專利名稱：具有ptp 1b抑制活性的3-乙?；愣顾仡惢衔锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言涉及一類3-乙?；愣顾仡惢衔锛捌鋺?yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病和肥胖癥是嚴(yán)重威脅人們身體健康的內(nèi)分泌紊亂性代謝類疾病，常伴隨著外周組織對(duì)胰島素敏感性的降低和胰島素信號(hào)通路的調(diào)控紊亂蛋白酪氨酸的磷酸化水平是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要調(diào)節(jié)因素，它由蛋白酪氨酸激酶PTK和蛋白酪氨酸磷酸酶PTP共同調(diào)控。PTP IB(蛋白酪氨酸磷酸酶1B)可以去磷酸化蛋白酪氨酸，減弱胰島素及瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起脂代謝異常，是導(dǎo)致胰島素抵抗和肥胖的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在胰島素信號(hào)途徑中，當(dāng)胰島素與IR結(jié)合，PTP IB使該通路IRb的酪氨酸去磷酸化，導(dǎo)致RTKs級(jí)聯(lián)反應(yīng)終止，使該通路的IRS I酪氨酸去磷酸化，導(dǎo)致胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的的下調(diào)。在瘦素信號(hào)通路中，PTP IB可以去磷酸化與瘦素受體相關(guān)的JAk2導(dǎo)致瘦素信號(hào)的下調(diào)。這些研究說(shuō)明了 PTP IB對(duì)于瘦素和胰島素起了負(fù)調(diào)控作用。由此可以得出PTP IB抑制劑對(duì)于治療糖尿病和肥胖癥具有重大意義。虛擬篩選是針對(duì)重要疾病特定靶標(biāo)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)或定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)模型，從現(xiàn)有小分子數(shù)據(jù)庫(kù)中，搜尋與靶標(biāo)生物大分子結(jié)合或符合QSAR模型的化合物，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)篩選研究。高通量篩選出的一類PTP IB抑制劑以1，2_萘醌(結(jié)構(gòu)式如下所示)為主體合成一系列化合物，經(jīng)過(guò)三維定量構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)在R3位引入強(qiáng)的吸電子基團(tuán)且較小體積的親水性取代基團(tuán)，在R6位引入較大體積的取代基以及R4位的芳基，有利于化合物活性的提高。通過(guò)優(yōu)化設(shè)計(jì)得到的一系列萘醌類化合物中，3-丙酸乙酯-4-吲哚(1，2_萘醌)(結(jié)構(gòu)式如下所示)的IC5tl達(dá)到270nM。
權(quán)利要求
1.3-乙酰基香豆素類化合物，具有如下所示的結(jié)構(gòu)通式(I):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-乙酰基香豆素類化合物，其中，所述環(huán)氨基選自哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、批咯-1-基、咪唑-1-基、批唑-1-基、批咯烷-1-基、咪唑啉-1-基、咪唑烷-1-基、吡唑啉-1-基、吡唑烷-1-基、四氫噻唑-3-基、四氫異噻唑-2-基、四氫惡唑-3-基、四氫異惡唑-2-基、硫代嗎啉-4-基、四氫嘧啶-1-基、氮雜環(huán)庚燒_1_基、二氣雜環(huán)庚燒_1_基、2,3_二氫1 -1H-異Π引噪-2-基、2, 3_ 二氧-苯并異惡唑-2-基、或2，3- 二氫-苯并異噻唑-2-基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-乙?；愣顾仡惢衔铮渲?，所述(:6_14芳基選自苯基、萘基、聯(lián)苯基、或蒽基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-乙酰基香豆素類化合物，其中，所述C6_14芳基選自萘基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-乙酰基香豆素類化合物，其中，所述5-10元雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、惡唑基、異惡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、1，3，4-噻二唑基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹啉基、或異喹啉基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-乙酰基香豆素類化合物，其中，所述5-10元雜芳基選自噻唑基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-乙?；愣顾仡惢衔铮x自以下化合物:
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的3-乙?；愣顾仡惢衔镉糜谥苽銹TBIB抑制劑的用途。
9.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的3-乙?；愣顾仡惢衔镌谥苽溆糜谥委熡蒔TBIB介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途 ，其特征是:所述疾病是糖尿病或肥胖癥。
全文摘要
具有PTB 1B抑制活性的3-乙?；愣顾仡惢衔?。本發(fā)明提供一類3-乙酰基香豆素類化合物，所述化合物具有PTB 1B抑制活性，能夠用于治療由PTB 1B介導(dǎo)的疾病，尤其是糖尿病和肥胖癥，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，所述化合物具有如下所示的結(jié)構(gòu)通式(I)。
文檔編號(hào)C07D405/04GK103172605SQ20111043112
公開(kāi)日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2011年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月20日
發(fā)明者饒子和, 楊誠(chéng), 孫程, 彭春娥, 汪穎, 劉偉 申請(qǐng)人:天津市國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院