專利名稱：酰氧基吡喃酮化合物的制造方法、炔烴化合物的制造方法及二氫呋喃化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種酰氧基吡喃酮化合物的制造方法、炔烴化合物的制造方法及二氫呋喃化合物的制造方法，特別是涉及一種以6-羥基-2H-吡喃-3 (6H)-酮(羥基吡喃酮)為原材料的4’ -乙塊基-2’，3’ - 二脫氫-3’ -脫氧胸苷(4’ -乙塊基d4T)的中間體的制造方法。
背景技術(shù)：
4’-乙炔基-2’，3’-二脫氫-3’-脫氧胸苷(以下，稱為4’-乙炔基d4T)是作為獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病、AIDS)藥的成分所期待的化合物(例如，參照專利文獻(xiàn)I及專利文獻(xiàn)2)。但是，在制造4’ -乙炔基d4T時(shí)，現(xiàn)有的合成方法(參照專利文獻(xiàn)I及非專利文獻(xiàn)I)存在如下問題合成步驟數(shù)多，生產(chǎn)成本高，不面向于大量生產(chǎn)。另一方面，公開有以糠醇或左旋葡萄糖酮為原材料、以比較短的步驟數(shù)制造4’-乙炔基d4T的方法(例如專利文獻(xiàn)2)。但是，上述制造方法根據(jù)以下的理由，不能說能夠完全解決生產(chǎn)成本高的問題點(diǎn)。I)公開有利用水解酶的乙酰氧基吡喃酮的速度論的光學(xué)分割法，但該方法僅將外消旋體的乙酰氧基吡喃酮中的一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行水解并除去。因此，收率最大為50%?！ち硪环矫?，也進(jìn)行了一邊將羥基吡喃酮用作原料、在反應(yīng)體系內(nèi)使外消旋化反應(yīng)進(jìn)行、一邊合成光學(xué)活性乙酰氧基吡喃酮的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分法的嘗試(例如非專利文獻(xiàn)2)。此時(shí)，收率最大可以為100%。但是，使用了可給予所期望的對(duì)映異構(gòu)體的脂肪酶(圓柱念珠菌(力> -7'夕' · -7' -J > K 7 -fc T )或皺褶念珠菌(力 > 夕夕' · > 一寸))的反應(yīng)，其反應(yīng)速度非常小，另外，記載為“由于未知的理由，再現(xiàn)性不足”，不能說是面向于大量生產(chǎn)的方法。2)公開有一種使乙炔有機(jī)金屬化合物作用于乙酰氧基吡喃酮來合成炔烴化合物的方法，但該方法不僅得到在相對(duì)于乙?；姆词絺?cè)加成了乙炔的炔烴化合物、而且大量得到在順式側(cè)加成了乙炔的非對(duì)映體。該非對(duì)映體不是目的的4’-乙炔基d4T，而是4’-乙炔基d4T的對(duì)映異構(gòu)體。予以說明，在專利文獻(xiàn)2中，沒有與炔烴化合物非對(duì)映體的生成比有關(guān)的描述。3)公開有一種使水解酶與炔烴化合物作用來合成二氫呋喃化合物的方法，記載了該工序的粗提物收率為90%左右，但由于其含有反應(yīng)副產(chǎn)物或非對(duì)映體、反應(yīng)試劑殘?jiān)?，因此，?shí)際的收率低。因此，依然強(qiáng)烈地期望廉價(jià)地大量制造作為4’ -乙炔基d4T及其中間體的二氫呋喃化合物的方法。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I :日本特開2006-528972號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 :國際公開第2009-084655號(hào)小冊(cè)子
非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)I Maddaford, et al.，Synthesis, 2007, No. 9, p. 1378-1384非專利文獻(xiàn)2 :四面體快報(bào)、38卷、1655頁、1997年

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明要解決的課題在于，提供一種用于更簡易且以低成本大量地制造4’ -乙炔基d4T的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法、炔烴化合物的制造方法及二氫呋喃化合物的制造方法。本發(fā)明人為了解決上述課題，進(jìn)行了潛心研究。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只要是以羥基吡喃酮為原材料、經(jīng)過特定的中間體化合物(后述的式(V)中所示的化合物)制造4’-乙炔基d4T的方法，就可以解決上述課題，完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明如下所述。(I) 一種下述式(II )表示的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，在含
水有機(jī)溶劑中，使?；瘎┘八饷缸饔糜谙率鍪?I)所示的羥基吡喃酮。
[化I]
權(quán)利要求
1.一種下述式(II)表示的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法， 其特征在于，在含水有機(jī)溶劑中，使?；瘎┘八饷缸饔糜谙率鍪?I)所示的羥基吡喃酮，
2.一種下述式(IV)表示的炔烴化合物的制造方法，其特征在于，使下述式(III)所示的乙炔有機(jī)金屬化合物及配位性添加物作用于利用權(quán)利要求I所述的制造方法制造的上述式(II )所示的酰氧基吡喃酮化合物， 式中，R2表示氫原子或三取代甲硅烷基，M表示堿金屬原子、鋁或單鹵化鎂，
3.一種下述式(V)表示的二氫呋喃化合物的制造方法，其特征在于，使利用權(quán)利要求2所述的制造方法制造的上述式(IV)所示的炔烴化合物在酸或水解酶的存在下水解，
4.一種下述式(IV)表示的炔烴化合物的制造方法，其特征在于，使下述式(III)所示的乙炔有機(jī)金屬化合物及配位性添加物作用于下述式(II )所示的酰氧基吡喃酮化合物， 式中，R1表示?；?br> 5.一種下述式(V)表示的二氫呋喃化合物的制造方法，其特征在于，使下述式(IV)所示的炔烴化合物在酸或水解酶的存在下水解，
6.如權(quán)利要求I所述的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，R1的?；鶠楸郊柞；?，酰基化劑為苯甲酸、苯甲酸酐或苯甲酸酯。
7.如權(quán)利要求2所述的炔烴化合物的制造方法，其特征在于，所述配位性添加物為胺化合物。
8.如權(quán)利要求I所述的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，所述水解酶為來自皺褶念珠菌(力> 寸)的脂肪酶。
9.如權(quán)利要求I所述的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，所述含水有機(jī)溶劑在IOOppm 8，OOOppm的范圍內(nèi)含有水分。
全文摘要
本發(fā)明通過如下方法制造式(V)所示的二氫呋喃化合物在含水有機(jī)溶劑中，使?；瘎┘八饷缸饔糜谑?I)所示的羥基吡喃酮，制造式(Ⅱ)(式中，R1表示?；?所示的酰氧基吡喃酮化合物，使式(Ⅲ)(式中，R2表示氫原子或三取代甲硅烷基，M表示堿金屬原子、鋁或單鹵化鎂。)所示的乙炔有機(jī)金屬化合物及配位性添加物作用于式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物，制造式(Ⅳ)所示的炔烴化合物，使式(Ⅳ)所示的炔烴化合物酸水解。
文檔編號(hào)C07D309/32GK102906273SQ201180017240
公開日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2011年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月7日
發(fā)明者大塚義和, 明星知宏, 山崎亞希子, 入山友輔 申請(qǐng)人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社