專利名稱：酸直接水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基芐基)乙內酰脲制備甲基多巴的方法
技術領域：
本發(fā)明技術領域屬于化學合成藥物甲基多巴[Methyldopa, α-甲基-(3,4-二輕基苯基)-α -氨基丙酸，下同]或合成手性藥物L-甲基多巴[L-methyldopa , L-α -甲基-(3，4_ 二羥基苯基)-α-氨基丙酸，下同]中的關鍵步驟之一水解5-甲基-5- (3，
4-二甲氧基芐基)乙內酰脲制備甲基多巴的反應。
背景技術：
L-甲基多巴是生物體內兒茶酚胺類激素，為脫羧酶抑制劑[SLETA INGER Μ,CHEMERDA J Mj W BOLL INGER F. Potent decarboxylase inhibitors, analogs ofmethyldopa [ J ]· J Med Chem，1963，6 (2) : 1012103·]，具有抗高血壓作用，臨床上用以治療高血壓[XU J Mj ZHENG H J. Clinical application and evaluation ofmethyldopa[ J ]· Chin J New Drugs Clin Rem (中國新藥與臨床雜志)，1990，9
(6): 367-369. ]。L-甲基多巴也是治療帕金森氏病的主要藥物之一 [Bixmstein，J. Μ.，Stereotactic Pallidotomy in the Treatment of Parkinson Disease, Archives ofNeurology, (1999) · 56，1064-1069·]。合成甲基多巴或L-甲基多巴，除以藜蘆酮(3，4_ 二甲氧基苯丙酮)為主要原料的氨基丙腈法合成路線外。以藜蘆酮為原料的乙內酰脲法也是重要的方法之一(合成路線見下式)。
CH3D-^ (HjCHClCDOCHi ⑶尸V卿^ V-|
BiOHf='、 ，a ，
-CHjO-^-C-C-COOH - HO -^J-C-C-CDCH
CH3O & CHiHO H! CH2
DL-dopa <x L-乙內酰脲法中，分兩步反應來水解5-甲基-5- (3，4_ 二甲氧基芐基)乙內酰脲制備甲基多巴。第一步是以Ba (0!02為水解乙內酰脲的試劑，第二步再用氫溴酸進一步水解脫甲基后得到甲基多巴(朱寶泉等，新編藥物合成手冊，上卷，922 ;US2868818)。乙內酰脲法中，用BaOH水解乙內酰脲有個重要的缺點是水解的產物需用硫酸與DL-α -甲基-(3，4_ 二甲氧基苯基)-α -氨基丙酸鋇鹽發(fā)生交換反應，然后需經過中間產物繁雜的后處理，除去生成的硫酸鋇，才能得到DL- α -甲基-(3，4- 二甲氧基苯基)-α -氨基丙酸，而且，在氫溴酸進一步高溫水解脫甲基階段，殘余硫酸的氧化性使脫甲基后的類多酚結構在高溫和氧化的條件下產生多種化學反應，某些化合物結構上的未知變化，使副產物增多，純度、產量下降。因此有必要對其水解方法進行改革。除乙內酰脲法中，分兩步反應來水解5-甲基-5- (3，4_ 二甲氧基芐基)乙內酰脲制備甲基多巴外，已有報道稱在氫溴酸條件下，可以直接水解乙內酰脲類化合物得到相應的α-氨基酸類目標產物。例如，Britton (US 2605282)報道稱5_ (3-甲氧基-4-羥基芐基)乙內酰脲可用氫溴酸在126-128 ，回流18小時直接水解乙內酰脲和苯環(huán)上的甲氧基得到3- (3，4-二羥基苯基)丙氨酸，產率58%。Kaiser (US3553258)報道稱5_甲基_5_ (4-甲氧基_3_甲基芐基)乙內酰脲可用氫溴酸回流24小時直接水解乙內酰脲和苯環(huán)上的甲氧基得到DL-α -甲基-β - (4-羥基-3-甲基苯基)丙氨酸。Leon-Romo (CHIRALITY, 2002，14，P144)報道稱在封管(Sealedampule)和碘酸條件下,可以水解乙內酰脲類化合物,經Dowex (—種離子交換樹脂的商品名)酸性離子交換處理得到相應的α-氨基酸類目標產物。產率89、1%。

發(fā)明內容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的問題，提供了一種從5-甲基-5- (3，4_ 二甲氧基芐基)乙內酰脲制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，具體技術方案如下
本發(fā)明是一種從5-甲基-5- (3，4_ 二甲氧基芐基)乙內酰脲制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，特征是使用酸在合適的溫度下直接水解。
權利要求
1.一種從5-甲基-5- (3，4_ 二甲氧基芐基)乙內酰脲制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，特征是使用酸在合適的溫度下直接水解。
2.根據權利要求I所述的從5-甲基-5-(3，4_ 二甲氧基芐基)乙內酰脲制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，其特征是，5-甲基-5- (3，4-二甲氧基芐基)乙內酰脲用氫溴酸直接水解成甲基多巴，具體反應條件如下 1)氫溴酸濃度為24% 48%(重量/體積比)； 2)5-甲基-5-(3，4_ 二甲氧基芐基)乙內酰脲與氫溴酸的摩爾比為I :3 15 ； 3)氫溴酸濃度為20% 47%； 4)氫溴酸直接水解溫度為9(T120°C； 5)氫溴酸直接水解時間為1(Γ30小時。
3.根據權利要求I所述的從5-甲基-5-(3，4_ 二甲氧基芐基)乙內酰脲制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，其特征是，5-甲基-5- (3，4-二甲氧基芐基)乙內酰脲用濃鹽酸直接水解成甲基多巴，具體反應條件如下 1)濃鹽酸濃度為15°/Γ36%(重量/體積比)； 2)5-甲基-5-(3，4_ 二甲氧基芐基)乙內酰脲與濃鹽酸的摩爾比為I :5 15 ； 3)濃鹽酸濃度為15% 36%； 4)濃鹽酸直接水解溫度為9(TllO°C; 5)濃鹽酸直接水解時間為2(Γ30小時。
4.根據權利要求I或2或3所述的從5-甲基-5-(3，4_ 二甲氧基芐基)乙內酰脲制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，其特征是，反應完成后的減壓除酸時，需通入Ν2。
5.根據權利要求4所述的從5-甲基-5-(3，4_ 二甲氧基芐基)乙內酰脲制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，其特征是，所述的甲基多巴或L-甲基多巴的產品真空干燥溫度為40^600C ;時間為4 6小時。
全文摘要
本發(fā)明技術領域屬于化學合成藥物甲基多巴[Methyldopa，α-甲基-(3，4-二羥基苯基)-α-氨基丙酸，下同] 或合成手性藥物L-甲基多巴[L-methyldopa ，L-α-甲基-(3，4-二羥基苯基)-α-氨基丙酸，下同]中的關鍵步驟之一水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基芐基)乙內酰脲制備甲基多巴的反應。本發(fā)明是一種從5-甲基-5-(3，4-二甲氧基芐基)乙內酰脲制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，使用酸在合適的溫度下直接水解。本發(fā)明在反應完成后的減壓除酸時，通入N2對保護產品不易氧化變色，和加快除酸有重要的作用。本發(fā)明為保護產品不變質，一般情況下，控制產品真空干燥溫度為50℃，干燥5小時。
文檔編號C07C227/24GK102911072SQ201210209088
公開日2013年2月6日 申請日期2012年6月21日 優(yōu)先權日2012年6月21日
發(fā)明者徐偉亮, 汪靜, 徐子河, 黃有明 申請人:浙江手心醫(yī)藥化學品有限公司