專利名稱：一種反應(yīng)萃取分離苯丙氨酸對(duì)映體的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種萃取分離苯丙氨酸對(duì)映體的方法，具體為以(5·)-BINAP (2，2’-雙ニ苯基膦-1，I’ -聯(lián)萘)-金屬銅配合物作為手性萃取劑，經(jīng)反應(yīng)萃取過(guò)程分離苯丙氨酸對(duì)映體的方法。
背景技術(shù)：
a -氨基酸是ー類廣泛存在于自然界中的小分子化合物，在醫(yī)學(xué)上具有防病治病 的作用，特別是光學(xué)活性的氨基酸具有重要的生物活性和生理功能，是抗生素等藥物、食物及合成一系列肽的重要前體。苯丙氨酸是具有生理活性的芳香族氨基酸，作為人體必需的八種氨基酸之一，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和食品行業(yè)中。ガ-苯丙氨酸能增強(qiáng)人體免疫功能，具有出色的鎮(zhèn)痛作用。L-苯丙氨酸在醫(yī)藥行業(yè)中是復(fù)配氨基酸輸液的重要成份，也是抗癌抗病毒藥物的原料；在食品行業(yè)中可添加用于焙烤食品中，也是甜味劑阿斯巴甜的原料。2005年，L-苯丙氨酸全球需求量為3萬(wàn)噸，然而實(shí)際年產(chǎn)量為I. 4萬(wàn)噸。單是L-苯丙氨酸用于合成阿斯巴甜，年需求量就有約I. 8萬(wàn)噸，且其銷售量年平均增長(zhǎng)速度在10°/Γ15%之間。隨著苯丙氨酸在食品、藥品行業(yè)應(yīng)用的進(jìn)ー步開(kāi)發(fā)，市場(chǎng)對(duì)苯丙氨酸單一對(duì)映體的需求無(wú)疑將繼續(xù)迅猛增長(zhǎng)。苯丙氨酸單ー對(duì)映體制備方法主要有發(fā)酵法、酶法、化學(xué)合成法及拆分法(結(jié)晶法、手性試劑法、色譜法、膜分離法及酶拆分法等)，這些方法都有各自的ー些弊端。而采用常規(guī)手性萃取劑萃取分離苯丙氨酸對(duì)映體，由于選擇性不高，要實(shí)現(xiàn)大規(guī)模制備分離還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。因此新的手性萃取劑的開(kāi)發(fā)成為手性分離的重要研究?jī)?nèi)容。新的手性萃取劑要求具有高對(duì)映體選擇性。Bastiaan J. V. Verkuijl等采用(51)-BINAP與ニこ腈ニ氯化鈕形成配合物來(lái)萃取苯丙氨酸對(duì)映體，分離因子α可達(dá)2. 5。但采用金屬鈀成本比較高,實(shí)際應(yīng)用有難度。本專利以手性C ) -BINAP-金屬銅配合物作為主體化合物，對(duì)客體苯丙氨酸對(duì)映體進(jìn)行對(duì)映體選擇性萃取分離，分離因子達(dá)到5. O以上。從而顯著降低エ業(yè)應(yīng)用中所需的傳質(zhì)單元數(shù)，大大節(jié)省設(shè)備投資，而且用(5)-BINAP-金屬銅配合物作為萃取劑重復(fù)使用性能好。

發(fā)明內(nèi)容
本專利針對(duì)一般手性萃取劑萃取分離氨基酸對(duì)映體選擇性不高的難題，提出了一種新的手性萃取方法基于手性BINAP (2，2’ -雙ニ苯基膦-1，I’ -聯(lián)萘)-金屬配合物的手性萃取技木。據(jù)報(bào)道，金屬配合物表現(xiàn)出良好的對(duì)映體選擇性萃取性能，手性雙膦配體BINAP已被證明是不對(duì)稱催化反應(yīng)中ー個(gè)高度通用的配體?；谑中云ヅ浜碗x子交換原理，手性BINAP金屬配合物和α -氨基酸對(duì)映體形成兩個(gè)具有不同穩(wěn)定性的配合物,經(jīng)液-液萃取過(guò)程實(shí)現(xiàn)對(duì)氨基酸對(duì)映體的分離。對(duì)比常規(guī)手性溶劑萃取，該技術(shù)顯著提高了手性分離能力。且液-液萃取過(guò)程的エ業(yè)放大在化工研究領(lǐng)域是比較成熟的技術(shù)，所以該技術(shù)用于α-氨基酸單ー對(duì)映體的エ業(yè)化生產(chǎn)前景非?？捎^。
本發(fā)明的技術(shù)方案一種手性萃取分離苯丙氨酸對(duì)映體的方法，首先制備手性BINAP-金屬銅配合物，以(幻-BINAP為配體，將其與金屬離子銅的給體一同溶解在1，2- ニ氯こ烷中，攪拌使絡(luò)合反應(yīng)發(fā)生，制備出具有對(duì)映體選擇性的C )-BINAP-金屬銅配合物。苯丙氨酸對(duì)映體溶解于NaH2P04/Na2H P04緩沖溶液中，pH值為3 10，控制主體(BINAP-金屬銅離子配合物)與水相中的客體(苯丙氨酸對(duì)映體)摩爾比O. 25 2. 5，萃取溫度為5 30°C。水相和有機(jī)相混合，在水浴恒溫振蕩器中震蕩足夠長(zhǎng)時(shí)間使兩相間傳質(zhì)過(guò)程充分進(jìn)行。然后靜置24小時(shí)以上使兩相完全分離。水相和有機(jī)相中對(duì)映體的濃度經(jīng)HPLC檢測(cè)得到。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有的優(yōu)點(diǎn)采用溶劑萃取法對(duì)苯丙氨酸進(jìn)行對(duì)映體拆分，與傳統(tǒng)的結(jié)晶法、手性試劑法、膜分離法及酶拆分法，具有エ藝簡(jiǎn)單、易于エ業(yè)化生產(chǎn)、成本較低等優(yōu)點(diǎn)；BINAP-金屬銅離子配合物作為萃取劑拆分苯丙氨酸對(duì)映體，具有更高的對(duì)映選擇性；用BINAP-金屬銅離子配合物作萃取劑，價(jià)格相對(duì)便宜，且重復(fù)使用性能好，可以大大降低生產(chǎn)成本。


圖ー為本發(fā)明手性選擇性反應(yīng)萃取示意圖。圖中ガ-和Z-AA表示ガ-和Z-苯丙氨酸；CuCI2((^)-BINAP)為(5)-BINAP 與金屬銅的配合物；CuCl2 {(5)-BINAP}分別與ガ-和 Z-AA發(fā)生反應(yīng)(反應(yīng)I和反應(yīng)2);反應(yīng)I和反應(yīng)2進(jìn)行的程度不同，反應(yīng)I是主要的反應(yīng)。隨著萃取過(guò)程的進(jìn)行，有機(jī)相中Z-AA會(huì)得到富集，同時(shí)水相中ガ-AA會(huì)被富集，從而使對(duì)映體分離。
具體實(shí)施例方式結(jié)合實(shí)施實(shí)例，詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方式，但本發(fā)明的技術(shù)范圍不受限于下述實(shí)施方式，在不改變其要點(diǎn)的前提下，可做各種改變進(jìn)行實(shí)施。實(shí)施例I
D, L-苯丙氨酸溶于O. I mom/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中并調(diào)節(jié)pH = 5. O 9. 0，控制苯丙氨酸濃度為2 10 mmol/L，得到水相。手性C )-BINAP分別與六氟磷酸四こ腈銅(I )、ニこ腈ニ氯化鈀及雙(三苯基膦)氯化鎳(II )按照比例溶于1，2_ ニ氯こ烷，充分?jǐn)嚢?，控?5) -BINAP與前述三種金屬離子的摩爾比為O. 5^5,并使(5) -BINAP的濃度控制在mmol/L濃度范圍內(nèi)，得到有機(jī)相。分別取水相和有機(jī)相各IOmL放入試管中，于水浴恒溫振蕩器中震蕩擴(kuò)14小時(shí)，恒溫控制在5 30で范圍內(nèi)。此后，兩相恒溫靜置24小時(shí)以上。待兩相完全分離后，抽離有機(jī)相相，用水相進(jìn)行HPLC分析得到水相中苯丙氨酸對(duì)映體的濃度。有機(jī)相中苯丙氨酸對(duì)映體濃度根據(jù)質(zhì)量平衡采用差減法求得。結(jié)果表明相同條件下，六氟磷酸四こ腈銅(I )作為萃取劑的中心離子給體，選擇能力最強(qiáng)。苯丙氨酸外消旋體經(jīng)一次萃取后，ガ和苯丙氨酸的分配系數(shù)(ん> 和ん)分別為O. I左右和O. 5左右，分配因子α可達(dá)5以上。實(shí)施例2
以六氟磷酸四こ腈銅(I )作為萃取劑的中心離子給體，與手性(幻-BINAP在1,2-ニ氯こ烷中進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)得到(幻-BINAP-銅()配合物的溶液，控制溶液中(5)-BINAP濃度為10mmol/L。D, L-苯丙氨酸溶于O. lmom/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中調(diào)節(jié)pH = 9. O,控制漢Z-苯丙氨酸濃度為20 mmol/L。經(jīng)上述兩步操作分別得到有機(jī)相和水相。取有機(jī)相和水相各50 mL于250 mL分液漏斗中進(jìn)行萃取操作，充分混合并靜置分層，使兩相達(dá)到平衡。分別測(cè)定有機(jī)相和水相中苯丙氨酸對(duì)映體的濃度，并進(jìn)行物料恒算，確定ガ和L-對(duì)映體的分配系數(shù){K和ん)分別為O. 101和O. 465，分離因子為4. 632。實(shí)施例3
以六氟磷酸四こ腈銅(I )作為萃取劑的中心離子給體，與手性(幻-BINAP在1,2-ニ氯こ烷中進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)得到(幻-BINAP-銅U )配合物的溶液，控制溶液中(5)-BINAP與銅(I )離子濃度均為2 mmol/L。D, L-苯丙氨酸溶于0. I mo I/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中并調(diào)節(jié)PH = 9.0。配制D，L-苯丙氨酸濃度為1、2、3、4 mmol/L的四組水相溶液。取上 述所得有機(jī)相10 mL分別與四組水相各10 mL置于不同的試管中，于水浴恒溫振蕩器中進(jìn)行萃取操作(恒溫控制在5°C)。充分混合并靜置分層，使兩相達(dá)到平衡后，檢測(cè)萃取效果。結(jié)果表明四個(gè)不同萃取體系對(duì)映體的分配系數(shù)(ん> 和O分別為I. 563和8. 457,0. 656和3. 448,0. 311 和 I. 579,0. 101 和 0. 497，分離因子分別為 5. 411,5. 256,5. 077,4. 921。可見(jiàn)萃取劑過(guò)量能提高分離能力，但從綜合經(jīng)濟(jì)效益考慮應(yīng)該使對(duì)映體過(guò)量。從實(shí)例實(shí)施情況看，對(duì)映體過(guò)量到萃取劑濃度的2倍，分離因子也僅降低了 0. 5左右。實(shí)施例4
以六氟磷酸四こ腈銅(I )作為萃取劑的中心離子給體，與手性(幻-BINAP在1,2-ニ氯こ烷中進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)得到(5)-BINAP-銅(I )配合物的溶液，控制溶液中C )-BINAP和銅(I )離子濃度均為I mmol/L。D，L-苯丙氨酸溶于0. I mol/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中調(diào)節(jié)PH = 9. 0，控制漢Z-苯丙氨酸濃度為2 mmol/L。取上述所得有機(jī)相和水相各10 mL于試管中，在水浴恒溫振蕩器中進(jìn)行操作并分析萃取性能，分配系數(shù)和<)分別為0. 107和0.541，分離因子達(dá)到5. 056。保留萃取操作后的有機(jī)相，并用pH = 2 4的O. Imol/L NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液進(jìn)行反萃取，由于已進(jìn)入有機(jī)相的對(duì)映體與酸性反萃取相中的質(zhì)子結(jié)合而進(jìn)入反萃取相，且萃取劑對(duì)質(zhì)子化的對(duì)映體沒(méi)有結(jié)合能力，故反萃取回收率很高。分析表明，一步反萃取后對(duì)映體回收率達(dá)到98%。回收經(jīng)反萃取后的有機(jī)相，更換新鮮的水相重復(fù)進(jìn)行萃取操作。分析表明第二次萃取操作，分配系數(shù)和分離因子均有所降低，K和左し分別為0. 092和0. 451,分離因子為4. 902。此后重復(fù)操作,萃取性能下降不明顯。第十次重復(fù)萃取丸和總分別為0. 089和0. 431,分離因子為4. 843?？梢?jiàn)體系重復(fù)使用性能較好。
權(quán)利要求
1.一種反應(yīng)萃取分離苯丙氨酸對(duì)映體的方法，采用(5·)-ΒΙΝΑΡ ((5·)-2，2’-雙ニ苯基膦-1，I’ -聯(lián)萘)_金屬銅配合物作為手性萃取劑，對(duì)水相中的苯丙氨酸對(duì)映體進(jìn)行萃取分離；其特征在于將一定濃度的苯丙氨酸對(duì)映體溶于NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中作為水相；制備手性(幻-BINAP-金屬銅配合物，并以一定濃度溶于有機(jī)溶劑得到有機(jī)相；兩相混合并充分振蕩，再靜置使兩相分離，兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體分別在有機(jī)相和水相中富集從而實(shí)現(xiàn)分離；有機(jī)相經(jīng)反萃取后可以重復(fù)利用。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，苯丙氨酸對(duì)映體是溶于NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中，pH范圍是4 10。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述方法，其特征在于C )-BINAP(C )-2，2’-雙ニ苯基膦-1，I’ -聯(lián)萘)-金屬銅配合物作為手性萃取劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述手性C )-BINAP-金屬配合物制備方法，其特征在干中心金屬離子是Cu(I )，并以六氟磷酸四こ腈銅作為中心離子的供體。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述手性C )-BINAP-金屬配合物制備方法，其特征在干用手性C )-BINAP與中心金屬離子在有機(jī)溶劑中經(jīng)攪拌發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)制備。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述手性C )-BINAP-金屬配合物制備方法，其特征在干有機(jī)溶劑為1,2-ニ氯こ烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述手性⑶-BINAP-金屬配合物制備方法，其特征在干⑶-BINAP與金屬Cu (I )的摩爾比O. 5 5。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述反萃取操作所用水相為NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液pH范圍是2 4。
全文摘要
一種新的反應(yīng)萃取分離苯丙氨酸對(duì)映體的方法，采用(S)-BINAP-金屬銅配合物作為有機(jī)相中的手性萃取劑，對(duì)水相中的苯丙氨酸對(duì)映體進(jìn)行萃取分離。公開(kāi)了(S)-BINAP-金屬銅配合物的制備方法。(S)-BINAP-金屬銅配合物對(duì)苯丙氨酸對(duì)映體具有良好的絡(luò)合能力和高的對(duì)映體選擇性，分離因子α達(dá)到5.0以上。
文檔編號(hào)C07C229/36GK102702003SQ20121011094
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月16日
發(fā)明者劉永兵, 吳國(guó)輝, 周從山, 唐課文, 張盼良, 易健民, 楊長(zhǎng)安 申請(qǐng)人:唐課文, 湖南理工學(xué)院