專利名稱：一種醋酸曲安奈德的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及ー種醋酸曲安奈德的合成方法。
背景技術(shù)：
醋酸曲安奈德是ー種常見的皮膚病用藥，其作用與氫化可的松相似，抗炎強(qiáng)度為氫化可的松的5 20倍，且抗炎作用和抗過敏作用強(qiáng)、較持久，水鈉潴留作用較強(qiáng)。醋酸曲安奈德臨床上一般分為注射液和軟膏，適用于各種皮膚病、過敏性鼻炎、關(guān)節(jié)痛、支氣管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、滑膜炎、急性扭傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。目前，國內(nèi)只有北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司、浙江仙琚制藥股份有限公司、湛江向陽制藥廠和江蘇金壇市制藥廠生產(chǎn)醋酸曲安奈德原料藥，尚未有醋酸曲安奈德合成エ藝的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供ー種醋酸曲安奈德的合成方法。該方法反應(yīng)條件溫和，易于控制，所用輔料毒性小、危險(xiǎn)性小，污染小，適合エ業(yè)化生產(chǎn)。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是ー種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，該方法包括以下步驟步驟一、以醋酸四烯物I為原料，在甲酸和高錳酸鉀的作用下經(jīng)氧化反應(yīng)得到氧化物II ;
權(quán)利要求
1.ー種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，該方法包括以下步驟 步驟一、以醋酸四烯物I為原料，在甲酸和高錳酸鉀的作用下經(jīng)氧化反應(yīng)得到氧化物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步驟一中所述氧化反應(yīng)的過程為. 101、向反應(yīng)器中加入醋酸四烯物I和反應(yīng)溶劑丙酮，降溫至_3°C 6°C，然后向反應(yīng)器中加入甲酸，攪拌IOmin 20min后向反應(yīng)器中加入高猛酸鉀溶液,攪拌反應(yīng)4min 8min后再向反應(yīng)器中加入還原液,攪拌反應(yīng)5min 15min,將反應(yīng)器中的反應(yīng)體系升溫至35°C 40°C后過濾，得到濾餅和濾液；所述高錳酸鉀溶液為高錳酸鉀、丙酮和水的混合溶液，其中高錳酸鉀的濃度為50g/L 70g/L，丙酮和水的體積比為I : 12 16 ;所述還原液為濃度為80g/L 120g/L的亞硫酸鈉水溶液； .102、將101中所述濾液減壓濃縮至無丙酮味，然后向減壓濃縮后的濾液中加水，降溫至10°C以下，靜置Ih 2h析出晶體，抽濾后得到濾餅； ·103、將101中所述濾餅用丙酮淋洗，然后與102中的濾餅一同干燥，得到氧化物II。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的ー種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在干，101中所述甲酸的用量為醋酸四烯物I的 2. 8 3. 0倍摩爾當(dāng)量，所述高錳酸鉀的用量為醋酸四烯物I的·I.I I. 2倍摩爾當(dāng)量，所述亞硫酸鈉的用量為醋酸四烯物I的I. I I. 9倍摩爾當(dāng)量。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步驟ニ中所述縮環(huán)反應(yīng)的過程為 ·201、向反應(yīng)器中加入氧化物II、高氯酸和反應(yīng)溶劑丙酮，在室溫條件下攪拌反應(yīng)直至反應(yīng)體系中氧化物II完全消失；然后將反應(yīng)體系降溫至5°C 10°C，向降溫后的反應(yīng)體系中加入N-溴代丁ニ酰亞胺，在溫度為5°C 10°C的條件下保溫反應(yīng)；待反應(yīng)完全后，向反應(yīng)體系中加入還原液，攪拌IOmin 15min后再向反應(yīng)體系中加入堿液,調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH彡9，將調(diào)節(jié)pH值后的反應(yīng)體系升溫至50V 55°C，保溫2h 3h后降溫至25°C 30°C;再向反應(yīng)體系中加入醋酸調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH值為7，將調(diào)節(jié)pH值后的反應(yīng)體系減壓濃縮至無丙酮味，加水，降溫至10°C以下，靜置Ih 2h析出晶體，抽濾后將固體烘干；所述還原液為濃度為80g/L 120g/L的亞硫酸鈉水溶液； ·202、將201中烘干后的固體用三氯甲烷溶解，升溫至35°C 38°C后過濾，向過濾后的濾液中加入甲醇，在溫度為35°C 45°C的條件下濃縮，重復(fù)加入甲醇和濃縮過程I 3次，得到濃縮物；所述甲醇的單次用量為每克烘干后的固體用5mL 7mL甲醇； ·203、將202中所述濃縮物降溫至0°C，靜置析晶Ih 2h，抽濾，用甲醇淋洗濾餅，烘干得到縮環(huán)物III。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的ー種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在干，201中所述N-溴代丁ニ酰亞胺分四次加入反應(yīng)體系中，相鄰兩次之間間隔20min 30min。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的ー種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在干，201中所述高氯酸的用量為氧化物II的I. 2 I. 3倍摩爾當(dāng)量，所述N-溴代丁ニ酰亞胺的用量為氧化物II的I. 8 I. 9倍摩爾當(dāng)量,所述亞硫酸鈉的用量為氧化物II的I. 5 2. 0倍摩爾當(dāng)量,所述堿液為濃度為80g/L 120g/L的氫氧化鉀溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步驟三中所述上氟反應(yīng)的過程為向反應(yīng)器中加入ニ甲基甲酰胺并通入HF氣體，尾氣用氨水吸收，降溫至-10°C以下，向反應(yīng)器中加入縮環(huán)物III，待溫度升至0°C，靜置過夜，抽濾，濾餅用水洗Ih 2h，烘干后得到醋酸曲安奈德粗品。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的ー種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，所述ニ甲基甲酰胺的用量為縮環(huán)物III的18 24倍摩爾當(dāng)量，所述HF氣體的通氣速率為20mL/min ·30mL/mino
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步驟四中所述純化的方法為將醋酸曲安奈德粗品用三氯甲烷和甲醇溶解，然后向溶液中加入活性炭，升溫至35°C 38°C，回流Ih 2h減壓濃縮，再加入こ酸こ酯溶解后減壓濃縮，降溫至(TC，靜置2h后抽濾，用こ酸こ酯淋洗濾餅，然后將淋洗后的濾餅在溫度為40°C 50°C的條件下真空干燥，得到醋酸曲安奈德。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的ー種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，所述三氯甲烷和甲醇 的體積比為10 20 1，所述活性炭的加入量為醋酸曲安奈德粗品質(zhì)量的0.15 0.25 倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種醋酸曲安奈德的合成方法，該方法為一、以醋酸四烯物為原料，在甲酸和高錳酸鉀的作用下經(jīng)氧化反應(yīng)得到氧化物；二、以氧化物為原料，在高氯酸和N-溴代丁二酰亞胺的作用下經(jīng)縮環(huán)反應(yīng)得到縮環(huán)物；三、以縮環(huán)物為原料，在氟化氫和二甲基甲酰胺的作用下進(jìn)行上氟反應(yīng)，得到醋酸曲安奈德粗品；四、對醋酸曲安奈德粗品進(jìn)行純化，得到醋酸曲安奈德。本發(fā)明的方法反應(yīng)條件溫和，易于控制，所用輔料毒性小、危險(xiǎn)性小，污染小，適合工業(yè)化生產(chǎn)，采用該方法合成的醋酸曲安奈德經(jīng)HPLC檢測，純度可達(dá)99%以上，收率較高。
文檔編號(hào)C07J71/00GK102863505SQ20121040234
公開日2013年1月9日 申請日期2012年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月22日
發(fā)明者王軼 申請人:寶雞康樂生物科技有限公司