專利名稱：丙型肝炎病毒的大環(huán)抑制劑的制作方法
丙型肝炎病毒的大環(huán)抑制劑本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2006年7月28日，申請(qǐng)?zhí)枮?00680026950. 5 (國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/EP2006/064820)，發(fā)明名稱為“丙型肝炎病毒的大環(huán)抑制劑”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及對(duì)丙型肝炎病毒(HCV)的復(fù)制具有抑制活性的大環(huán)化合物，它還涉及含有這些化合物作為活性成分的組合物以及制備這些化合物和組合物的方法。
丙型肝炎病毒是全世界慢性肝炎疾病的主要原因，它變成相當(dāng)多的醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)。HCV是在肝炎病毒屬中黃病毒科病毒的成員，與黃病毒屬密切相關(guān),其包括許多包含在人類疾病中的病毒，例如登革熱病毒和黃熱病病毒，并與動(dòng)物瘟病毒家族相關(guān)，包括牛病毒性痢疾病毒(BVDV)。HCV是正義、單鏈RNA病毒，有約9600個(gè)堿基對(duì)的基因組。該基因組包括采用RNA 二級(jí)結(jié)構(gòu)的5’和3’未翻譯區(qū)域和編碼約3，010-3，030個(gè)氨基酸的單一多蛋白的中心開放閱讀框架。多蛋白編碼通過同時(shí)由宿主和病毒蛋白酶?jìng)鬟f的orchestrated系列的共翻譯和翻譯后內(nèi)切蛋白酶解斷裂的由前體多蛋白質(zhì)產(chǎn)生的10個(gè)基因產(chǎn)物。病毒結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)包括核心核殼蛋白和兩個(gè)包膜糖蛋白El和E2。非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白質(zhì)編碼某些基本病毒酶功能(解螺旋酶、聚合酶、蛋白酶)以及未知功能的蛋白質(zhì)。這些病毒基因組的復(fù)制由非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)5b(NS5B)的RNA依賴的RNA聚合酶?jìng)鬟f。除聚合酶外，均在雙功能NS3蛋白質(zhì)中編碼的病毒解螺旋酶和蛋白酶功能已顯示對(duì)HCVRNA的復(fù)制是必需的。除NS3絲氨酸蛋白酶外，HCV還編碼在NS2區(qū)域中的金屬蛋白酶。在最初的急性感染后，許多感染的個(gè)體由于HCV優(yōu)先在肝細(xì)胞中復(fù)制，但沒有直接細(xì)胞病變而發(fā)展為慢性肝炎。尤其是缺乏有力的T淋巴細(xì)胞響應(yīng)和對(duì)病毒突變的高傾向顯示促進(jìn)慢性感染的高比率。慢性肝炎可進(jìn)展為肝纖維化，導(dǎo)致硬化，晚期肝疾病和HCC (肝細(xì)胞癌)，使其變成肝移植的主要原因。存在6種主要HCV基因型，超過50種亞型，按地理學(xué)不同分布。HCVl型是歐洲和美國(guó)的主要基因型，HCV的廣泛基因異質(zhì)性有重要的診斷和臨床暗示，也許可解釋在疫苗開發(fā)和對(duì)治療缺乏響應(yīng)方面的困難。HCV的傳染可通過與感染的血液或血液產(chǎn)品接觸，例如在輸血或靜脈藥物使用后發(fā)生。用于血液篩選的診斷試驗(yàn)的引入導(dǎo)致輸血后HCV感染的下降趨勢(shì)，然而在緩慢發(fā)展為晚期肝病的情況下，現(xiàn)有的感染將在數(shù)十年期間持續(xù)呈現(xiàn)嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前的HCV治療基于聚乙二醇化(pegylated)干擾素a (IFN-a )與三唑核苷的聯(lián)合，該聯(lián)合治療在超過40%的I型基因病毒感染的患者和超過80%的2和3型基因感染的患者中產(chǎn)生持續(xù)病毒邏輯響應(yīng)。除對(duì)I型HCV有限的效力以外，聯(lián)合治療有明顯的副作用，在許多患者中難以忍受。主要副作用包括流感類癥狀、血液學(xué)異常和神經(jīng)精神病癥狀。，因此，人們需要更有效、方便和更好忍受的治療。近年來，兩種肽模擬的HCV蛋白酶抑制劑已作為臨床候選藥引起關(guān)注，即在W000/59929中公開的BILN-2061和在W003/87092中公開的VX-950。許多類似的HCV蛋白酶抑制劑已在學(xué)術(shù)和專利文獻(xiàn)中公開。顯然的是，持續(xù)給藥BILN-2061或VX-950選擇HCV突變體，它們耐受各自的藥物，即所謂的藥物逃避突變體。這些藥物逃避突變體在HCV蛋白酶基因組中有特有的突變，特別是D 168V、D 168A和/或A156S。因此，需要帶有不同耐藥類型的附加藥物，以提供失敗的患者治療選擇，使用多種藥物的聯(lián)合治療在將來很可能是規(guī)范，甚至用于第一線治療。
使用HIV藥物的實(shí)驗(yàn)，特別是HIV蛋白酶抑制劑，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了非最理想的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和復(fù)雜的藥物劑量制度將迅速導(dǎo)致無意的順應(yīng)性失敗。這隨后意味著HIV劑量在各自藥物的24小時(shí)波谷濃度(最小血漿濃度)在一天的大部分時(shí)間低于IC9tl或ED9tl限度。可以認(rèn)為至少為IC50，實(shí)際上為IC90或ED90的24小時(shí)波谷含量對(duì)緩慢降低藥物逃避突變的進(jìn)程是必需的。達(dá)到必需的藥物動(dòng)力學(xué)和藥物代謝從而允許有這樣的波谷含量提供了對(duì)藥物設(shè)計(jì)的迫切挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有技術(shù)HCV蛋白酶抑制劑的強(qiáng)肽模擬性質(zhì)及多肽鍵合造成對(duì)有效劑量制度的藥物動(dòng)力學(xué)負(fù)擔(dān)。需要這樣的HCV抑制劑，它可克服現(xiàn)有HCV治療的缺點(diǎn)，例如副作用、有限的效力、耐藥性的出現(xiàn)和順應(yīng)性失敗。本發(fā)明涉及HCV抑制劑，它在一種或多種下述藥理學(xué)相關(guān)的性質(zhì)，例如效力、降低的細(xì)胞毒性、改善的藥物動(dòng)力學(xué)、改善的耐藥性曲線、可接受的劑量和丸藥負(fù)擔(dān)等方面是杰出的。此外，本發(fā)明的化合物具有相對(duì)低的分子量，易于由商業(yè)可獲得的原料或通過已知合成方法容易獲得的原料合成。W005/010029公開了氮雜肽大環(huán)丙型肝炎病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、含有上述化合物用于向患有HCV感染的患者給藥的藥物組合物和在患者中治療HCV感染的方法，包括給藥含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明涉及可以由式⑴表示的HCV復(fù)制的抑制劑
O
⑴
I和其N-氧化物、鹽和立體異構(gòu)體，其中每個(gè)虛線(用一表示)表示任選的雙鍵；X是N、CH，其中X帶有雙鍵時(shí)是C ;R1 是-OR7，-NH-SO2R8 ；R2是H，和當(dāng)X是C或CH時(shí)，R2還可以是C1^烷基； R3是H、CV6烷基、C1^烷氧基C1^烷基、C3_7環(huán)烷基；
R4是芳基或Het ；n 是 3、4、5 或 6;R5表示鹵代、Cm烷基、羥基、CV6烷氧基、多鹵代CV6烷基、苯基或Het ；R6表示Cu烷氧基、單或二 Cu烷基氨基；R7是H、芳基、Het、任選被C^6烷基取代的C3_7環(huán)烷基或任選被C3_7環(huán)烷基、芳基或Het取代的CV6烷基；R8是芳基、Het、任選被(^_6烷基取代的C3_7環(huán)烷 基或任選被C3_7環(huán)烷基、芳基或Het取代的Cu燒基；作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的芳基是任選被1、2或3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基、Cu烷基、Cu烷氧基、Cu烷氧基CV6烷基、Cu烷基羰基、氣基、單或~■ C1^燒基氣基、置氣基、疏基、多齒代Cu燒基、多齒代CV6燒氧基、C3_7環(huán)燒基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-(V6烷基哌嗪基、4-Ch烷基羰基哌嗪基和嗎啉基，其中嗎啉基和哌啶基可任選被I或2個(gè)Cu烷基取代；作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的Het是5或6元飽和、部分不飽和或完全不飽和的含有分別選自N、0和S的1-4個(gè)雜原子的雜環(huán)，所述雜環(huán)任選與苯環(huán)稠合；Het作為整體任選被I、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基、CV6烷基、Cu烷氧基、C1-S燒氧基Cp6燒基、Cu燒基擬基、氣基、單或_. C^6燒基氣基、置氣基、疏基、多齒代CV6燒基、多鹵代Cu烷氧基、C3_7環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-Ch烷基哌嗪基、4-(V6烷基羰基哌嗪基和嗎啉基，其中嗎啉基和哌啶基可任選被I或2個(gè)CV6烷基取代。本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物和其N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物和立體化學(xué)異構(gòu)體形式的方法、它們的中間體、和中間體在制備式(I)化合物中的用途。本發(fā)明涉及用作藥物的式(I)化合物本身和其N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物和立體化學(xué)異構(gòu)體形式。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其含有載體和抗病毒有效量的本文說明的式(I)化合物。藥物組合物可含有上述化合物與其它抗HCV藥物的聯(lián)合。本發(fā)明還涉及用于向患有HCV感染的患者給藥上述藥物組合物。本發(fā)明還涉及式(I)化合物，或其N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物和立體化學(xué)異構(gòu)體形式用于制備抑制HCV復(fù)制的藥物的用途?；虮景l(fā)明涉及在溫血?jiǎng)游镏幸种艸CV復(fù)制的方法，所述方法包括給藥有效量的式(I)化合物或其前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物和立體化學(xué)異構(gòu)體形式。用于上下文，采用如下定義，除非另有說明。術(shù)語鹵素通常是指氟、氯、溴和碘。作為基團(tuán)或基團(tuán)的部分，例如在多鹵素CV6烷氧基中的術(shù)語“多鹵代CV6烷基”定義為單或多鹵素取代的Ch6烷基，尤其是被至多I、2、3、4、5、6或更多鹵素原子取代的Ch6烷基，例如被I或多個(gè)氟原子取代的甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。優(yōu)選三氟甲基。還包括全氟C^6烷基，它們是其中所有氫原子被氟原子取代的C^6烷基，例如全氟乙基。在多鹵代Cu烷基的定義中，當(dāng)超過I個(gè)鹵素原子連接于烷基時(shí)，鹵素原子可相同或不同。用于本文作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的“(^_4烷基”定義包含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和經(jīng)基，例如甲基、乙基、1_丙基、2-丙基、I- 丁基、2_ 丁基、2_甲基_1-丙基,CV6燒基”包含Ci_4烷基和包含5或6個(gè)碳原子的更高同族物，例如I-戊基、2-戊基、3-戊基、I-己基、2_己基、2_甲基_1- 丁基、2_甲基_1-戍基、2_乙基_1- 丁基、3_甲基_2-戍基等，Cp6烷基中感興趣的是Cy烷基。作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的術(shù)語“C2_6烯基”定義帶有飽和碳-碳鍵和至少一個(gè)雙鍵并含有2-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如乙烯基、I-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1_丁稀基、2_ 丁稀基、3_ 丁稀基、2_甲基-2-丙稀基、2_戍稀基、3_戍稀基、2_己稀基、3-己稀 基、4_己稀基、2_甲基-2- 丁稀基、2_甲基-2-戍稀基等，在C2_6稀基中感興趣的是C2_4稀基。作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的術(shù)語“C2_6炔基”定義帶有飽和碳-碳鍵和至少一個(gè)三鍵并含有2-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如乙炔基、I-丙炔基、2-丙炔基、I- 丁炔基、2- 丁塊基、3- 丁塊基、2-戍塊基、3-戍塊基、2-己塊基、3-己塊基等，在C2_6塊基中感興趣的是C2-4塊基。C3_7環(huán)烷基一般是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。CV6烷烴二基定義包含1-6個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈和支鏈飽和烴基，例如亞甲基、亞乙基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，2-丙二基、2，3-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基等。在CV6烷烴二基中感興趣的是CV4烷烴二基。C^6燒氧基是指其中CV6燒基是如上定義的Cu燒基氧基。如上述所使用的，術(shù)語(=0)或氧代在連接于碳原子時(shí)形成羰基，在連接于S原子時(shí)形成亞砜基團(tuán)，在兩個(gè)所述術(shù)語連接于S原子時(shí)形成砜基團(tuán)。在環(huán)或環(huán)系被一個(gè)氧代基團(tuán)取代時(shí)，連接氧代的碳原子是飽和碳。在說明書和權(quán)利要求中說明的基團(tuán)Het是雜環(huán)，在Het基團(tuán)中優(yōu)選是單環(huán)的。Het的實(shí)例包括例如，吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡咯基、批唑基、咪唑基、P惡唑基、異P惡唑基、噻嗪基、異噻嗪基、噻唑基、異噻唑基、鳴二唑基、噻二唑基、三唑基(包括1，2，3_三唑基，1,2,4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基等。在Het基團(tuán)中感興趣的是不飽和的，尤其是帶有芳香性質(zhì)的基團(tuán)，更加感興趣的是含有I或2個(gè)氮的Het基團(tuán)。在本段落和隨后段落中提及的每個(gè)Het基團(tuán)可任選被在式⑴化合物的定義中提到的數(shù)目和種類的取代基或式(I)化合物的任何亞基團(tuán)取代。某些在本段落和隨后段落中提到的Het基團(tuán)可被1、2或3個(gè)羥基取代基取代。該羥基取代的環(huán)可作為互變異構(gòu)體出現(xiàn)帶有酮基。例如3-羥基噠嗪基團(tuán)可在其互變異構(gòu)體中出現(xiàn)2H-噠嗪-3-酮。當(dāng)Het是哌嗪基時(shí)，它優(yōu)選在其4-位被經(jīng)碳原子連接于4-氮的取代基取代，例如4-Ch烷基、4-多鹵代Cu燒基、C^6燒氧基Cp6燒基、C1^燒基擬基、C3_7環(huán)燒基。感興趣的Het包括，例如，吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、*惡唑基、異'^惡唑基、噻唑基、異噻唑基、P惡二唑基、噻二唑基、三唑基(包括I，2，3-三唑基，1,2,4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、三嗪基或與苯環(huán)稠合的任一該雜環(huán)，例如噴哚基J引唑基(尤其是IH-吲唑基)J引哚啉基、喹啉基、四氫喹啉基(尤其是1，2，3，4-四氫喹啉基)、異喹啉基、四氫異喹啉基(尤其是1，2，3，4-四氫異喹啉基)、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、苯并咪唑基、苯并噴唑基、苯并異噴唑基、苯并噻唑基、苯并P惡二唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。
Het基團(tuán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、4-取代的哌嗪基優(yōu)選經(jīng)其氮原子連接(即I-吡咯烷基、I-哌嗪基、4-硫代嗎啉基、4-嗎啉基、I-哌嗪基、4-取代的I-哌嗪基)。應(yīng)理解在用于定義中的任何分子基團(tuán)上的基團(tuán)位置可以在該基團(tuán)的任何位置，只要其是化學(xué)穩(wěn)定的。在變量的定義中使用基團(tuán)包括所有可能的異構(gòu)體，除非另有說明。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括I-戊基、2-戊基和3-戊基。當(dāng)取代基中的任何變量超過I次時(shí)，每個(gè)定義是獨(dú)立的。 用于本文的術(shù)語“式(I)化合物”或“本發(fā)明化合物”或類似術(shù)語是指包括式(I)化合物、它們的前藥、N-氧化物、加成鹽、季胺、金屬配合物和立體化學(xué)異構(gòu)體形式。一項(xiàng)實(shí)施方案包括本文具體說明的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞組以及其N-氧化物、鹽和可能的立體異構(gòu)體形式。另一實(shí)施方案包括式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞組，以及其鹽和可能的立體異構(gòu)體形式。式(I)化合物有若干手性中心，存在立體化學(xué)異構(gòu)體形式。用于本文的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”定義式(I)化合物可具有的由相同順序的鍵鍵合的但具有不可互換的不同三維結(jié)構(gòu)的相同原子構(gòu)成的所有可能化合物。在其中(R)或⑶用于說明取代基中的手性原子的絕對(duì)構(gòu)型的情況下，名稱考慮了整個(gè)化合物，而不是單獨(dú)的取代基。除非如上說明或指示，化合物的化學(xué)名稱包含所述化合物可具有的所有可能立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基石分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體和/或?qū)τ丑w。本發(fā)明的化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式以純形式或彼此混合，均包括在本發(fā)明的范圍中。本文所述的化合物和中間體的純立體異構(gòu)體形式定義為所述化合物或中間體的相同基本分子結(jié)構(gòu)的基本上沒有其它對(duì)映體或非對(duì)映體形式的異構(gòu)體。尤其是，術(shù)語“立體異構(gòu)體純”涉及具有立體異構(gòu)體過量至少80% (即最少90%—種異構(gòu)體，最多10%其它可能的異構(gòu)體)至高達(dá)立體異構(gòu)體過量100% (即100%—種異構(gòu)體和沒有其它)的化合物或中間體，更尤其是具有立體異構(gòu)體過量90 %至100 %，更尤其是具有立體異構(gòu)體過量94%至100%，最更尤其是具有立體異構(gòu)體過量97%至100%的化合物或中間體。術(shù)語“對(duì)映體純”或“非對(duì)映體純”應(yīng)以類似方式理解，但另一方面，分別提到需要混合的對(duì)映體過量和非對(duì)映體過量。本發(fā)明的化合物和中間體的純立體異構(gòu)體形式可采用已知方法得到。例如對(duì)映體可通過其非對(duì)映體鹽與旋光酸或堿的選擇性結(jié)晶彼此分離。其實(shí)例是酒石酸、二苯甲?；剖?、二甲苯甲?；剖岷驼聊X磺酸。或者，對(duì)映體可通過色譜技術(shù)，用手性固定相分離。所述純立體化學(xué)異構(gòu)體形式還可由相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式的合適原料得到，只要反應(yīng)是立體定向進(jìn)行的。如果需要具體的立體異構(gòu)體，所述化合物優(yōu)選通過立體定向制備方法合成，這些方法有利地將采用對(duì)映體純的原料。式(I)化合物的非對(duì)映體外消旋體可分別用常規(guī)方法得到，可有利地使用的合適物理分離方法是，例如選擇性結(jié)晶和色譜法，例如柱色譜法。對(duì)于部分式(I)化合物、其前藥、N氧化物、鹽、溶劑化物、季胺或金屬配合物和用于其制備的中間體，絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型不是實(shí)驗(yàn)測(cè)定的，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠用現(xiàn)有技術(shù)已知的方法，例如X-射線衍射測(cè)定該化合物的絕對(duì)構(gòu)型。
本發(fā)明還想包括在本發(fā)明化合物上出現(xiàn)的原子的所述同位素，同位素包括具有相同原子數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。通常一般實(shí)例而不是限制，氫的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。用于全文的術(shù)語“前藥”是指藥理學(xué)可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸鹽，從而微生物的體內(nèi)形成的生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物是式(I)化合物中定義的活性藥物。將描述前藥的參考文獻(xiàn) Goodman 和 Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed,mcGraw-Hi 11, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”，pl3_15)引入本文。前藥優(yōu)選具有杰出的水溶解性、增加的生物可利用率和在體內(nèi)容易代謝成活性抑制劑。本發(fā)明的化合物的前藥可通過改性在化合物中存在的官能團(tuán)，從而通過常規(guī)操作或體內(nèi)斷裂改性成母體化合物。優(yōu)選可藥用的酯前藥，它們?cè)隗w內(nèi)水解，由帶有羥基或羧基的式(I)的那些化合物。體內(nèi)可水解的酯是在人體或動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或醇的酯，羧基的合適可藥用的酯包括Cu烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基、CV6鏈烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰基氧基甲基、鄰苯_■甲酸基酷、C3_8環(huán)燒氧基擬基氧基Cu燒基酷,例如I-環(huán)己基擬基氧基乙基、1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基；和C1^6烷氧基羰基氧基乙酯，例如I-甲氧基羰基氧基乙基，它可在本發(fā)明化合物中的任何羧基上形成。包含羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯包括無機(jī)酯，例如磷酸酯和a -酰氧基烷基醚和相關(guān)化合物，它們由于酯體內(nèi)水解斷裂得到母體羥基。a -酰氧基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2，2_ 二甲基丙酰氧基甲氧基。用于羥基的體內(nèi)可水解酯形成基團(tuán)的選擇包括鏈烷?；?、苯甲?；?、苯基乙?；腿〈谋郊柞；捅交阴；?、烷氧基羰基(以得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N- (二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙?；?。在苯甲?；系娜〈膶?shí)例包括由環(huán)氮原子經(jīng)亞甲基連接于苯甲?；h(huán)的3-或4-位的嗎啉代和哌嗪代。用于治療用作，式(I)化合物的鹽是那些抗衡離子是可藥用的鹽，然而非可藥用的酸和堿的鹽還可找到使用，例如在制備或純化可藥用的化合物中。所有鹽，無論可藥用的與否，包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如上所述的可藥用的酸和堿加成鹽是指包含能夠形成式(I)化合物的治療活性的無毒酸和堿加成鹽形式?？伤幱玫乃峒映甥}可方便地通過用合適的酸處理堿形式得到，合適的酸包括，例如無機(jī)酸，例如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸(即羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、撲酸等等。相反所述鹽形式可通過用合適的堿處理形成游離堿形式。含有酸性質(zhì)子的式(I)化合物還可通過用合適的有機(jī)和無機(jī)堿處理轉(zhuǎn)化為其無毒金屬或胺加成鹽形式。合適的鹽形式包括，例如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、I丐鹽等，與有機(jī)堿，例如節(jié)星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、水巴明(hydrabamine)的鹽和與氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸等的鹽。用于上文的術(shù)語加成鹽還包含式(I)化合物以及鹽能夠形成的溶劑化物，該溶劑化物是例如水合物、醇化物等。用于下文的術(shù)語“季胺”定義式⑴化合物通過在式⑴化合物的堿性氮和合適季銨化試劑，例如任選取代的 烷基鹵化物、芳基鹵化物或芳基烷基鹵化物，例如甲基碘化物或芐基碘化物之間的反應(yīng)能夠形成的季銨鹽。其它帶有良好離去基團(tuán)的反應(yīng)物也可使用，例如烷基三氟甲基磺酸酯、芳基甲磺酸酯和烷基對(duì)甲苯磺酸酯。季胺帶有正電荷氮，可藥用的抗衡離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根，選擇的抗衡離子可用離子交換樹脂引入。本發(fā)明化合物的N-氧化物形式是指包含其中一個(gè)或幾個(gè)氮原子被氧化成所謂N-氧化物的式⑴化合物。顯然的是，式⑴化合物可具有金屬結(jié)合、螯合、配合形成性質(zhì)，因此可作為金屬配合物或螯合物存在，該式(I)化合物的金屬化衍生物包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。某些式(I)化合物還可存在其互變形式，該形式雖然沒有清楚地在上述通式中顯示，但該形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如上所述，式(I)化合物帶有若干不對(duì)稱中心，為更有效地提到每個(gè)這樣的不對(duì)
稱中心，使用在如下結(jié)構(gòu)式中所示的編號(hào)體系。
O
、y(I)
7不對(duì)稱中心存在于大環(huán)的位置1、4和6以及5元環(huán)的碳原子3’，當(dāng)R2取代基是CV6烷基時(shí)在碳原子2’，當(dāng)X是CH時(shí)在碳原子I’。每個(gè)這樣的不對(duì)稱中心可出現(xiàn)其R或S構(gòu)型。在I位的立體化學(xué)優(yōu)選相應(yīng)于L-氨基酸構(gòu)型，即L-脯氨酸的構(gòu)型。當(dāng)X是CH時(shí)，在環(huán)戊烷環(huán)的位置I’和5’的2羰基取代優(yōu)選為反式構(gòu)型。在位置5’的羰基取代基的構(gòu)型優(yōu)選相應(yīng)于L-脯氨酸構(gòu)型。在I’和5’位置取代的羰基優(yōu)選如以下通式的結(jié)構(gòu)所示
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中式(35)化合物通過將下式化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其中式(36)化合物中的羥基官能團(tuán)被轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述離去基團(tuán)是鹵素或芳基磺?；?br> 5.具有下式的化合物
6.具有下式的化合物
7.具有下式的化合物
全文摘要
本發(fā)明為丙型肝炎病毒的大環(huán)抑制劑，具有式(I)的HCV復(fù)制抑制劑和其N-氧化物、鹽或立體異構(gòu)體，其中每個(gè)虛線表示任選的雙鍵；X是N、CH，其中X帶有雙鍵時(shí)它是C；R1是-OR7，-NH-SO2R8；R2是H，和當(dāng)X是C或CH時(shí)，R2還可以是C1-6烷基；R3是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基；R4是芳基或Het；n是3、4、5或6；R5表示鹵代、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、苯基或Het；R6表示C1-6烷氧基、或二甲基氨基；R7是H、芳基、Het、任選被C1-6烷基取代的C3-7環(huán)烷基或任選被C3-7環(huán)烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基；R8是芳基、Het、任選被C1-6烷基取代的C3-7環(huán)烷基或任選被C3-7環(huán)烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基；芳基是任選被1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；Het是5或6元飽和、部分不飽和或完全不飽和的含有分別選自N、O和S的1-4個(gè)雜原子的雜環(huán)，任選被1、2或3個(gè)取代基取代；含有式(I)的藥物組合物和制備化合物(I)的方法。還提供了式(I)化合物的HCV抑制劑與利托那偉的生物可利用聯(lián)合。
文檔編號(hào)C07C223/06GK102627639SQ20121004734
公開日2012年8月8日 申請(qǐng)日期2006年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日
發(fā)明者A·A·K·羅森奎斯特, A·K·G·L·貝爾弗拉格, A·塔里, B·B·薩穆爾森, D·L·N·G·蘇勒勞克斯, H·A·德科克, K·A·西門, K·M·尼爾森, M·佩爾克曼, P·J-M·B·拉博伊森, P-O·M·約翰森, S·M·H·文德維爾, V·伊瓦諾夫, 胡麗麗 申請(qǐng)人:泰博特克藥品有限公司, 美迪維爾公司