專利名稱：一種制備β-蒿甲醚的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備β-蒿甲醚的方法。
背景技術(shù)：
瘧疾是通過蚊叮咬而感染瘧原蟲所引起的蟲媒傳染病。瘧疾廣泛流行于世界各地，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前仍有92個國家和地區(qū)處于高度和中度流行，每年發(fā)病人數(shù)為I. 5億，死于瘧疾者愈200萬人。因此，瘧疾仍然是人類最大的健康殺手之一。青蒿素是我國科學(xué)工作者1972年從中藥青蒿中提取分離出的對抗藥性瘧疾有特效的抗瘧藥物。由于青蒿素在水中溶解度低，造成生物利用度不高，復(fù)燃率高，因此，藥物化 學(xué)工作者設(shè)法通過改造青蒿素側(cè)鏈，修飾母環(huán)的手段，合成許多青蒿素系列物，以期改善其水溶性和生物利用度，提高抗瘧活性。其中蒿甲醚就是一類療效極好的化合物。除了具有青蒿素的速效，低毒等優(yōu)點(diǎn)外，它在油中的溶解度也比青蒿素大，特別有利于制備制劑，而β-蒿甲醚是世界衛(wèi)生組織推薦的首選抗瘧藥。目前，生產(chǎn)β-蒿甲醚的方法，是將青蒿素還原制得雙氫青蒿素，再將其醚化，得到蒿甲醚。但是，由于醚化反應(yīng)中易產(chǎn)生異構(gòu)體，因而目前的工業(yè)化生產(chǎn)蒿甲醚普遍存在收率低、產(chǎn)品純度偏低的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種制備β -蒿甲醚的方法。本發(fā)明解決其技術(shù)問題采用的技術(shù)方案是一種制備蒿甲醚的方法，包括以下步驟
(1)青蒿素在還原劑的作用下，反應(yīng)生成雙氫青蒿素
將青蒿素溶解于無水甲醇、無水乙醇、四氫呋喃或DMF (N, N- 二甲基甲酰胺)等有機(jī)溶劑中，降溫至O 5°C，在此溫度下，按青蒿素與還原劑的重量比為I: (O. 15 O. 3)的比例向青蒿素溶解液中加入還原劑硼氫化鈉或硼氫化鉀，保溫反應(yīng)I. 8-2. 5小時后,過濾,將所得濾液減壓濃縮至原體積的1/9至1/10，再加水析晶，過濾，用純凈水將濾餅洗至中性，將所得濾餅在40-60°C下烘干至恒重，得雙氫青蒿素；
(2)雙氫青蒿素與對甲苯磺酸反應(yīng)，生成β-蒿甲醚
對甲苯磺酸與雙氫青蒿素的重量配比為(O. 05 O. I) :1 ;
先往無水甲醇、無水乙醇、四氫呋喃或DMF (N，N-二甲基甲酰胺)等有機(jī)溶劑中，先加入1/3所述重量的對甲苯磺酸，再在攪拌下加入步驟(I)所得雙氫青蒿素，室溫反應(yīng)O. 8-1. 5小時；待物料溶解后，再加入1/3所述重量的對甲苯磺酸，室溫反應(yīng)I. 8-2. 5小時；待物料完全溶解后，加入剩余的對甲苯磺酸，繼續(xù)反應(yīng)I. 8-2. 5小時，反應(yīng)完全；用堿液調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH至中性，過濾，將所得濾液減壓濃縮至原體積的1/5至1/6，冷凍析晶，過濾，將所得濾餅在35-45°C烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品；
(3)精制往步驟(2)所得β-蒿甲醚粗品中，加入重量相當(dāng)于β -蒿甲醚粗品重量2 4倍的甲醇、乙醇、乙二醇或異丙醇，升溫至35-45°C溶解，攪拌條件下先降至室溫，再降至0-5°C，析晶3 5小時；過濾，將所得濾餅先用0-5°C冷凍的甲醇、乙醇、乙二醇或異丙醇洗滌，所用洗滌液重量相當(dāng)于濾餅重量的O. 5-1倍，再在35-45°C下烘干至恒重，即成。進(jìn)一步,步驟(I)中，有機(jī)溶劑的體積青蒿素的質(zhì)量=(4. 5-7) : I。進(jìn)一步，步驟(I)中，減壓濃縮的真空度彡-O. 06MPa，溫度為40_60°C。進(jìn)一步，步驟(I)中，加水析晶所加入的水的體積相當(dāng)于濃縮液體積的3-4倍，析晶時間為1.5-2. 5小時。進(jìn)一步，步驟(2)中，有機(jī)溶劑的體積雙氫青蒿素與對甲苯磺酸總重量=(9-10): Io進(jìn)一步，步驟(2)中，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH所用堿液可為氨水、二乙胺或三乙胺等。進(jìn)一步，步驟(2)中，減壓濃縮的真空度彡-O. 06MPa，溫度為40_60°C。進(jìn)一步，步驟(2)中，冷凍析晶的溫度為0_5°C，時間為I. 5-2. 5小時。
進(jìn)一步，步驟(3)中，所述甲醇、乙醇、乙二醇或異丙醇均為的體積分?jǐn)?shù)60% 80%的甲
醇、乙醇、乙二醇或異丙醇。本發(fā)明之制備蒿甲醚的方法，在加入對甲苯磺酸反應(yīng)時，先后分三次加入，逐步反應(yīng)，可抑制反應(yīng)過程中異構(gòu)體α-蒿甲醚的產(chǎn)生，從而有效的提高產(chǎn)品的收率和純度。本發(fā)明之制備蒿甲醚的方法，具有條件溫和，環(huán)境友好，適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，產(chǎn)品收率可達(dá)90%以上，純度高達(dá)99. 2%。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實(shí)施例I
本實(shí)施例包括以下步驟
(O青蒿素在還原劑的作用下，反應(yīng)生成雙氫青蒿素
在干凈干燥的IOOOmL反應(yīng)瓶中，加入80g青蒿素以及400mL無水甲醇，室溫下溶解；降溫至5°C，加入硼氫化鈉16g，加入過程中，控制反應(yīng)溫度在5±0.3°C，反應(yīng)2小時；過濾，將所得濾液在真空度-O. 06MPa，溫度50°C下濃縮至42mL，加入150mL純凈水，析晶2小時，過濾，用純凈水將濾餅洗至中性，將所得濾餅在60°C下烘干至恒重，得到雙氫青蒿素78g，純度為 98. 6wt% ；
(2)雙氫青蒿素與對甲苯磺酸反應(yīng)，生成β-蒿甲醚
在干凈干燥的IOOOmL反應(yīng)瓶中，先加入800mL無水甲醇,然后加入2. 4g對甲苯磺酸，再在攪拌下加入雙氫青蒿素78g，室溫反應(yīng)I小時；物料溶解后，加入2. 4g對甲苯磺酸，室溫反應(yīng)2小時；物料完全溶解后，再加入2. 4g對甲苯磺酸，繼續(xù)反應(yīng)2小時，反應(yīng)完全；用二乙胺調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH至中性，過濾，將所得濾液真空度-O. 06MPa,溫度55°C下濃縮至140mL，在5°C冷凍析晶2小時，過濾，將所得濾餅在40°C下烘干至恒重，得β -蒿甲醚粗品75. 5g，純度為92. 06wt% ；
(3)精制往步驟(2)所得β-蒿甲醚粗品中，加入體積分?jǐn)?shù)70%的甲醇230mL，升溫至40°C溶解，攪拌條件下先降至室溫，再降至5°C，析晶4小時，過濾，將所得濾餅先用40mL5°C冷凍的體積分?jǐn)?shù)70%甲醇洗滌，再在40°C下烘干至恒重，得β -蒿甲醚精品72. 3g，純度為99. 2wt%,從青蒿素至β -蒿甲醚的收率為90. 37%。 實(shí)施例2
本實(shí)施例包括以下步驟
(O青蒿素在還原劑的作用下，反應(yīng)生成雙氫青蒿素
在干凈干燥的IOOOmL反應(yīng)瓶中，加入80g青蒿素以及500mL無水乙醇,室溫下溶解；降溫至5°C，加入硼氫化鉀16g，加入過程中，控制反應(yīng)溫度在5±0. 3°C，反應(yīng)2小時，反應(yīng)完全；過濾，將所得濾液在真空度-O. 06MPa,溫度60°C下濃縮至52mL，加入200mL純凈水，析晶2小時，過濾，用純凈水將濾餅洗至中性，將所得濾餅在60°C烘干至恒重，得到雙氫青蒿素76g,純度為98. 0wt% ；、 (2)雙氫青蒿素與對甲苯磺酸反應(yīng)，生成β-蒿甲醚
在干凈干燥的IOOOmL反應(yīng)瓶中，先加入800mL無水乙醇,然后加入2. 3g對甲苯磺酸，再在攪拌下加入雙氫青蒿素76g，室溫反應(yīng)I小時；物料溶解后，加入2. 3g對甲苯磺酸，室溫反應(yīng)2小時；物料完全溶解后，再加入2. 4g對甲苯磺酸，繼續(xù)反應(yīng)2小時，反應(yīng)完全；用三乙胺調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至中性，過濾，將所得濾液在真空度-O. 06MPa，溫度60°C下濃縮至145mL,在5°C下冷凍析晶2小時，過濾，將所得濾餅在40°C下烘干至恒重，得β -蒿甲醚粗品73g，純度為93. 2wt% ；
(3 )精制往步驟(2 )所得β -蒿甲醚粗品中，加入體積分?jǐn)?shù)80%的異丙醇230mL，升溫至40°C溶解，攪拌條件下先降至室溫，再降至5°C，析晶4小時，過濾，將所得濾餅先用40mL5°C冷凍的體積分?jǐn)?shù)80%異丙醇洗滌，再在40°C下烘干至恒重，得β -蒿甲醚精品70. Sg,純度為99. 36wt%,從青蒿素至β -蒿甲醚的收率為88. 5%。
權(quán)利要求
1.一種制備β-蒿甲醚的方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)青蒿素在還原劑的作用下，反應(yīng)生成雙氫青蒿素 將青蒿素溶解于無水甲醇、無水乙醇、四氫呋喃或DMF有機(jī)溶劑中，降溫至O 5°C，在此溫度下，按青蒿素與還原劑的重量比為I: (O. 15 O. 3)的比例向青蒿素溶解液中加入還原劑硼氫化鈉或硼氫化鉀，保溫反應(yīng)I. 8-2. 5小時后，過濾，將所得濾液減壓濃縮至原體積的1/9至1/10，再加水析晶，過濾，用純凈水將濾餅洗至中性，將所得濾餅在40-60°C下烘干至恒重，得雙氫青蒿素； (2)雙氫青蒿素與對甲苯磺酸反應(yīng)，生成β-蒿甲醚 對甲苯磺酸與雙氫青蒿素的重量配比為(O. 05 O. I) :1 ; 首先往無水甲醇、無水乙醇、四氫呋喃或DMF有機(jī)溶劑中，加入1/3所述重量的對甲苯磺酸，再在攪拌下加入步驟(I)所得雙氫青蒿素，室溫反應(yīng)O. 8-1. 5小時；待物料溶解后，再加入1/3所述重量的對甲苯磺酸，室溫反應(yīng)I. 8-2. 5小時；待物料完全溶解后，加入剩余的對甲苯磺酸，繼續(xù)反應(yīng)I. 8-2. 5小時，反應(yīng)完全；用堿液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至中性，過濾，將所得濾液減壓濃縮至原體積的1/5至1/6，冷凍析晶，過濾，將所得濾餅在35-45°C烘干至恒重，得蒿甲醚粗品； (3)精制往步驟(2)所得β-蒿甲醚粗品中，加入重量相當(dāng)于β -蒿甲醚粗品重量2 4倍的甲醇、乙醇、乙二醇或異丙醇，升溫至35-45°C溶解，攪拌條件下先降至室溫，再降至0-5°C，析晶3 5小時；過濾，將所得濾餅先用0-5°C冷凍的甲醇、乙醇、乙二醇或異丙醇洗滌，所用洗滌液重量相當(dāng)于濾餅重量的O. 5-1倍，再在35-45°C下烘干至恒重，即成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備蒿甲醚的方法，其特征在于，步驟(I)中，有機(jī)溶劑的體積青蒿素的質(zhì)量=(4. 5-7. O) : I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備β-蒿甲醚的方法，其特征在于，步驟(I)中，減壓濃縮的真空度> -O. 06MPa，溫度為40-60°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備β-蒿甲醚的方法，其特征在于，步驟(I)中，加水析晶所加入的水的體積相當(dāng)于濃縮液體積的3-4倍，析晶時間為I. 5-2. 5小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備β_蒿甲醚的方法，其特征在于，步驟(2)中，有機(jī)溶 劑的體積雙氫青蒿素與對甲苯磺酸總重量=(9-10) :1。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備β_蒿甲醚的方法，其特征在于，步驟(2)中，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH所用堿液為氨水、二乙胺或三乙胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備β_蒿甲醚的方法，其特征在于，步驟(2)中，減壓濃縮的真空度彡-O. 06MPa，溫度為40-60°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備β-蒿甲醚的方法，其特征在于，步驟(2)中，冷凍析晶的溫度為0-5°C，時間為I. 5-2. 5小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備β_蒿甲醚的方法，其特征在于，步驟(3)中，所述甲醇、乙醇、乙二醇或異丙醇均為的體積分?jǐn)?shù)60% 80%的甲醇、乙醇、乙二醇或異丙醇。
全文摘要
一種制備β-蒿甲醚的方法，包括以下步驟(1)青蒿素在還原劑的作用下，反應(yīng)生成雙氫青蒿素；(2)雙氫青蒿素與對甲苯磺酸反應(yīng)，生成β-蒿甲醚；(3)精制往步驟(2)所得蒿甲醚粗品中，加入重量相當(dāng)于蒿甲醚粗品重量2～4倍的甲醇、乙醇、乙二醇或異丙醇，升溫至35-45℃溶解，攪拌條件下先降至室溫，再降至0-5℃，析晶3～5小時；過濾，將所得濾餅先用0-5℃冷凍的甲醇、乙醇、乙二醇或異丙醇洗滌，所用洗滌液重量相當(dāng)于濾餅重量的0.5-1倍，再在35-45℃下烘干至恒重，即成。本發(fā)明之制備β-蒿甲醚的方法，條件溫和，環(huán)境友好，適于工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品收率可達(dá)90%以上，純度高達(dá)99.2%。
文檔編號C07D493/20GK102731523SQ20121023707
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月10日
發(fā)明者劉志強(qiáng) 申請人:劉志強(qiáng)