專利名稱：一種高純度英加韋林的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種高純度英加韋林的制備方法。
背景技術(shù)：
英加韋林(ingavirin，化學(xué)名5_ ((2_ (I氫-咪唑_4_基)乙基)氨基)_5_氧代戊酸)，是針對(duì)流感病毒，腺病毒感染的有效藥物。申請(qǐng)?zhí)枮閃09901103的專利申請(qǐng)中首次提到了化合物5_ ((2_ (I氫-咪唑_4_基)乙基)氨基)-5_氧代戊酸)，即英加韋林，對(duì)病毒有較好的效果。文獻(xiàn)T. A. Kromova, G.A. Zheltukhina. Pharmaceutical Chemistry Journal. Vol. 39, No. 3, 2005報(bào)道了英加韋林的合成方法以組胺二鹽酸鹽為原料，DMF為溶劑，與戊二酸酐反應(yīng)得到英加韋林。 我們通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該方法的后處理得到的英加韋林純度不高，里面含有三乙胺、組胺二鹽酸鹽、戊二酸酐、戊二酸等雜質(zhì)，嚴(yán)重影響其產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種高純度英加韋林的制備方法。該制備方法構(gòu)思巧妙、流程簡(jiǎn)單，所制備的英加韋林純度達(dá)到99. 9%以上，符合各項(xiàng)藥用標(biāo)準(zhǔn)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是
一種高純度英加韋林的制備方法，包括以下步驟
A、在-40°C_150°C溫度下，將英加韋林粗品溶解在溶劑中；
B、在-40°C_150°C溫度下，將步驟A所得的混合物中加入不良溶劑；
C、將步驟B所得的混合物在_80°C_150°C溫度下析出英加韋林固體；
D、將步驟C所得的英加韋林固體分離得到所需高純度英加韋林。作為優(yōu)選方式，所述步驟A中，溶劑選自水、醇、二甲基亞砜、醚、N，N-二甲基甲酰胺或有機(jī)堿中的一種或多種。進(jìn)一步優(yōu)選，所述醇為C1-C5醇。作為優(yōu)選方式，所述步驟A中，英加韋林粗品質(zhì)量與溶劑的體積比例為1:2 1:50。進(jìn)一步優(yōu)選，所述步驟A中，英加韋林粗品質(zhì)量與溶劑的體積比例為1:4 1:10。作為優(yōu)選方式，所述步驟A中，溶解時(shí)的溫度為20°C -40°C。作為優(yōu)選方式，所述步驟B中，不良溶劑選自醇類、酯類、醚類、烴類或芳香族化合物中的一種或多種。進(jìn)一步優(yōu)選，所述醇為C1-C5醇。作為優(yōu)選方式，所述步驟B中，不良溶劑與步驟A中所用溶劑的體積比為0.5:I 50:I。進(jìn)一步優(yōu)選，所述步驟B中，不良溶劑與步驟A中所用溶劑的體積比為I: f 10:1。作為優(yōu)選方式，所述步驟B中，加入不良溶劑是混合物的溫度保持在20°C -40°C。
作為優(yōu)選方式，所述步驟C中，析出溫度為-10°C -10°C。作為優(yōu)選方式，所述步驟C中，析出方式為攪拌析晶或靜止析晶。作為優(yōu)選方式，所述步驟D中，分離的方法為過(guò)濾或離心。進(jìn)一步優(yōu)選，所述過(guò)濾分離中，過(guò)濾后得到濾餅，將濾餅用溶劑洗滌后，在300C -120°C溫度下減壓干燥2h-24h，得到所需高純度英加韋林。發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，最后驚奇的發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所記載的英加韋林的制備方法能夠?qū)⒂⒓禹f林粗品中的三乙胺、組胺二鹽酸鹽、戊二酸酐、戊二酸等雜質(zhì)降到ICH要求以下，單個(gè)雜質(zhì)控制在千分之一以內(nèi)，符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。HPLC測(cè)得其純度達(dá)到99. 9%以上(峰面積歸一化法)，其他項(xiàng)常規(guī)檢查也符合藥用要求。
本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明構(gòu)思巧妙、流程簡(jiǎn)單，所制備的英加韋林純度達(dá)到99. 8%以上，單個(gè)雜質(zhì)均低于0. 1%，符合各項(xiàng)藥用標(biāo)準(zhǔn)。
具體實(shí)施例方式本說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的所有特征，或公開(kāi)的所有方法或過(guò)程中的步驟，除了互相排斥的特征和/或步驟以外，均可以以任何方式組合。對(duì)比例取0. 366g (3. 3mmoL)組胺，加入到5mLDMF中，于攪拌下加入0. 376g(3. 3mmoL)戊二酸酐，于20°C下攪拌23h，過(guò)濾，收集濾餅，用2mL水重結(jié)晶，得到
0.51g英加韋林。實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到的固體有嚴(yán)重的三乙胺味道，HPLC檢測(cè)其純度為95. 25%，里面含組胺峰，約為 4%，m. p. 187-189。。。實(shí)施例I :將2. 98g英加韋林粗品、50mL甲醇加入到燒瓶中，攪拌下滴加25mL三乙胺至固體溶解，然后緩慢加入360mL乙酸乙酯，降溫至0°C攪拌析晶2h，過(guò)濾，濾餅用IOOmL乙酸乙酯洗滌，收集濾餅，60°C減壓干燥5小時(shí)得白色固體I. 94g。實(shí)驗(yàn)結(jié)果HPLC檢測(cè)其純度為99. 91%，無(wú)組胺峰，單個(gè)雜質(zhì)小于0. 1%，m. p. 194. 6 195. (TC。實(shí)施例2 :將2. 98g英加韋林粗品、50mLDMS0加入到燒瓶中，攪拌下滴加25mL三乙胺至固體溶解，然后緩慢加入360mL乙酸乙酯，降溫至0°C攪拌析晶2h，過(guò)濾，濾餅用IOOmL乙酸乙酯洗滌，收集濾餅，60°C減壓干燥5小時(shí)得白色固體I. 82g。實(shí)驗(yàn)結(jié)果HPLC檢測(cè)其純度為99. 81%，無(wú)組胺峰，單個(gè)雜質(zhì)小于0. 1%，m. p. 194. 4 195. (TC
實(shí)施例3 :將2. 98g英加韋林粗品、25mLDMS0和25mL甲醇加入到燒瓶中，攪拌下滴加25mL三乙胺至固體溶解，然后緩慢加入360mL乙酸乙酯，降溫至(TC攪拌析晶2h，過(guò)濾，濾餅用IOOmL乙酸乙酯洗滌，收集濾餅，60°C減壓干燥5小時(shí)得白色固體2. lg。實(shí)驗(yàn)結(jié)果HPLC檢測(cè)其純度為99. 77%，無(wú)組胺峰，單個(gè)雜質(zhì)小于0. 1%。m. p. 194. 5 195. (TC
實(shí)施例4 :將2. Og英加韋林粗品、15mL水加入到燒瓶中，攪拌下滴加70mL丙酮，降溫至(TC攪拌析晶2h，過(guò)濾，濾餅用IOOmL乙酸乙酯洗滌，收集濾餅，60°C減壓干燥5小時(shí)得白色固體I- 2g。實(shí)驗(yàn)結(jié)果HPLC檢測(cè)其純度為99. 89%，無(wú)組胺峰，單個(gè)雜質(zhì)小于0. 1%，m. p. 194. 6 195. 1°C。實(shí)施例5 :將2. Og英加韋林粗品、15mL水加入到燒瓶中，攪拌下滴加70mL丙酮，降溫至(TC攪拌析晶2h，過(guò)濾，濾餅用IOOmL乙酸乙酯洗滌，收集濾餅，60°C減壓干燥5小時(shí)得白色固體I. 2g。實(shí)驗(yàn)結(jié)果HPLC檢測(cè)其純度為99. 90%,無(wú)組胺峰，單個(gè)雜質(zhì)小于0. 1%，m. p. 194. 6 195. (TC。實(shí)施例6 :將2. 98g英加韋林粗品、50mL甲醇加入到燒瓶中，攪拌下滴加25mL三乙胺至固體溶解，然后緩慢加入360mL丙酮，降溫至(TC攪拌析晶2h，過(guò)濾，濾餅用IOOmL丙酮洗滌，收集濾餅，60°C減壓干燥5小時(shí)得白色固體2. 2lg。實(shí)驗(yàn)結(jié)果HPLC檢測(cè)其純度為99. 86%，無(wú)組胺峰，單個(gè)雜質(zhì)小于0. 1%，m. p. 194. 4 194. 8°C。 實(shí)施例7 :將3. Og英加韋林粗品、20mL甲醇、40mL乙醇加入到燒瓶中，攪拌下滴加25mL三乙胺至固體溶解，然后緩慢加入360mL丙酮，降溫至(TC攪拌析晶2h，過(guò)濾，濾餅用IOOmL丙酮洗滌，收集濾餅，60°C減壓干燥5小時(shí)得白色固體2. 12g。實(shí)驗(yàn)結(jié)果HPLC檢測(cè)其純度為99. 92%，無(wú)組胺峰，單個(gè)雜質(zhì)小于0. 1%，m. p. 194. 6 194. 9°C。從對(duì)比例和本發(fā)明實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)結(jié)果我們可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的制備方法能夠?qū)⒂⒓禹f林粗品的雜質(zhì)降到ICH要求以下，HPLC檢測(cè)的純度明顯高于對(duì)比例，并且質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明并不局限于前述的具體實(shí)施方式
。本發(fā)明擴(kuò)展到任何在本說(shuō)明書(shū)中披露的新特征或任何新的組合，以及披露的任一新的方法或過(guò)程的步驟或任何新的組合。
權(quán)利要求
1.一種高純度英加韋林的制備方法，其特征在于包括以下步驟 A、在-40°C_150°C溫度下，將英加韋林粗品溶解在溶劑中； B、在-40°C_150°C溫度下，將步驟A所得的混合物中加入不良溶劑； C、將步驟B所得的混合物在_80°C_150°C溫度下析出英加韋林固體； D、將步驟C所得的英加韋林固體分離得到所需高純度英加韋林。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度英加韋林的制備方法，其特征在于所述步驟A中，溶劑選自水、醇、二甲基亞砜、醚、N，N-二甲基甲酰胺或有機(jī)堿中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種高純度英加韋林的制備方法，其特征在于所述醇為C1-C5 醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度英加韋林的制備方法，其特征在于所述步驟A中，英加韋林粗品質(zhì)量與溶劑的體積比例為1: 2 1:50。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種高純度英加韋林的制備方法，其特征在于所述步驟A中，英加韋林粗品質(zhì)量與溶劑的體積比例為1: 4 1:10。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度英加韋林的制備方法，其特征在于所述步驟A中，溶解時(shí)的溫度為20°C -40°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度英加韋林的制備方法，其特征在于所述步驟B中，不良溶劑選自醇類、酯類、醚類、烴類或芳香族化合物中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種高純度英加韋林的制備方法，其特征在于所述醇為C1-C5 醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度英加韋林的制備方法，其特征在于所述步驟B中，不良溶劑與步驟A中所用溶劑的體積比為0. 5r50;lo
10.I根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種高純度英加韋林的制備方法，其特征在于所述步驟B中，不良溶劑與步驟A中所用溶劑的體積比為I: f 10:1。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度英加韋林的制備方法，其特征在于所述步驟B中，加入不良溶劑是混合物的溫度保持在20°C -40°C。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度英加韋林的制備方法，其特征在于所述步驟C中，析出溫度為-io°c -10°C。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度英加韋林的制備方法，其特征在于所述步驟C中，析出方式為攪拌析晶或靜止析晶。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度英加韋林的制備方法，其特征在于所述步驟D中，分離的方法為過(guò)濾或離心。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的一種高純度英加韋林的制備方法，其特征在于所述過(guò)濾分離中，過(guò)濾后得到濾餅，將濾餅用溶劑洗滌后，在30°C _120°C溫度下減壓干燥2h-24h，得到所需高純度英加韋林。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種高純度英加韋林的制備方法，包括以下步驟A、在-40℃-150℃溫度下，將英加韋林粗品溶解在溶劑中；B、在-40℃-150℃溫度下，將步驟A所得的混合物中加入不良溶劑；C、將步驟B所得的混合物在-80℃-150℃溫度下析出英加韋林固體；D、將步驟C所得的英加韋林固體分離得到所需高純度英加韋林。本發(fā)明制備方法構(gòu)思巧妙、流程簡(jiǎn)單，所制備的英加韋林純度達(dá)到99.9%以上，符合各項(xiàng)藥用標(biāo)準(zhǔn)。
文檔編號(hào)C07D233/64GK102757388SQ20121022951
公開(kāi)日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2012年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月4日
發(fā)明者余永國(guó), 劉威加, 吳勇, 朱義, 海俐 申請(qǐng)人:四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司