專利名稱：新的gpr119激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的新GPR119激動(dòng)劑，其可藥用鹽、可藥用溶劑化物、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和多晶形式。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物、包含所述化合物的藥物組合物的方法，以及使用本發(fā)明化合物治療糖尿病和肥胖之一或兩者的方法。
權(quán)利要求
1.具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，
2.權(quán)利要求I的化合物，其中“Z”不存在而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
3.權(quán)利要求I的化合物，其中“Z”表示選自以下的任選取代的單個(gè)或稠合基團(tuán)芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基，而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
4.權(quán)利要求I的化合物，其中“Y”表示鍵，而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
5.權(quán)利要求I的化合物，其中“Y”選自氧、-NH、S、SO、SO2或NR4，其中R4表示直鏈或支鏈的(C1 C6)烷基，而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
6.權(quán)利要求I的化合物，其中“Z”不存在，“Y”表示鍵，而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
7.權(quán)利要求I的化合物，其中“Z”不存在，“Y”選自氧、-NH、S、SO、SO2或NR4，其中R4表示直鏈或支鏈的(C1 C6)烷基，而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
8.權(quán)利要求I的化合物，其中R1表示選自以下的任選取代的基團(tuán)直鏈或支鏈的(C1 C6)燒基、芳燒基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基、雜環(huán)基、雜環(huán)基燒基、雜芳基、雜芳燒基，而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
9.權(quán)利要求I的化合物，其中R1表示C(0)0R3、C(O)R3和SO2R3基團(tuán)，其中R3表示選自以下的任選取代的基團(tuán)H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基，而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
10.權(quán)利要求I的化合物，其中“Z”不存在，R1表示選自以下的任選取代的基團(tuán)直鏈或支鏈的(C1 C6)燒基、芳燒基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基、雜環(huán)基、雜環(huán)基燒基、雜芳基、雜芳燒基，而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
11.權(quán)利要求I的化合物，其中“Z”不存在，R1表示C(O)OR3X(O)R3和SO2R3基團(tuán)，其中R3表示選自以下的任選取代的基團(tuán)H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基，而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
12.權(quán)利要求I的化合物，其中“Z”表示選自以下的任選取代的單個(gè)或稠合基團(tuán)芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基，且R1表示選自以下的任選取代的基團(tuán)直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基，而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
13.權(quán)利要求I的化合物，其中“Z”表示選自以下的任選取代的單個(gè)或稠合基團(tuán)芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基，且R1表示C(O)OR3、C(0)R3和SO2R3基團(tuán)，其中R3表示H、選自以下的任選取代的基團(tuán)直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基，而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
14.權(quán)利要求I的化合物，其中“Z”不存在，“Y”是鍵，R1表示選自以下的任選取代的基團(tuán)直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基，而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
15.權(quán)利要求I的化合物，其中“Z”不存在，“Y”是鍵，R1表示C(O)OR3、C (O)R3和SO2R3基團(tuán)，其中R3表示選自以下的任選取代的基團(tuán)H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基，而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
16.權(quán)利要求I的化合物，其中“Z”不存在，“Y”選自氧、-NH、S、SO、SO2或NR4，其中R4表不直鏈或支鏈的(C1NC6)燒基，R1表不選自以下的任選取代的基團(tuán)直鏈或支鏈的(C1 C6)燒基、芳燒基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基、雜環(huán)基、雜環(huán)基燒基、雜芳基、雜芳燒基，而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
17.權(quán)利要求I的化合物，其中“Z”不存在，“Y”選自氧、-NH、S、SO、SO2或NR4，其中R4表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，R1表示C(O)OR3,C(O)R3和SO2R3基團(tuán)，其中R3表示H、選自以下的任選取代的基團(tuán)直鏈或支鏈的(C1 C6)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基，而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
18.權(quán)利要求I的化合物，其中“Y”是鍵，R1表示C(O)OR3, C (O)R3和SO2R3基團(tuán)，其中R3表示選自以下的任選取代的基團(tuán)H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基，而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
19.權(quán)利要求I的化合物，其中“Y”選自氧、-NH、S、SO、SO2或NR4，其中R4表示直鏈或支鏈的(C1 C6)烷基，R1表示選自以下的任選取代的基團(tuán)直鏈或支鏈的(C1 C6)烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基，而且所有其他符號如權(quán)利要求I所定義。
20.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中“Z”表示雜芳基。
21.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中“Y”表示鍵或氧原子。
22.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中R1表示雜芳基或C(O)OR3基團(tuán)，其中R3如之前所定義。
23.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中R3選自H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基。
24.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中“Z”或“R/’上的取代基獨(dú)立地選自羥基、氧代、鹵素、硫代、硝基、氨基、氰基、甲?；蛘哌x自以下的取代或未取代基團(tuán)脈基、芳基、齒代燒基、燒氧基、齒代燒氧基、稀基、塊基、環(huán)燒基、環(huán)稀基、雙環(huán)燒基、雙環(huán)稀基、烷氧基、烯氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳燒基、雜芳氧基、雜芳燒氧基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基燒氧基、雜環(huán)基燒氧酸基、酸基、酰氧基、?；被?，單取代或ニ取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酸胺、擬基氣基、輕基燒基、氣基燒基、燒氧基燒基、芳氧基燒基、芳燒氧基燒基、燒硫基、硫代烷基、芳基硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基擬基氣基、氣基擬基氣基、燒基氣基擬基氣基、燒氧基氣基、輕基氣基、亞橫酸基衍生物、磺?；苌?、磺酸及其衍生物，其中這些基團(tuán)中的每個(gè)可以在“Z”或“R1 ”上獨(dú)立地出現(xiàn)一次或多次。
25.權(quán)利要求24的式⑴的化合物，其中“Z”或“R/’上的所述取代基獨(dú)立地選自滷素、硫代、硝基、氣基、氛基或者取代或未取代的選自以下的基團(tuán)燒基、齒代燒基、燒氧基、鹵代烷氧基、芳基、芳烷基、亞磺?；苌?、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物，其中這些基團(tuán)的每個(gè)可以在“Z”或“R/’上獨(dú)立地出現(xiàn)一次或多次。
26.選自以下的化合物 順式-5- (4- ((6- (4- (3-異丙基-1，2，4- P惡ニ唑-5-基)哌啶-I-基)-5-硝基嘧唳~4~基)氧基)苯基)-1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒2-氧化物； 反式-5-(4-((6-(4-(3-異丙基-l，2，4-f惡ニ唑-5-基)哌啶-I-基)-5-硝基嘧唳~4~基)氧基)苯基)-1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒2-氧化物； 順式-5-(4-((6-((ト(3-異丙基-1，2，4-P惡ニ唑-5-基)哌啶_4_基)氧基)-5-甲基喃唳-4-基)氧基)苯基)-1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒2_氧化物； 反式-5-(4-((6-((ト(3-異丙基-1，2，4-P惡ニ唑-5-基)哌啶_4_基)氧基)-5-甲基喃唳-4-基)氧基)苯基)-1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒2_氧化物； 順式-5- (4- ((5-甲基-6- ((I-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 反式-5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 順式-5-(4-((2-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2- ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 反式-5-(4-((2-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2- ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 順式-5- (4- ((6- ((I-(5-こ基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶_4_基)氧基)苯基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 反式-5-(4-((6-((I-(5-こ基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 順式-5-(4-((6-(4-(3-異丙基-1，2，4-P惡ニ唑-5-基)哌啶-I-基)-5-甲基嘧唳~4~基)氧基)苯基)-1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒2-氧化物； 反式-5- (4- ((6- (4- (3-異丙基-1，2，4- P惡ニ唑-5-基)哌啶-I-基)-5-甲基嘧唳_4_基)氧基)苯基) -1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒2-氧化物； 順式-5-(4-((2-(1-(5-こ基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 反式-5-(4-((2-(1-(5-こ基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 順式_4_ ((5-甲基_6_ (4- (2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)苯氧基)U密啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 反式_4_ ((5-甲基_6_ (4- (2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)苯氧基)U密啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 順式_4_ (4_ ((4_ (2_氧代-I, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)苯氧基)甲基)喔唑-2-基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 反式-4_ (4_ ((4_ (2_氧代-I, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)苯氧基)甲基)喔唑-2-基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 反式-4_ (2_ (4_ (2_氧代-I, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)苯氧基)こ氧基)喊啶-I-羧酸叔丁酯； 順式_4_ (3_ ((5_甲基-6_ (4_ (2_氧代-I, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)苯氧基)U密啶-4-基)氧基)丙基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 反式_4_ (3- ((5-甲基_6_ (4- (2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)苯氧基)U密啶-4-基)氧基)丙基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 順式-5-(4-(3-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)丙氧基)苯基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 反式-5-(4-(3-((I-(B密唳-2-基)哌唳-4-基)氧基)丙氧基)苯基)-1，3, 2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 順式_4_ ((5-甲基_6_ (4- ((2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 反式_4_ ((5-甲基-6- (4- ((2-氧代3, 2- ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)戊烷-4-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 順式_4_ ((5-甲基_6_ (4- (2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)苯氧基)U密啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丁酯； 反式_4_ ((5-甲基_6_ (4- (2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)苯氧基)U密啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丁酯； 順式-5-(4-((6-((ト(3-異丙基-1，2，4-P惡ニ唑-5-基)哌啶_4_基)氧基)-5-甲基喃唳-4-基)氧基)節(jié)基)-1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒2_氧化物； 反式-5-(4-((6-((ト(3-異丙基-1，2，4-,喝二唑-5-基)哌啶_4_基)氧基)-5-甲基喃唳-4-基)氧基)節(jié)基)-1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒2_氧化物； 順式-5- (4- ((6- ((I-(5-こ基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶_4_基)氧基)芐基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物；反式-5-(4-((6-((I-(5-こ基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)芐基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 順式_4_ ((5-甲基_6_ (4- (2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)苯氧基)U密啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸こ酯； 反式_4_ ((5-甲基_6_ (4- (2-氧代_1， 3 , 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)苯氧基)U密啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸こ酯； 順式_4_ ((5-甲基_6_ (4- (2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)苯氧基)U密啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸芐基酯； 反式_4_ ((5-甲基_6_ (4- (2-氧代_1，3, 2- ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)苯氧基)U密啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸芐基酯； 順式-5-(4-((6-((I-芐基哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，·3，2- ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 反式-5-(4-((6-((I-芐基哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，·3，2- ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 順式_4_ ((5-甲基_6_ (4- ((2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸こ酯； 反式-4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-I, 3, 2-ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸こ酯； 順式-5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)芐基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 反式-5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)芐基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 順式_4_ ((5-甲基_6_ (4- ((2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丁酯； 反式_4_ ((5-甲基-6- (4- ((2-氧代3, 2- ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丁酯； 順式-N-(2，4-ニ氯苯基)-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代_1，3，2- ニ氧硫雜環(huán)己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-甲酰胺； 反式_N- (2,4- _■氣苯基)~4~ ((5-甲基-6- (4- (2-氧代_1, 3, 2- _■氧硫雜環(huán)己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-甲酰胺； 順式_4_ ((5-甲基_6_ (4- (2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)苯氧基)U密啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丙酯； 反式_4_ ((5-甲基_6_ (4- (2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)苯氧基)U密啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丙酯； 順式_4_ ((5-甲基_6_ (4- ((2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丙酯； 反式_4_ ((5-甲基-6- (4- ((2-氧代3, 2- ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丙酯； 順式_4_(4_( (2_氧代-I, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)喊卩定-1-竣酸叔丁酯； 反式-4-(4-((2-氧代-I, 3, 2-ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)甲基)苯氧基)哌卩定-1-羧酸叔丁酯； 順式-5-(4-((I-(3-異丙基-1，2，4-P惡ニ唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)芐基)-1，.3，2- ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 反式-5-(4-((I-(3-異丙基-1，2，4-P惡ニ唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)芐基)-1，.3，2- ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 順式_4_ (4_ ((4_ ((2_氧代-I, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 反式-4-(4-((4-((2-氧代-I, 3, 2-ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)甲基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 順式_4_ (2-甲氧基_4_ ((2-氧代-I, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 反式-4- (2-甲氧基-4- ((2-氧代3, 2- ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)甲基)苯氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 順式_5_ (4- ((I- (5-こ基卩密唳-2-基)喊唆-4-基)氧基)節(jié)基)-1,3, 2- ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 反式_5_ (4- ((I- (5-こ基卩密唳-2-基)喊卩定-4-基)氧基)節(jié)基)-1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己烷2-氧化物； 順式-5- (3-氯-4- ((6- ((I- (3-異丙基-1，2，4- P惡ニ唑-5-基)哌啶_4_基)氧基)-5-甲基卩密唳-4-基)氧基)節(jié)基)-1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒2-氧化物； 反式-5- (3-氯-4- ((6- ((I- (3-異丙基-1，2，4- P惡ニ唑-5-基)哌啶_4_基)氧基)-5-甲基卩密唳-4-基)氧基)節(jié)基)-1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒2-氧化物； 順式_4_ ((6_ (2_氣_4_ ((2_氧代-I, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 反式-4-((6-(2-氯-4-((2-氧代-I, 3, 2-ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 順式_4_ ((6- (2-氣_4_ (2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丁酯； 反式_4_ ((6- (2-氣_4_ (2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丁酯； 順式_4_ ((6_ (2_氣_4_ ((2_氧代-I, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丁酯； 反式-4-((6-(2-氯-4-((2-氧代-I, 3, 2-ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丁酯； 順式_4_ ((6- (2-甲氧基-4- ((2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丁酯； 反式_4_ ((6- (2-甲氧基-4- ((2-氧代3, 2- ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丁酯；順式_4_ ((6- (2-甲氧基-4- ((2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 反式_4_ ((6- (2-甲氧基-4- ((2-氧代3, 2- ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 順式-5-(4-((6-((ト(3-異丙基-1，2，4-P惡ニ唑-5-基)哌啶_4_基)氧基)-5-甲基喃唳~4~基)氧基)~3~甲氧基節(jié)基)-1,3,2- ニ氧硫雜環(huán)己燒2-氧化物； 反式-5-(4-((6-((ト(3-異丙基-1，2，4-,P惡ニ唑-5-基)哌啶_4_基)氧基)-5-甲基喃唳~4~基)氧基)~3~甲氧基節(jié)基)-1,3,2- ニ氧硫雜環(huán)己燒2-氧化物； 順式_4_ ((5-甲基_6_ ((6- ((2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)批啶-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 反式_4_ ((5-甲基_6_ ((6- ((2-氧代_1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)甲基)批啶-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 順式_4_ ((6_ (4_ (2_氧代-I, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)苯氧基)喃卩定-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 反式-4-((6-(4-(2-氧代-I, 3, 2-ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)苯氧基)喃卩定-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 順式-4_ (4_ ((4_ (2_氧代-I, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)苯氧基)甲基)苯氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯. 順式_4_ (4_ ((4_ ((2_氧代-I, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)甲基)苯氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 4-((6- (4- (2,2- __■氧硫雜環(huán)己燒_5~基)苯氧基)-5-甲基喃啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丁酯； 5-(4-((6-((ト(3-異丙基-1，2，4-喝ニ唑-5-基)哌啶_4_基)氧基)-5-甲基嘧唳~4~基)氧基)苯基)-1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒2, 2- ニ氧化物； 4_ ((6- (4- ((2,2- ニ氧代-1,3,2- ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)-5-甲基！1密啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丁酯； 5- (4- ((6- ((I-(5-こ基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶_4_基)氧基)芐基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2，2-ニ氧化物； 5- (4- ((6- (4- (3-異丙基-I，2，4-f惡ニ唑-5-基)哌啶-I-基)-5-硝基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2，2-ニ氧化物； 5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2，2-ニ氧化物； 5-(4-((6-((1-(5-こ基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶_4_基)氧基)苯基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2，2-ニ氧化物； 5-(4-((2-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2，2-ニ氧化物；5- (4- ((6- (4- (3-異丙基-1，2，4- P惡ニ唑_5_基)哌啶-I -基)-5-甲基嘧啶_4_基)氧基)苯基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2，2-ニ氧化物；5-(4-((2-(1-(5-こ基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2- ニ氧硫雜環(huán)己烷2，2- ニ氧化物； 4- ((6- (4- (2, 2- __■氧硫雜環(huán)己燒_5~基)苯氧基)-5-甲基喃啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 4_ (2_ (4_ (2, 2_ ニ氧代-1, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)苯氧基)こ氧基)喊卩定-I-竣酸叔丁酯； 4-(3- ((6- (4- (2,2- _■氧代_1，3, 2- _■氧硫雜環(huán)己燒_5~基)苯氧基)-5-甲基喃啶-4-基)氧基)丙基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 5_ (4_ (2_ ((I-(卩密唳_2_基)喊唳-4-基)氧基)こ氧基)苯基)-1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己烷2，2-ニ氧化物； 5-(4- (2- ((I- (5-こ基卩密淀~2~基)喊淀~4~基)氧基)こ氧基)苯基)-1,3,2- _■氧硫雜環(huán)己烷2，2-ニ氧化物； 5-(4-(2-((1-(3-異丙基-1，2，4_嘯ニ唑-5-基)哌啶_4_基)氧基)こ氧基)苯基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2，2-ニ氧化物； 4_ ((6_ (4_ ((2, 2_ ニ氧代-1, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)-5-甲基！1密啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 4_ ((6- (4- (2, 2_ ニ氧代-1, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)戍燒~4~基)苯氧基)-5-甲基喃啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； 5-(4-((6-(a_(3-異丙基-1，2，4-p惡ニ唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧唳~4~基)氧基)節(jié)基)-1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒2, 2- ニ氧化物； 4- ((6- (4- (2, 2- __■氧硫雜環(huán)己燒_5~基)苯氧基)-5-甲基喃啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸こ酯； 4-((6- (4- (2, 2- __■氧硫雜環(huán)己燒_5~基)苯氧基)-5-甲基喃啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸芐基酯； 5-(4-((6-((I-芐基哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2，2- ニ氧化物； 4_ ((6- (4- ((2,2- ニ氧代-1,3,2- ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)-5-甲基！1密啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸こ酯； 5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)芐基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2，2-ニ氧化物； N- (2,4- _■氣苯基)~4~ ((6- (4- (2,2- _■氧代_1，3, 2- _■氧硫雜環(huán)己燒_5~基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-甲酰胺； 4-((6- (4- (2, 2- __■氧硫雜環(huán)己燒_5~基)苯氧基)-5-甲基喃啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丙酯； 4_ ((6- (4- ((2,2- ニ氧代-1,3,2- ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)-5-甲基！1密啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丙酯； 4_ (4_ ((2, 2_ ニ氧代-1, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)喊唳_1-竣酸叔丁酷； 5-(4-((I-(3-異丙基-1，2，4-P惡ニ唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)芐基)-1，3，2-ニ氧硫雜環(huán)己烷2，2- ニ氧化物； ·4_ (4_ ((4_ ((2, 2_ ニ氧代-1, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)甲基)ロ塞唑-2-基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； ·5_ (4_ ((I-(5_こ基卩密唳_2_基)喊唳-4-基)氧基)節(jié)基)-1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒·2，2-ニ氧化物； ·5_ (3-氯-4-((6-((I-(3-異丙基-1，2，4-P惡ニ唑-5-基)哌啶 _4_ 基)氧基)-5-甲基喃唳-4-基)氧基)節(jié)基)-1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒2, 2_ ニ氧化物； · 4_((6-(2_氣_4_((2, 2_ニ氧代-1，3, 2-ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； · 4-((6- (2-氣-4- (2, 2_ _■氧代_1，3, 2- _■氧硫雜環(huán)己燒_5~基)苯氧基)-5-甲基!1密啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丁酯； ·4_((6-(2_氣_4_((2, 2_ニ氧代-1，3, 2-ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丁酯； · 4_ ((6- (4- ((2,2- ニ氧代-1,3,2- ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)甲基)~2~甲氧基苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸異丁酯； · 4_ ((6- (4- ((2,2- ニ氧代-1,3,2- ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)甲基)~2~甲氧基苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； ·5-(4-((6-((ト(3-異丙基-1，2，4-喝ニ唑-5-基)哌啶_4_基)氧基)-5-甲基嘧唳~4~基)氧基)-3-甲氧基節(jié)基)-1,3,2- ニ氧硫雜環(huán)己燒2, 2- ニ氧化物； ·4_ ((6_ ((6_ ((2, 2_ ニ氧代-1, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)卩比唳-3-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； ·4_ ((6_ (4_ (2, 2_ ニ氧代-1, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)苯氧基)卩密唳-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； ·4_ (4_ ((4_ ((2, 2_ ニ氧代-1, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)甲基)苯氧基)甲基)苯氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； ·4_ (4_ ((4_ (2, 2_ ニ氧代-1, 3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒_5_基)苯氧基)甲基)苯氧基)喊啶-I-羧酸叔丁酯； ·4_ (4- ((2,2- ニ氧代-1,3,2- ニ氧硫雜環(huán)己燒-5-基)甲基)~2~甲氧基苯氧基)喊啶-I-羧酸叔丁酯； ·4-(4-((4-(2,2-_■氧代-1, 3, 2-_■氧硫雜環(huán)己燒_5-基)苯氧基)甲基)卩基卩坐-2-基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； ·4-((6-(4-((2, 2-ニ氧代-1, 3, 2-ニ氧硫雜環(huán)戍燒-4-基)甲基)苯氧基)-5-甲基U密啶-4-基)氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； ·5_ (4_ (3_ (I-(卩密唳_2_基)喊唳-4-基)丙氧基)苯基)-1，3, 2_ ニ氧硫雜環(huán)己燒2,·2-ニ氧化物。
27.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I所定義的式(I)化合物和任選的ー種或更多種可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
28.權(quán)利要求I所定義的式(I)化合物或包含其的藥物組合物，用于治療糖尿病和肥胖中之ー或兩者。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中所述化合物調(diào)節(jié)GPR-119受體。
30.權(quán)利要求I所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備適于治療糖尿病和肥胖的藥物中的用途。
31.一種治療糖尿病和肥胖中之一或兩者的方法，包括對需要該治療的患者提供權(quán)利要求I所定義的式(I)化合物或其合適的藥物組合物。
32.制備權(quán)利要求I所定義的式(I)化合物的方法，所述方法包括 i)在一種或更多種適合溶劑中使式(V)的化合物與亞硫酰氯反應(yīng)以獲得式(Ia)的化合物，其中每個(gè)術(shù)語如權(quán)利要求I所定義
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新的GPR119激動(dòng)劑，其可藥用鹽、可藥用溶劑化物、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和多晶形式。本發(fā)明還涉及用于制備本發(fā)明化合物、包含所述化合物的藥物組合物的方法，以及使用本發(fā)明化合物治療糖尿病和肥胖中之一或兩者的方法。本發(fā)明涉及可用于治療肥胖、糖尿病和相關(guān)代謝紊亂的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)激動(dòng)劑。
文檔編號C07D413/14GK102803255SQ201080032135
公開日2012年11月28日 申請日期2010年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月18日
發(fā)明者哈里基肖爾·彭格利, 潘杜朗·薩瓦爾, 穆庫爾·賈因 申請人:卡迪拉保健有限公司