專利名稱：一種用于生產(chǎn)肉毒堿的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)L-肉毒堿的方法。
背景技術(shù)：
肉毒堿(維生素Bt，3-羥基-4-三甲基銨基-丁酸鹽)是由氨基酸賴氨酸和蛋氨酸生物合成的季銨化合物。在活細(xì)胞中，在用于產(chǎn)生代謝能的脂質(zhì)降解過程中需要其將脂肪酸從細(xì)胞溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體中。其被用作營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。肉毒堿存在兩種立體異構(gòu)體。生物學(xué)活性形式是L-肉毒堿，而其對(duì)映異構(gòu)體(D-肉毒堿)是生物學(xué)非活性的。當(dāng)在エ業(yè)方法中生產(chǎn)L-肉毒堿時(shí)，以高純度來(lái)生產(chǎn)生物學(xué)活性的L形式是合乎需要的。多種方法描述L-肉毒堿的エ業(yè)生產(chǎn)。微生物學(xué)方法是公知的，其中通過細(xì)菌直接產(chǎn)生L-肉毒堿。在其它方法中，通過有機(jī)合成產(chǎn)生外消旋體，然后將其分離為對(duì)映異構(gòu)體。方法已經(jīng)描述在不對(duì)稱催化劑的存在下通過手性合成來(lái)生產(chǎn)L-肉毒堿。在這方面，Santaniello等人(1984)公開了由多種前體直接生產(chǎn)手性L-肉毒堿。在ー個(gè)特定的方法中，在不對(duì)稱催化劑的存在下將對(duì)應(yīng)于肉毒堿的酮酯還原，然后將產(chǎn)物與三甲胺反應(yīng)以獲得レ肉毒堿。作者還建議由P -內(nèi)酰胺環(huán)狀前體生產(chǎn)レ肉毒堿。已經(jīng)嘗試由P -內(nèi)酯中間體合成L-肉毒堿。大體上，通過烯酮和醛的[2+2]環(huán)加成可獲得P -內(nèi)酷。Wynberg等人(1982)最初描述用于獲得P -內(nèi)酯的手性催化劑。作者發(fā)現(xiàn)在手性奎尼丁催化劑的存在下可以進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)。然而，適合于肉毒堿合成的￠-內(nèi)酯的可獲得性受到嚴(yán)重限制，因?yàn)樵摲磻?yīng)通常需要活化的酮或醛?；赪ynberg等人的發(fā)現(xiàn)，Song等人(1995)開發(fā)了由氯醒(三氯こ酸)和烯酮起始的L-肉毒堿的全合成?？偡磻?yīng)如下面方案I所示。
權(quán)利要求
1.ー種用于生產(chǎn)L-肉毒堿的方法，其中在手性催化劑的存在下，通過烯酮和醛X-CH2-CHO的[2+2]環(huán)加成來(lái)獲得手性P -內(nèi)酯肉毒堿前體，其中X選自Cl、Br、I和三甲基銨基。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述手性催化劑是路易斯酸-路易斯堿雙官能團(tuán)金屬催化劑或有機(jī)膦催化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述金屬選自鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、銀、鈷、鋁、銅、鎳、鉻、鐵、錫、鋅和硼。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少ー項(xiàng)所述的方法，其中所述手性催化劑包含選自手性胺、手性膦、手性酰胺和手性醇的路易斯堿。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述手性胺是生物堿，優(yōu)選奎寧或奎尼丁，三胺或N，N，-亞こ基雙(水楊基亞胺)，或者其中所述手性膦是SEGPH0S、BINAP或TUNEPH0S，或者其中所述手性酰胺是雙磺酰胺，或者其中所述手性催化劑是上述任意物質(zhì)的衍生物。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少ー項(xiàng)所述的方法，其中所述手性路易斯酸/路易斯堿雙官能團(tuán)催化劑是手性生物堿與鋰鹽的結(jié)合。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少ー項(xiàng)所述的方法，其中所述手性催化劑是與高氯酸鋰結(jié)合的(三甲基硅烷基)奎寧，或者其中所述手性催化劑是BINAPHANE。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少ー項(xiàng)所述的方法，其中所述手性路易斯酸/路易斯堿雙官能團(tuán)催化劑具有式Co(II)L1L2 或 Co (III) L1L2Y,其中 L1是N，N’ -亞こ基雙(水楊基亞胺)或其衍生物， L2是奎寧或奎尼丁或其衍生物，和 Y是ー價(jià)陰離子， 其中L1和L2是共價(jià)連接的，優(yōu)選通過酯鍵共價(jià)連接， 或者其中所述手性路易斯酸/路易斯堿雙官能團(tuán)催化劑是具有至少ー個(gè)手性三胺配體的Al (III)絡(luò)合物。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少ー項(xiàng)所述的方法，其中在之前的步驟中，由2，4，6-(X-CH2)3-1, 3，5-三氧雜環(huán)己烷獲得醛X-CH2-CHO,其中X選自Cl、&■、I和三甲基銨基。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少ー項(xiàng)所述的方法，其中所述￠-內(nèi)酯是4-[(三甲基銨基)甲基]氧雜環(huán)丁烷-2-酮，并且其中所述P -內(nèi)酯在開環(huán)反應(yīng)中被水解以獲得L-肉毒堿。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少ー項(xiàng)所述的方法，其中所述￠-內(nèi)酯是手性4-(鹵代甲基)氧雜環(huán)丁烷-2-酮，其隨后在包含￠-內(nèi)酯的水解和與三甲基胺(TMA)的反應(yīng)的方法中被轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-肉毒堿。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述￠-內(nèi)酯在與三甲基胺接觸前不經(jīng)受水解步驟。
13.根據(jù)權(quán)利要求11和12中至少ー項(xiàng)所述的方法，其中在ー個(gè)方法步驟中進(jìn)行堿水解和與三甲基胺的反應(yīng)。
14.根據(jù)權(quán)利要求11至13中至少ー項(xiàng)所述的方法，其中使所述P-內(nèi)酯與包含金屬氫氧化物和三甲基胺的水溶液接觸，或者其中提供￠-內(nèi)酯在有機(jī)溶劑中的溶液并將所述溶液與包含TMA和金屬氫氧化物的水 溶液混合。
15.一種用于生產(chǎn)手性￠-內(nèi)酯的方法，其中在手性催化劑的存在下，通過烯酮和醛X-CH2-CHO的[2+2]環(huán)加成來(lái)獲得手性P -內(nèi)酷，其中X選自Cl、Br、I和三甲基胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)L-肉毒堿的方法，其中在手性催化劑的存在下，通過烯酮與醛X-CH2-CHO的[2+2]環(huán)加成來(lái)獲得手性β-內(nèi)酯肉毒堿前體，其中X選自Cl、Br、I和三甲基胺。
文檔編號(hào)C07C229/22GK102971285SQ201180031820
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月21日
發(fā)明者P·漢澤爾曼, E·克萊格拉芙, S·埃爾茨納, W·奎特曼, D·F·費(fèi)歇爾 申請(qǐng)人:隆薩有限公司