專利名稱：一種頭孢烷酸的結(jié)晶方法
一種頭孢烷酸的結(jié)晶方法所屬領域本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工原料的制備方法，具體地說關(guān)于7-氨基頭孢烷酸的結(jié)晶方法。
背景技術(shù)：
7-氨基頭孢烷酸(7ACA)是許多半合成頭孢菌素的起始原料。目前生產(chǎn)7ACA的過程通常是采用生物發(fā)酵、化學提煉制取頭孢菌C，然后將頭孢菌C化學裂解或酶解生成頭孢烷酸溶液，再在溶液中加入結(jié)晶助劑(如聚四胺、丙酮)，進行結(jié)晶，后經(jīng)洗滌、干燥，獲得頭孢烷酸結(jié)晶體?，F(xiàn)有的結(jié)晶方法所制備的頭孢烷酸結(jié)晶體，其品質(zhì)較差，由此也影響了最終合成產(chǎn)物的質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供一種新的頭孢烷酸的結(jié)晶方法，以有效提高頭孢烷酸晶體的品質(zhì)。本發(fā)明目的是通過以下技術(shù)方案得以實現(xiàn)的一種頭孢烷酸的結(jié)晶方法，其設計要點為(a)在頭孢烷酸的待結(jié)晶液中加入以體積比計為1_5%。的三乙烯四胺，而后緩緩加入質(zhì)量比濃度為12 18%的鹽酸，直到析出晶體；(b)養(yǎng)晶20 60分鐘；(c) 二次加入質(zhì)量比濃度為12 18%的鹽酸至溶液pH為4. 0 4. 4.，再次養(yǎng)晶20 60分鐘；(d)降溫到0 5°C，真空過濾，對濾出的結(jié)晶進行洗滌、干
O本發(fā)明方法中所采用的三乙烯四胺(Triethylenetetramine)的化學結(jié)構(gòu)式為 γΛ『·Ζ ν、·,三乙烯四胺在現(xiàn)有技術(shù)通常作為合成樹脂固化劑、添加劑、織物
Hο
整理劑、橡膠助劑、乳化劑、表面活性劑、潤滑油添加劑、燃料油清凈分散劑、氣體凈化劑、無氰電鍍擴散劑、光亮劑、去垢劑、軟化劑、金屬螯合劑等應用。本發(fā)明首次將其作為一種結(jié)晶助劑用于制備頭孢烷酸晶體，同時取得了非常好的技術(shù)效果。本發(fā)明方法制備出的頭孢烷酸晶體質(zhì)量好，適用性強。


圖1是實施例1所制的頭孢烷酸結(jié)晶體的電鏡圖片。圖2是對比實施例1所制的頭孢烷酸結(jié)晶體的電鏡圖片。圖3是對比實施例2所制的頭孢烷酸結(jié)晶體的電鏡圖片。
具體實施例方式以下結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明作進一步的詳述實施例1
量取頭孢烷酸的待結(jié)晶液1000ml，濃度15 25mg/ml。在20 30°C下，加入亞硫酸氫鈉lg，攪拌30分鐘，加入三乙烯四胺5ml。攪拌，加入質(zhì)量比濃度為15%的鹽酸至 PH6. 2 6. 3，繼續(xù)攪拌直到出晶。養(yǎng)晶30分鐘，繼續(xù)加入質(zhì)量比濃度為15%的鹽酸，至待結(jié)晶液中PH為4. 2 4. 4。養(yǎng)晶，30分鐘，降溫到0 5°C，真空過濾。用0 1°C的水IOOml 分兩次洗滌，再用0 1°C的丙酮150ml分三次洗滌。出料，于真空干燥箱中，38 40°C， 在-0. 098Mpa壓力條件下干燥3 5小時。實施例2量取頭孢烷酸的待結(jié)晶液1000ml，濃度15 25mg/ml。加入三乙烯四胺lml。攪拌，加入質(zhì)量比濃度為18%的鹽酸直到析出結(jié)晶。養(yǎng)晶30分鐘，繼續(xù)加入質(zhì)量比濃度為 18%的鹽酸，至待結(jié)晶液中PH為4. 2 4. 4。養(yǎng)晶，30分鐘，降溫到0 5°C，真空過濾。水洗滌兩次，再用丙酮洗滌三次。出料，于真空干燥。實施例3量取頭孢烷酸的待結(jié)晶液1000ml，在常溫條件下，加入亞硫酸氫鈉2g，攪拌20分鐘，加入三乙烯四胺:3ml。攪拌，加入質(zhì)量比濃度為12%的鹽酸至PH6. 2 6. 3，繼續(xù)攪拌直到出晶。養(yǎng)晶60分鐘，再加入質(zhì)量比濃度為15%的鹽酸，至待結(jié)晶液中PH為4. 2 4. 4。 養(yǎng)晶，20分鐘，降溫到0 5°C，真空過濾，濾出的結(jié)晶用冷水洗滌2次，丙酮洗滌2次。出料，于真空干燥箱中干燥。實施例4量取頭孢烷酸待結(jié)晶液2000ml，加入8ml三乙烯四胺，用質(zhì)量比濃度為16%鹽酸至PH6. 2 6. 3，攪拌直到出晶，養(yǎng)晶40分鐘，再加入質(zhì)量比濃度為16%的鹽酸，至待結(jié)晶液中PH為4. 2 4. 4。養(yǎng)晶，40分鐘，降溫到3°C，真空過濾，濾出的結(jié)晶用冷水洗滌2次， 丙酮洗滌2次。出料，于真空干燥箱中干燥。對比實施例1量取頭孢烷酸待結(jié)晶液2000ml，加入3%。聚四胺結(jié)晶助劑，用質(zhì)量比濃度為20% 的鹽酸進行結(jié)晶，過濾，濾出的結(jié)晶用IOOml水進行洗滌，再用IOOml丙酮進行洗滌。真空干燥，得干燥的頭孢烷酸。對比實施例2量取頭孢烷酸待結(jié)晶液2000ml，加入500ml丙酮，用質(zhì)量比濃度為15%的鹽酸進行結(jié)晶，過濾，濾出的結(jié)晶用IOOml水進行2次洗滌，再用IOOml丙酮洗滌2次，真空干燥， 得干燥的頭孢烷酸。實施例5對實施例1 4所得產(chǎn)品以及對比實施例1 進行檢測。檢測項目外觀，純度，含量，色級，水分，濁度，透光度，內(nèi)毒素，過濾速度。檢測方法5. 1 性狀用目力觀察，應為白色或類白色粉末。5. 2 鑒別在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
5. 3比旋度按照《旋光度測定》Q/00-QC-857測定5. 4水分按照《費休氏水分測定》Q/00-QC-849測定。允許差兩平行測定結(jié)果之差不大于0.05%，取其算術(shù)平均值為檢測結(jié)果。5. 5酸度按照《pH值測定》Q/00-QC-862測定。允許差兩平行測定結(jié)果之差不大于0. 1，取其算術(shù)平均值為檢測結(jié)果。5. 6溶液的顏色按照《溶液的顏色檢查》Q/00-QC-853檢查，與黃色或黃綠色標準比色液比較，判定。5. 7溶液的濁度準確稱取本品0. 4g于25ml的納氏比色管中Q平行測定)，加飽和碳酸氫鈉溶液溶解并定容至IOml刻度線，搖勻，待氣泡消失后，與澄明度標準溶液比較， 判定。5. 8透光度按照《紫外可見分光光度測定》Q00-QC-857在480nm、520nm、630nm處
分別測定透光度。允許差兩平行測定結(jié)果之差不大于0.5%，取其算術(shù)平均值為檢測結(jié)果ο5. 9頭孢烷酸含量測定色譜柱填充劑十八烷基硅烷鍵合硅膠，5μ ,4. 6mm X 250mm檢測器紫外檢測器λ = 254nm ；進樣量20 μ 1 ；流速1. Oml/min ；按照《高效液相色譜儀測定》Q/00-QC-860測定。系統(tǒng)適用性試驗精密稱取頭孢烷酸對照品約20mg，置于IOOml容量瓶中，加流動相70ml超聲溶解， 再加流動相稀釋至刻度，搖勻。取20ul注入液相色譜儀，對照品溶液每份各進一針，以3份對照品溶液的平均值計算f，要求RSD ^0.5%o如果系統(tǒng)適用性試驗不能滿足以上條件，則不能進行測定，應重新檢查色譜系統(tǒng)及所用溶液。若系統(tǒng)適用性符合要求，則可進行測定。
計算式中f為對照品系數(shù)
對照品稱樣量/稀釋倍數(shù)X對照品含量
/ =
對照品峰面積取供試品溶液20 μ 1注入液相色譜儀，每份各進一針，記錄色譜權(quán)利要求
1.一種頭孢烷酸的結(jié)晶方法，其特征在于(a)在頭孢烷酸的待結(jié)晶液中加入以體積比計為1_5%。的三乙烯四胺，而后緩緩加入質(zhì)量比濃度為12 18%的鹽酸，直到析出晶體； (b)養(yǎng)晶20 60分鐘；(c) 二次加入質(zhì)量比濃度為12 18%的鹽酸，至待結(jié)晶液pH為 4. 0 4. 4.，再次養(yǎng)晶20 60分鐘；(d)降溫到0 5°C，真空過濾，對濾出的結(jié)晶進行洗 4條、T ο
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢烷酸的結(jié)晶方法，其特征在于所述(a)步驟為在頭孢烷酸待結(jié)晶液中先加入質(zhì)量體積比計為1_2%。的亞硫酸氫鈉，再加入以體積比計為1-5%。的三乙烯四胺，而后緩緩加入質(zhì)量體積比濃度為12 18%的鹽酸，直到析出晶體。
全文摘要
本發(fā)明公布了一種新的頭孢烷酸的結(jié)晶方法，該方法為(a)在頭孢烷酸的待結(jié)晶液中加入以體積比計為1-5‰的三乙烯四胺，而后緩緩加入質(zhì)量比濃度為12～18%的鹽酸，直到析出晶體；(b)養(yǎng)晶20～60分鐘；(c)二次加入質(zhì)量比濃度為12～18%的鹽酸，至待結(jié)晶液pH為4.0～4.4.，再次養(yǎng)晶20～60分鐘；(d)降溫到0～5℃，真空過濾，對濾出的結(jié)晶進行洗滌、干燥。本發(fā)明方法制備出的頭孢烷酸晶體質(zhì)量好，適用性強。
文檔編號C07D501/12GK102321099SQ20111023318
公開日2012年1月18日 申請日期2011年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月15日
發(fā)明者侯紅杰, 單曉麗, 周文江, 姚振勇, 孫燕, 張苗靜, 張鎖慶, 徐更, 曹歡, 楊夢德, 段素英, 王新輝, 王樹林, 程俊山, 米建偉, 蔣曉聲, 薛百慶, 趙偉, 鄭寶麗, 郭文仿, 郭西峰, 閆峰, 馬金玉 申請人:華北制藥河北華民藥業(yè)有限責任公司