、烯基或炔基時(shí)，化合物具有改進(jìn)的細(xì)胞選擇性。在下面的實(shí)例中進(jìn)一步解釋了這一點(diǎn)。
[0011]在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種式I化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其由式II表示:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其由式III表示:
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其由式IV表示:
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其由式V表示:
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中鹵素為氟、氯，或碘。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1為H、CN、0Ra、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基，或(C2-C4)炔基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1為氫、甲基，或羥基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為H或0Ra。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R2為氫、甲氧基，或羥基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2與它們所附連的碳合在一起形成4-元環(huán)烷基環(huán)，其中所述環(huán)烷基環(huán)的一個(gè)碳原子任選地被O替代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3、R4，和R5各自獨(dú)立地為H、ORa、N3、CN、(C「C4)烷基，或(C2-C4)炔基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R3、R4,和R5各自獨(dú)立地為H、羥基、N3,或-OC (O)-異丙基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中堿基為任選地被鹵素取代的尿嘧啶。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中堿基為任選地被鹵素取代的胞嘧啶。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中堿基為由式VI或VII表示的嘧啶:

17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6為CN、乙烯基，或乙炔基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7為H或

19.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7為H或
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為H、0H、CN、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基，或(C2-C4)炔基；
R2 為 H、OH 或 O (C1-C4)烷基； 或者R1和R2與它們所附連的碳合在一起形成3元至6元環(huán)烷基環(huán)，其中所述環(huán)烷基環(huán)的一個(gè)碳原子任選地被O替代； R3為H或(C1-C4)烷基；
R4 為 H、OH、O (C1-C4)烷基，或 OC (O) - (C1-C4)烷基； R5 為 H, CN, N3> (C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基，或(C2-C4)炔基； R6為CN、乙烯基、2-鹵代乙烯-1-基，或(C2-C8)炔-1-基；以及 R8為H或(C1-C4)烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中: R1 為 H、0H,或(C1-C4)烷基；
R2 為 H、OH 或 O (C1-C4)烷基； 或者R1和R2與它們所附連的碳合在一起形成4-元環(huán)烷基環(huán)，其中所述環(huán)烷基環(huán)的一個(gè)碳原子任選地被O替代； R3為H或(C1-C4)烷基；
R4 為 H、OH、O (C1-C4)烷基，或 _ OC (O) - (C1-C4)烷基； R5 為 H、N3，或(C1-C4)烷基；R6為CN、乙烯基，或乙炔基；以及 R8為H或(C1-C4)烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7為H或

23.根據(jù)權(quán)利要求1至權(quán)利要求21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述基團(tuán)-R7-O-C (R8) -C (R5) -C (R3) (R4)-具有下式:
24.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1、R2>R3，和R4中的至少一個(gè)為羥基。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中R1、R2、R3，和R4中的至少兩個(gè)為羥基。
26.一種選自以下的化合物:
27.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
28.—種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和式I化合物:
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含至少一種選自由以下組成的組的額外治療劑:干擾素、利巴韋林類似物、NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、NS5b聚合酶抑制劑、α -葡糖苷酶I抑制劑、親環(huán)蛋白抑制劑、保肝劑、其他HCV的核苷抑制劑、HCV的非核苷抑制劑，及其他用于治療HCV的藥物。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含至少一種病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑或病毒M2通道抑制劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其中所述病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑或病毒M2通道抑制劑選自由以下組成的組:奧司他韋、扎那米韋、那尼納米韋、帕拉米韋、金剛烷胺和金剛烷乙胺。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含普拉康納利、ΒΤΑ-798，或者普拉康納利和ΒΤΑ-798 二者。
33.一種抑制HCV聚合酶的方法，其包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)所述的化合物。
34.一種抑制HCV聚合酶的方法，其包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式I化合物:
35.一種治療由黃病毒科病毒引起的病毒感染的方法，其包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)所述的化合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述病毒選自由以下組成的組:登革熱病毒、黃熱病病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、Kunjin病毒、墨累谷腦炎病毒、圣路易斯腦炎病毒、鄂木斯克出血熱病毒、牛病毒性腹瀉病毒、寨卡病毒和丙型肝炎病毒。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述病毒感染由丙型肝炎病毒引起。
38.根據(jù)權(quán)利要求34-37中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括施用至少一種選自由以下組成的組的額外治療劑:干擾素、利巴韋林類似物、NS3蛋白酶抑制劑、NS5b聚合酶抑制劑、NS5a抑制劑、α -葡糖苷酶I抑制劑、親環(huán)蛋白抑制劑、保肝劑、其他HCV的核苷抑制劑、HCV的非核苷抑制劑，及其他用于治療HCV的藥物。`
【文檔編號(hào)】C07H19/09GK103476783SQ201280018102
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2012年4月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月13日
【發(fā)明者】A·趙, 金正恩, T·A·吉爾士博格, M·R·米什, N·斯奎雷斯 申請(qǐng)人:吉里德科學(xué)公司