專利名稱：放射性碘標記方法
技術領域：
本發(fā)明提供用放射性碘來標記目的生物學靶向分子(BTM)的新方法。亦提供用所述方法制備的新型放射性碘標記的BTM，以及包含所述放射性碘標記的BTM的放射性藥物組合物。本發(fā)明亦提供可用于所述方法的放射性碘標記的中間體，以及用所述放射性碘標記的BTM在體內(nèi)成像的方法。
背景技術：
已知將放射性齒素并入有機分子的方法[Bolton, J. Lab. Comp. Radiopharm.,
45,485-528 (2002)]。對于 123I-標記的放射性藥物的情況，Eersels 等[J. Lab. Comp.Radiopharm.，堅，241-257 (2005)]比較了 4種主要的合成途徑(i)氧化性放射性碘標記；(ii)親核性同位素交換；(iii)親核性非-同位素交換；(iv)親電子標記。途徑(iv)通常涉及使用有機金屬前體，例如三烷基錫、三烷基甲硅烷基或有機汞或有機銘衍生物。其中，認為放射性碘去錫化(radioiododestannylation)途徑成為優(yōu)選的親電子標記方法，因為在室溫下有區(qū)域?qū)Ｒ恍缘姆派湫缘鈽擞浀目赡苄?。Eersels等推斷沒有可選擇的放射性碘標記方法。Ali等[Synthesis，423-445 (1996)]綜述了有機錫中間體在放射性藥物合成中的用途。Kabalka等大量發(fā)表了關于利用有機硼烷前體以允許放射性同位素和放射性鹵素標記[參見例如 J. Lab. Comp. Radiopharm. ,50 446-447 和 888-894 (2007)]。Nwe 等[Cancer Biother. Radiopharm. ,24 (3) 289-302 (2009)]綜述了“點擊化學(click chemistry) ”在生物醫(yī)學研究(包括放射化學)中的應用。如其中所指出，主要興趣一直在PET放射性同位素18F (其次為11C)，加上適于SPECT成像的射電金屬例如99mTc或111In的“點擊螯合(click to chelate) ”方法。Li 等[Bioconj. Chem. ,18(6)，1987-1994(2007)]和 Hausner 等[J. Med. Chem. ,51 (19), 5901-5904 (2008)]報道了 18F 點擊-標記靶向肽，得到并入了 18F-氟烷基-取代的三唑的產(chǎn)物。WO 2006/067376公開了用于標記載體的方法，所述方法包括在Cu(I)催化劑存在下，將式(I)化合物與式(II)化合物反應
權利要求
1.放射性碘標記生物學靶向部分的方法，所述方法包括 ⑴提供式(Ia)或(Ib)化合物
2.權利要求I的方法，其中Γ選自1231、1241或1311。
3.權利要求I或權利要求2的方法，其中BTM為單一氨基酸、3-100聚體的肽、酶底物、酶拮抗劑、酶激動劑、酶抑制劑或受體結合化合物。
4.權利要求1-3中任一項的方法，其中BTM為RGD肽。
5.權利要求1-4中任一項的方法，其中BTM為包含以下片段的肽
6.權利要求1-5中任一項的方法，其中BTM為式(A)肽
7.權利要求1-6中任一項的方法，其中Cu(I)催化劑包括元素銅。
8.權利要求7的方法，其中所述元素銅具有范圍為O.OOl-Imm的粒度。
9.權利要求1-8中任一項的方法，其中所述式(II)化合物通過式(IIa)化合物的脫保護而原位產(chǎn)生
10.權利要求1-9中任一項的方法，所述方法以無菌方式實施，以便獲得作為放射性藥物組合物的式(IIIa)或(IIIb)產(chǎn)物。
11.權利要求ι- ο中任一項的方法，所述方法用自動合成儀實施。
12.式(IIIa)或(IIIb)化合物
13.包含有效量的權利要求12的化合物連同生物相容性載體介質(zhì)的放射性藥物組合物。
14.制備如權利要求I所定義的式II化合物的方法，所述方法包括 (i)在氧化劑存在下，將式IV或式V前體與放射性碘離子供應物反應，得到式IIb化合物
15.可用于權利要求1-11中任一項的方法中的式(IIb)化合物
16.權利要求12或權利要求15的化合物用于制備用于體內(nèi)成像或體內(nèi)放療的方法中的放射性藥物的用途。
17.自動合成儀實施權利要求1-10或14中任一項的方法的用途。
18.適用于權利要求17的自動合成儀方法的單次使用的無菌盒，所述盒包含無菌無熱原形式的實施權利要求1-10或14中任一項的方法所必需的非-放射性試劑。
19.產(chǎn)生人或動物身體影像的方法，所述方法包括給予權利要求12的化合物或權利要求13的組合物，并用PET或SPECT產(chǎn)生所述已分布所述化合物或組合物的身體的至少部分的影像。
20.監(jiān)測用藥物治療人或動物身體的效果的方法，所述方法包括給予所述身體權利要求12的化合物或權利要求13的組合物，并用PET或SPECT檢測所述已分布所述化合物或組合物的身體的至少部分對所述化合物或組合物的吸收，所述給予和檢測任選但優(yōu)選在用所述藥物治療前、治療期間和治療后實施。
全文摘要
本發(fā)明提供用放射性碘來標記目的生物學靶向分子(BTM)的新方法。亦提供用所述方法制備的新型放射性碘標記的BTM，以及包含所述放射性碘標記的BTM的放射性藥物組合物。本發(fā)明亦提供可用于所述方法的放射性碘標記的中間體，以及用所述放射性碘標記的BTM在體內(nèi)成像的方法。
文檔編號C07D249/04GK102712603SQ201080047957
公開日2012年10月3日 申請日期2010年8月20日 優(yōu)先權日2009年8月20日
發(fā)明者M·阿沃里, W·特里格 申請人:通用電氣健康護理有限公司