專利名稱：甲磺酸伊馬替尼β晶型的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甲磺酸伊馬替尼晶型的制備方法，具體涉及ー種甲磺酸伊馬替尼β晶型的制備方法。
背景技術(shù)：
甲磺酸伊馬替尼(B卩4-(4-甲基哌嗪-I-基甲基)-Ν-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽)β晶型的制備及其應(yīng)用，尤其是作為抗腫瘤劑的應(yīng)用已經(jīng)記載于CN 1134430C中。瑞士諾華制藥有限公司選擇β晶型的甲磺酸伊馬替尼作為生產(chǎn)片劑的原料，這種晶型具有較好的流動性，還具有在140°C以下熱力學(xué)更穩(wěn)定的優(yōu)點，吸濕性相對較小，因 此更易于貯存和加工。但是，目前的β晶型的甲磺酸伊馬替尼在制備過程中需要引入晶種來引發(fā)結(jié)晶，結(jié)晶時間長，エ藝復(fù)雜，且收率不高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種甲磺酸伊馬替尼β晶型的制備方法，能夠在不引入β_晶型作為晶種的條件下，通過簡便的エ藝制得β晶型的甲磺酸伊馬替尼。本發(fā)明所述的ー種甲磺酸伊馬替尼β晶型的制備方法，將無定型的甲磺酸伊馬替尼或其它晶型的甲磺酸伊馬替尼溶解在甲醇和こ腈的混合溶劑中，在-30 82°C條件下保溫結(jié)晶，結(jié)晶時間為2 48h，得到甲磺酸伊馬替尼β晶型。其中，優(yōu)選按照5 30ml/g的標準，將無定型的甲磺酸伊馬替尼或其它晶型的甲磺酸伊馬替尼溶解在甲醇和こ腈的混合溶劑中。甲醇和こ腈的混合溶劑中，甲醇優(yōu)選占混合溶劑總體積的5 99%，更優(yōu)選為10 40%。本發(fā)明在混合溶劑中加入こ腈，能夠使結(jié)晶更穩(wěn)定，并且縮短結(jié)晶的時間，こ腈的加入量越多，時間越短，大大提高了生產(chǎn)效率。所述的結(jié)晶溫度優(yōu)選為20 60°C。所述的結(jié)晶時間優(yōu)選為2 6h。本發(fā)明制備得到的甲磺酸伊馬替尼β晶型的熔點低于217°C，該熔點定義為差示掃描量熱分析中開始熔融的溫度。如附圖
3所示。本發(fā)明制備得到的甲磺酸伊馬替尼β晶型在下述折射角2Θ下，其X-射線衍射圖中的譜線具有的相對譜線強度為20或更高9. 5° (33)，13. 7° (53)，17. 2° (97)，17. 9。 (76)，19. 8。 (51)，20. 3。 (100)，20. 8。 (92)，21. 8。 (63), 22. 5。 (34)，23.5° (37)，29. 5° (38)，30. 6° (25)，括號中的數(shù)字為相對譜線強度。如下表所示，本發(fā)明制備得到的甲磺酸伊馬替尼β晶型與瑞士諾華制藥的S0146批甲磺酸伊馬替尼片、專利CN1134430C中的甲磺酸伊馬替尼β晶型三者的X衍射數(shù)據(jù)，從而驗證本發(fā)明制備的甲磺酸
伊馬替尼的晶型為β晶型。
權(quán)利要求
1.一種甲磺酸伊馬替尼β晶型的制備方法，其特征在于將無定型的甲磺酸伊馬替尼或其它晶型的甲磺酸伊馬替尼溶解在甲醇和乙腈的混合溶劑中，在-30 82°C條件下保溫結(jié)晶，結(jié)晶時間為2 48h，得到甲磺酸伊馬替尼β晶型。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲磺酸伊馬替尼β晶型的制備方法，其特征在于按照5 30ml/g的標準，將無定型的甲磺酸伊馬替尼或其它晶型的甲磺酸伊馬替尼溶解在甲醇和乙腈的混合溶劑中。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲磺酸伊馬替尼β晶型的制備方法，其特征在于甲醇和乙腈的混合溶劑中，甲醇占混合溶劑總體積的5 99%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的甲磺酸伊馬替尼β晶型的制備方法，其特征在于甲醇占混合溶劑總體積的10 40%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲磺酸伊馬替尼β晶型的制備方法，其特征在于結(jié)晶溫度為20 60。。。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲磺酸伊馬替尼β晶型的制備方法，其特征在于結(jié)晶時間為2 6h0
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲磺酸伊馬替尼β晶型的制備方法，其特征在于制備得到的甲磺酸伊馬替尼β晶型的熔點低于217°C，該熔點定義為差示掃描量熱分析中開始熔融的溫度。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲磺酸伊馬替尼β晶型的制備方法，其特征在于制備得到的甲磺酸伊馬替尼β晶型在下述折射角2 Θ下，其X-射線衍射圖中的譜線具有的相對譜線強度為 20 或更高9· 5°，13.7°，17.2°，17.9°，19.8°，20. 3 °，20. 8 °，21.8°，22. 5° ,23. 5° ,29. 5° ,30. 6°。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種甲磺酸伊馬替尼晶型的制備方法，具體涉及一種甲磺酸伊馬替尼β晶型的制備方法，其特征在于將無定型的甲磺酸伊馬替尼或其它晶型的甲磺酸伊馬替尼溶解在甲醇和乙腈的混合溶劑中，在-30～82℃條件下保溫結(jié)晶，結(jié)晶時間為2～48h，得到甲磺酸伊馬替尼β晶型。本發(fā)明的優(yōu)點在于制備工藝簡單，不需要引入β-晶型作為晶種，即可制備得到具有較好的流動性，熱力學(xué)穩(wěn)定，吸濕性相對較小，更易于貯存和加工的β晶型的甲磺酸伊馬替尼，更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C303/44GK102617549SQ20121005282
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月2日
發(fā)明者何茂群, 李偉, 王洛玉, 范玉峰, 邵偉 申請人:瑞陽制藥有限公司