專利名稱：一種鹽酸甲氧那明的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸甲氧那明的合成方法。
背景技術(shù)：
鹽酸甲氧那明又稱甲氧苯丙甲胺鹽酸鹽，是一類β-腎上腺素受體激動(dòng)劑，主要激動(dòng)β受體，對(duì)α受體作用極弱，平喘作用較麻黃堿強(qiáng)，心血管系統(tǒng)副作用較少，在臨床上主要用于支氣管哮喘特別是不能耐受麻黃堿者。它的結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種如式(I)所示的鹽酸甲氧那明的合成方法，所述方法包括(1)將結(jié)構(gòu)如式(III)所示的鄰甲氧基苯乙酸與有機(jī)堿混溶于乙酸酐中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于40 160°C反應(yīng)1 10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液分離純化得到如式(II)所示的鄰甲氧基苯丙酮；所述有機(jī)堿為下列之一三乙胺、吡啶、N-甲基咪唑、1-苯基咪唑、喹啉、哌啶、 三正丙胺、三異丙胺、二乙基丙胺、三正丁胺、1，2_ 二甲基咪唑；所述鄰甲氧基苯乙酸乙酸酐有機(jī)堿的質(zhì)量之比為1 0. 5 3 0. 1 0. 8 ；(2)將步驟(1)所得的鄰甲氧基苯丙酮、33%甲胺醇溶液、Pt/C催化劑和有機(jī)溶劑B加入到高壓釜中，保持氫氣壓力在0. 5 5. OMPa, 20 80°C下反應(yīng)2 20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液分離純化得到如式(IV)所示的鄰甲氧基苯丙甲胺；所述鄰甲氧基苯丙酮33%甲胺醇溶液Pt/C催化劑的質(zhì)量之比為1 0. 5 3. 0 0. 005 0. 05 ；(3)將步驟(2)所得的鄰甲氧基苯丙甲胺溶于有機(jī)溶劑C中，通入干燥的HCl氣體，直至體系PH彡1，反應(yīng)液分離純化得到鹽酸甲氧那明(I)；所述有機(jī)溶劑A、有機(jī)溶劑B、有機(jī)溶劑C各自獨(dú)立為下列之一或其中兩種以上的混合物=C1 C6的鹵代烷烴、C1 C6的醇、C2 C6的酯、C3 C6的酮，C6 C9的芳烴； OMeOMeOMeDMe
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑A的質(zhì)量用量為鄰甲氧基苯乙酸的質(zhì)量的1 10倍；所述有機(jī)溶劑B的質(zhì)量用量為鄰甲氧基苯丙酮的質(zhì)量的1 10 倍；所述有機(jī)溶劑C的質(zhì)量用量為鄰甲氧基苯丙甲胺的質(zhì)量的1 10倍。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑A為下列之一二氯甲烷、 氯仿、乙酸乙酯；所述有機(jī)溶劑B為下列之一乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、氯仿；所述有機(jī)溶劑C為下列之一甲苯、乙酸乙酯、乙醇、丙酮。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)分離純化方法如下反應(yīng)液減壓蒸餾回收過量的酸酐，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)體系PH值> 12，然后加入有機(jī)溶劑A萃取，分出的有機(jī)層依次用稀鹽酸、純水洗滌除去有機(jī)堿，減壓回收有機(jī)溶劑A，殘留物減壓蒸餾，得到如式(II)所示的鄰甲氧基苯丙酮。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)分離純化方法如下反應(yīng)液抽濾回收催化劑，減壓回收有機(jī)溶劑B，殘留物減壓蒸餾，得到如式(IV)所示的鄰甲氧基苯丙甲胺。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)分離純化方法如下反應(yīng)液抽濾，濾餅用丙酮洗滌，得鹽酸甲氧那明粗品，再用有機(jī)溶劑D重結(jié)晶，得到鹽酸甲氧那明(I)；所述有機(jī)溶劑D為下列一種或兩種以上的混合物甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、苯、甲苯、乙酸乙所述的重結(jié)晶有機(jī)溶劑D的用量為鹽酸甲氧那明粗品質(zhì)量的1 10倍。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(1)中鄰甲氧基苯乙酸乙酸酐 有機(jī)堿的質(zhì)量之比為1 1 2 0.3 0.6。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(1)中反應(yīng)溫度為90 120°C，反應(yīng)時(shí)間1 5小時(shí)；步驟⑵中反應(yīng)溫度為20 50°C，氫氣壓力1. 0 2. OMpa，反應(yīng)時(shí)間2 10小時(shí)。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下(1)將鄰甲氧基苯乙酸、N-甲基咪唑混溶于乙酸酐中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于90 120°C反應(yīng) 1 5小時(shí)，減壓蒸餾回收過量的酸酐，加入有機(jī)堿，調(diào)節(jié)體系pH值> 12，然后加入有機(jī)溶劑A萃取，分出的有機(jī)層依次用稀鹽酸、純水洗滌除去有機(jī)堿，減壓回收有機(jī)溶劑A，殘留物減壓蒸餾，得到鄰甲氧基苯丙酮；所述鄰甲氧基苯乙酸乙酸酐有機(jī)堿的質(zhì)量之比優(yōu)選為1 1 2 0.3 0.6;所述有機(jī)溶劑A為下列之一二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯；(2)將步驟(1)所得的鄰甲氧基苯丙酮、33%甲胺醇溶液、Pt/C催化劑和有機(jī)溶劑B加入到高壓釜中，充氫氣至1. 0 2. OMPa, 20 50°C下反應(yīng)2 10小時(shí)，抽濾回收催化劑，減壓回收有機(jī)溶劑A，殘留物減壓蒸餾，得到鄰甲氧基苯丙甲胺；所述鄰甲氧基苯丙酮33% 甲胺醇溶液Pt/C催化劑的質(zhì)量之比為1 0. 5 3. 0 0. 005 0. 05 ；所述有機(jī)溶劑B 為下列之一乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、氯仿；(3)將步驟(2)所得的鄰甲氧基苯丙甲胺溶于有機(jī)溶劑C中，通入干燥的HCl氣體，直至體系PH彡1，抽濾，濾餅用丙酮洗滌，得鹽酸甲氧那明粗品，再用有機(jī)溶劑D重結(jié)晶，得到所述鹽酸甲氧那明；所述有機(jī)溶劑C為下列之一甲苯、乙酸乙酯、乙醇、丙酮；所述有機(jī)溶劑D為下列之一乙醇、甲苯。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鹽酸甲氧那明的合成方法，包括如下過程(1)將鄰甲氧基苯乙酸、有機(jī)堿混溶于乙酸酐中加熱反應(yīng)，經(jīng)后處理得鄰甲氧基苯丙酮；(2)將鄰甲氧基苯丙酮與甲胺醇溶液置于高壓釜中進(jìn)行催化氫化，制得鄰甲氧基苯丙甲胺；(3)往含鄰甲氧基苯丙甲胺的溶液中通入干燥HCl氣體成鹽，所得粗品經(jīng)重結(jié)晶，得到鹽酸甲氧那明。本發(fā)明方法具有操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)收率較高、三廢量少，原料成本較低、易于工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C213/02GK102267917SQ20111016107
公開日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2011年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月15日
發(fā)明者姚奕, 施湘君, 李智林, 蘇為科, 談偉平, 鐘為慧 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué), 長(zhǎng)興制藥有限公司