專利名稱：可用于治療阿爾茨海默病及其它形式的癡呆的3-氨基-5,6-二氫-1h-吡嗪-2-酮衍生物的制作方法
可用于治療阿爾茨海默病及其它形式的癡呆的3-氨基-5, 6- 二氫-1 H-吡嗪-2-酮衍生物發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及作為β -分泌酶(也稱為β -位點(diǎn)淀粉樣蛋白裂解酶、BACE, BACEU Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶(memapsin) 2)抑制劑的新的3-氨基-5，6-二氫-IH-批嗪-2-酮衍生物。本發(fā)明還涉及包含此類化合物的藥用組合物、制備此類化合物和組合物的方法，和此類化合物和組合物預(yù)防和治療涉及β_分泌酶的病癥的用途，所述病癥比如阿爾茨海默病(AD)、輕度認(rèn)知減退、衰老、癡呆、路易體癡呆、唐氏綜合征、中風(fēng)相關(guān)癡呆、帕金森病相關(guān)癡呆或者淀粉樣蛋白相關(guān)癡呆。
發(fā)明背景阿爾茨海默病(AD)是與老化有關(guān)的神經(jīng)變性疾病。AD患者患有認(rèn)知缺陷和記憶喪失以及行為問題比如焦慮。雖然超過90% AD受累者具有散發(fā)形式的病癥，但少于10%病例是家族性或遺傳性的。在美國，10名65歲的人中約I名具有AD，而在85歲的人中每2人有 I人受AD影響。從初次確診開始平均壽命預(yù)期是7-10年，AD患者需要在非常昂貴的輔助生活機(jī)構(gòu)中或者由家庭成員精心照料。隨著人群中老年人數(shù)量增加，AD得到越來越多的醫(yī)學(xué)關(guān)注。目前可獲得用于AD的療法只治療疾病的癥狀，包括用以改善認(rèn)知性質(zhì)的乙酰膽堿酯酶抑制劑以及用以控制與這種疾病相關(guān)的行為問題的抗焦慮藥和抗精神病藥。
在AD患者腦中的標(biāo)志性病理特征是通過tau蛋白高度磷酸化產(chǎn)生的神經(jīng)原纖維纏結(jié)和通過β-淀粉樣蛋白1-42 (Αβ 1-42)肽聚集形成的淀粉樣蛋白斑。A β 1_42形成低聚物，然后是原纖維，最后是淀粉樣蛋白斑。低聚物和原纖維據(jù)信特別具有神經(jīng)毒性，可導(dǎo)致與AD相關(guān)的大部分神經(jīng)損傷。預(yù)防Αβ 1-42形成的劑具有成為治療AD的疾病調(diào)節(jié)劑的可能。Αβ 1-42從淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)產(chǎn)生，由770個(gè)氨基酸組成。Aβ 1-42 的N-端由β-分泌酶(BACE)裂解，然后Y-分泌酶裂解C-端末端。除了 Αβ 1-42以外， Y-分泌酶還釋放A β 1-40 (主要裂解產(chǎn)物)以及A β 1-38和Αβ 1_43。這些Αβ形式還可聚集以形成低聚物和原纖維。因此，預(yù)期BACE的抑制劑將預(yù)防Aβ 1-42以及Αβ 1-40, Aβ 1-38和Αβ 1-43的形成，并將為治療AD的可能的治療劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，或其加成鹽或溶劑合物，其中 R1和R2獨(dú)立選自C1^烷基；X1、X2、X3、X4獨(dú)立是C (R3)，其中每個(gè)R3選自氫和鹵代基；L是鍵或-N (R4)CO-,其中R4是氫；Ar是同芳基或雜芳基；其中同芳基是苯基或者被I或2個(gè)選自鹵代基、氰基、C1^3烷基和Cu烷基氧基的取代基取代的苯基；雜芳基選自各自被I或2個(gè)選自鹵代基、氰基、C1^3烷基和CV3烷基氧基的取代基任選取代的吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
3.權(quán)利要求I的化合物，或其加成鹽或溶劑合物，其中 R1和R2是甲基；X1J2J3J4 是 CH ；L是鍵或-N (R4)CO-,其中R4是氫；Ar是同芳基或雜芳基；其中同芳基是苯基或者被I或2個(gè)選自氯代基和氰基的取代基取代的苯基；雜芳基選自各自被I或2個(gè)選自氯代基、氟代基、氰基、甲基和甲氧基的取代基任選取代的吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
4.權(quán)利要求I的化合物，或其加成鹽或溶劑合物，其中 R1和R2是甲基；X1 是 CH 或 CF ;X2、X3 和 X4 是 CH ;L 是-NHCO-；Ar是5-氣代-卩比淀~2~基。
5.權(quán)利要求I的化合物，或其加成鹽或溶劑合物，其中R1和R2是甲基；X1 和 X3 是 CH 或 CF ；X2 和 X4 是 CH ;L是鍵；Ar是5-甲氧基-吡啶-3-基或嘧啶-5-基。
6.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含治療有效量的權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
7.一種用于制備權(quán)利要求6的藥用組合物的方法，其特征在于使藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的化合物緊密混合。
8.權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用于治療、防止或預(yù)防阿爾茨海默病(AD)、輕度認(rèn)知減退、衰老、癡呆、路易體癡呆、唐氏綜合征、中風(fēng)相關(guān)癡呆、帕金森病相關(guān)癡呆或β_淀粉樣蛋白相關(guān)癡呆。
9.一種治療病癥的方法，所述病癥選自阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知減退、衰老、癡呆、路易體癡呆、唐氏綜合征、中風(fēng)相關(guān)癡呆、帕金森病相關(guān)癡呆和β _淀粉樣蛋白相關(guān)癡呆，所述方法包括給予有需要的受試者治療有效量的權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求 6的藥用組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為β-分泌酶(也稱為β-位點(diǎn)淀粉樣蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2)抑制劑的新的3-氨基-5,6-二氫-1H-吡嗪-2-酮衍生物。本發(fā)明還涉及包含此類化合物的藥用組合物、制備此類化合物和組合物的方法，和此類化合物和組合物預(yù)防和治療涉及β-分泌酶的病癥的用途，所述病癥比如阿爾茨海默病(AD)、輕度認(rèn)知減退、衰老、癡呆、路易體癡呆、唐氏綜合征、中風(fēng)相關(guān)癡呆、帕金森病相關(guān)癡呆或者β-淀粉樣蛋白相關(guān)癡呆。
文檔編號(hào)C07D401/10GK102985412SQ201180031979
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2011年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月28日
發(fā)明者A.A.特拉班科蘇亞雷斯, F.德爾加多-希梅內(nèi)斯, G.J.特雷薩德恩 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司