一種蒿甲醚納米乳藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及獸藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種蒿甲醚納米乳藥物組合物及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 蒿甲醚為青蒿素的衍生物，為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭；味微苦。在丙酮或三 氯甲烷中極易溶解，在乙醇或乙酸乙酯中易溶，在水中幾乎不溶。對瘧原蟲紅內(nèi)期有強(qiáng)大且 快速的殺滅作用，能迅速控制臨床發(fā)作及癥狀。由于蒿甲醚的抗瘧活性較青蒿素大10-20 倍，近年來在獸醫(yī)臨床應(yīng)用廣泛，同時(shí)，獸醫(yī)臨床用于治療牛、羊焦蟲病療效顯著，但國內(nèi)無 獸用專用的蒿甲醚制劑。
[0003] 由于蒿甲醚在水中溶解性很差，難以有效地被輸送至病變部位及細(xì)胞內(nèi)。蒿甲醚 傳統(tǒng)片劑不能克服肝臟的首過效應(yīng)；而蒿甲醚注射液給藥量較大，報(bào)道有使用后發(fā)生過敏 的現(xiàn)象，且遇冷會有凝固現(xiàn)象，保存穩(wěn)定性差，使用時(shí)需微溫溶解，使用不方便，為人用處方 藥，無獸藥標(biāo)準(zhǔn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了一種蒿甲醚納米乳藥物組合物及其制備方法。旨在通過該發(fā)明將蒿 甲醚制成納米乳，提高原蒿甲醚的治療效果，同時(shí)也解決蒿甲醚水溶性差，保存穩(wěn)定性差等 缺點(diǎn)，為獸醫(yī)臨床提供新型的抗寄生蟲藥物制劑，起到對動(dòng)物血液原蟲病的治療作用。
[0005] 本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0006] 本發(fā)明的蒿甲醚納米乳藥物組合物是由以下重量百分比的原料組成：油酸乙酯 L8-8. 5%、OP乳化劑 11. 5-29%、PEG-4005-16%、超純水 49-75%、蒿甲醚 2. 5-15. 5%。
[0007] 優(yōu)選是由以下重量百分比的原料組成：油酸乙酯4. 5%、OP乳化劑21. 5%、 PEG-4006. 5%、超純水 56. 5%、蒿甲醚 11%。
[0008] 本發(fā)明的蒿甲醚納米乳藥物組合物的制備方法的具體步驟如下：
[0009] (1)按配比稱取油酸乙酯、OP乳化劑、PEG-400、蒿甲醚和超純水；
[0010] ⑵在30°C~40°C條件下，將稱取的油酸乙酯、OP乳化劑、PEG-400、蒿甲醚置于恒 溫磁力攪拌器上，以300~400rpm攪拌混勻，至藥物完全溶于體系中，體系澄清；
[0011] (3)向混合物中滴加超純水，同時(shí)攪拌；體系粘稠度逐漸變稀薄，流動(dòng)相強(qiáng)，形成 的納米乳液澄清、透明，即得到本發(fā)明的蒿甲醚納米乳藥物組合物。
[0012] 本發(fā)明的積極效果如下：
[0013] 本發(fā)明的蒿甲醚納米乳藥物組合物的納米乳體系具有較高的載藥量（可高達(dá) 11 %以上，可根據(jù)臨床實(shí)際需求用注射用水按任意比率稀釋），放置穩(wěn)定。本發(fā)明屬于納米 級藥物，粘度低，流動(dòng)性好，外觀澄清透明，乳液滴粒徑平均為21. 56nm，分散度良好，熱力學(xué) 穩(wěn)定性好，貯存穩(wěn)定性好，在強(qiáng)光、高溫、高濕和加速試驗(yàn)中不分層不渾濁，久置也不分層、 不渾濁，且不霉變不變色，保質(zhì)期時(shí)間長。本發(fā)明通過HPLC進(jìn)行含量檢測，重現(xiàn)性好，含量 穩(wěn)定，滿足臨床用藥要求，檢測方法簡單、可靠、易行。市售蒿甲醚注射液遇冷會有凝固現(xiàn) 象，使用時(shí)需微溫溶解。本發(fā)明蒿甲醚納米乳遇冷無凝固現(xiàn)象，有較高的穩(wěn)定性，使用方便。
[0014] 該蒿甲醚納米乳藥物組合物有效地克服了傳統(tǒng)片劑的肝臟首過效應(yīng)，給藥方便， 注射無刺激，無過敏現(xiàn)象。臨床藥效試驗(yàn)表明，與市售蒿甲醚注射劑相比用藥量降低，有效 作用期延長，提高了原蒿甲醚的殺蟲作用，對公共衛(wèi)生和食品安全有積極意義。小鼠的急性 毒性實(shí)驗(yàn)表明，該納米乳無明顯毒副作用，是一種安全、可靠、高效的納米級抗血液原蟲藥 物。
【附圖說明】
[0015]圖1是本發(fā)明制備的蒿甲醚納米乳藥物組合物的掃描電鏡圖。
[0016] 圖2是本發(fā)明制備的蒿甲醚納米乳藥物組合物的粒徑分布圖（25°C)。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面的實(shí)施例是對本發(fā)明的進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0018] 實(shí)施例1
[0019] 本發(fā)明的蒿甲醚納米乳藥物組合物是由以下重量百分比的原料組成：油酸乙酯 3. 8%、OP乳化劑 26 %、PEG-4007. 5 %、超純水 49.2%、蒿甲醚 13.5%。
[0020] 本發(fā)明的蒿甲醚納米乳藥物組合物的制備方法的具體步驟如下：
[0021] (1)按配比稱取油酸乙酯、OP乳化劑、PEG-400、蒿甲醚和超純水；
[0022] (2)在30°C~40°C條件下，將油酸乙酯、OP乳化劑、PEG-400、蒿甲醚置于恒溫磁力 攪拌器上，以300~400rpm攪拌混勻，至藥物完全溶于體系中，體系澄清；
[0023] (3)向混合物中滴加超純水，同時(shí)攪拌；體系粘稠度逐漸變稀薄，流動(dòng)相強(qiáng)，形成 的納米乳液澄清、透明，即得到本發(fā)明的蒿甲醚納米乳藥物組合物。
[0024] 實(shí)施例2
[0025] 本發(fā)明的蒿甲醚納米乳藥物組合物是由以下重量百分比的原料組成：油酸乙酯 I. 8%、0P乳化劑 17. 2%、PEG-4005. 5%、超純水 73%、蒿甲醚 2. 5%。
[0026] 本發(fā)明的蒿甲醚納米乳藥物組合物的制備方法的具體步驟如下：
[0027] (1)按配比稱取油酸乙酯、OP乳化劑、PEG-400、蒿甲醚和超純水；
[0028] (2)在30°C~40°C條件下，將油酸乙酯、OP乳化劑、PEG-400、蒿甲醚置于恒溫磁力 攪拌器上，以300~400rpm攪拌混勻，至藥物完全溶于體系中，體系澄清；
[0029] (3)向混合物中滴加超純水，同時(shí)攪拌；體系粘稠度逐漸變稀薄，流動(dòng)相強(qiáng)，形成 的納米乳液澄清、透明，即得到本發(fā)明的蒿甲醚納米乳藥物組合物。
[0030] 實(shí)施例3
[0031] 本發(fā)明的蒿甲醚納米乳藥物組合物是由以下重量百分比的原料組成：油酸乙酯 4. 5%、0P乳化劑 21. 5%、PEG-4006. 5%、超純水 56. 5%、蒿甲醚 11%。
[0032] 本發(fā)明的蒿甲醚納米乳藥物組合物的制備方法的具體步驟如下：
[0033] (1)按配比稱取油酸乙酯、OP乳化劑、PEG-400、蒿甲醚和超純水；
[0034](2)在30°C~40°C條件下，將油酸乙酯、OP乳化劑、PEG-400、蒿甲醚置于恒溫磁力 攪拌器上，以300~400rpm攪拌混勻，至藥物完全溶于體系中，體系澄清；
[0035] (3)向混合物中滴加超純水，同時(shí)攪拌；體系粘稠度逐漸變稀薄，流動(dòng)相強(qiáng)，形成 的納米乳液澄清、透明，即得到本發(fā)明的蒿甲醚納米乳藥物組合物。
[0036] 將本發(fā)明制備的蒿甲醚納米乳藥物組合物進(jìn)行如下測定：
[0037] 一、物理表征：
[0038] 本發(fā)明通過激光掃描電鏡及激光粒度分析儀檢測，8%蒿甲醚納米乳外觀呈淡黃 色澄清透明液體，乳滴分布均勻，無破乳或團(tuán)聚等現(xiàn)象；納米乳粒徑分布較窄，基本呈正態(tài) 分布，平均粒徑為21. 56nm。見圖1和圖2〇
[0039] 二、含量測定：
[0040] 將制備好的蒿甲醚納米乳用HPLC法進(jìn)行含量測定，采用Waters2695/2489高效液 相色譜-紫外檢測器；ODS色譜柱（4. 6X100mm，5um);流動(dòng)相為乙腈：水（65 : 35);柱溫 為25°C;檢測波長216nm;進(jìn)樣量10ul。
[0041] 對照品溶液制備：精密稱取蒿甲醚對照品5mg，置50mL容量瓶中，用流動(dòng)相溶解并 稀釋至刻度，配成100Ug/mL的蒿甲醚對照品儲備液，精密吸取蒿甲醚對照品儲備液10mL， 8mL，6mL，4mL，2mL，lmL，100yL分別置于IOmL容量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，配置 成濃度分別為 100yg/mL，80yg/mL，60yg/mL，40yg/mL，20yg/mL，10yg/mL系列的蒿甲 醚對照品溶液。
[0042] 供試品溶液制備：精密稱取樣品適量，置于50mL容量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至 刻度，搖勻，用微孔濾膜（0.22ym)濾過，即得。
[0043] 標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性范圍：分別取上述對照品溶液10y1進(jìn)樣測定。以峰面積Y對濃度 C進(jìn)行線性回歸，得回歸方程：Y= 2461C-101. 21，R2 = 0. 9999。結(jié)果表明，蒿甲醚在0. 1~ 100yg/mL濃度范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系。
[0044] 含量測定：精密量取已知含量的蒿甲醚納米乳0.lmL，置IOOmL容量瓶中，用乙 腈稀釋至刻度，超聲混合均勻，靜置lOmin，過濾，取續(xù)濾液用0. 22ym微孔濾膜濾過，進(jìn)樣 10U1，記錄色譜圖。結(jié)果，其含量為標(biāo)示量的99. 2~99. 6%，RSD小于1. 2%。
[0045] 三、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：
[0046] 1影響因素試驗(yàn)
[0047] 按照規(guī)定要求，影響因素試驗(yàn)取一批樣品進(jìn)行試驗(yàn)。本試驗(yàn)樣品批號為20130501。
[0048] I. 1強(qiáng)光試驗(yàn)
[0049] 將樣品20130501模擬上市包裝，放置在光櫥中，于照度4500土LX條件下放置10 天分別于第5、第10天取樣，觀察其在光照條件下的顏色、澄清度、含量等的變化。并與第0 天的結(jié)果作比較，結(jié)果見表1。
[0050] 表1蒿甲醚納米乳強(qiáng)光照穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
[0051]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種蒿甲醚納米乳藥物組合物，其特征在于：所述的藥物組合物是由以下重量百分 比的原料組成：油酸乙酯1.8-8. 5%、OP乳化劑11. 5-29%、1，2-丙二醇8-16%、超純水 49-75%、蒿甲醚 2. 5-15. 5%。
2. 如權(quán)利要求1所述的蒿甲醚納米乳藥物組合物，其特征在于：所述的藥物組合物 各原料的質(zhì)量百分比為：油酸乙酯5. 5 %、OP乳化劑23. 5 %、1，2-丙二醇8. 5 %、超純水 51. 5%、蒿甲醚 11%。
3. -種制備如權(quán)利要求1或2所述的蒿甲醚納米乳藥物組合物的方法，其特征在于： 所述方法的具體步驟如下： (1) 按配比稱取油酸乙酯、OP乳化劑、1，2_丙二醇、超純水和蒿甲醚； (2) 在25°C~30°C條件下，將油酸乙酯、OP乳化劑、1，2_丙二醇、蒿甲醚置于恒溫磁力 攪拌器上，以300~400rpm攪拌混勻，攪拌至藥物完全溶于體系中，體系呈透明狀； (3) 向混合物中滴加超純水，邊滴加邊攪拌；體系粘稠度明顯變稀薄，流動(dòng)相強(qiáng)，形成 的納米乳液澄清、透明，即得到本發(fā)明的蒿甲醚納米乳藥物組合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種蒿甲醚納米乳藥物組合物，所述的藥物組合物是由以下重量百分比的原料組成：油酸乙酯1.8-8.5％、OP乳化劑11.5-29％、1,2-丙二醇8-16％、超純水49-75％、蒿甲醚2.5-15.5％。本發(fā)明的藥物組合物的納米乳體系具有較高的載藥量，粘度低，放置穩(wěn)定。該藥物組合物有效地克服了傳統(tǒng)片劑的肝臟首過效應(yīng)，給藥方便，注射無刺激，無過敏現(xiàn)象。臨床藥效試驗(yàn)表明，與市售蒿甲醚注射劑相比用藥量降低，有效作用期延長，提高了原蒿甲醚的殺蟲作用，對公共衛(wèi)生和食品安全有積極意義。小鼠的急性毒性實(shí)驗(yàn)表明，該納米乳無明顯毒副作用，是一種安全、可靠、高效的納米級抗血液原蟲藥物。
【IPC分類】A61K31-357, A61K47-14, A61K47-34, A61P33-06, A61K9-107
【公開號】CN104771360
【申請?zhí)枴緾N201510165777
【發(fā)明人】李冰, 張繼瑜, 周緒正, 魏小娟, 牛建榮, 楊亞軍, 程富勝, 王娟娟, 李劍勇, 劉希望
【申請人】中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2015年4月9日