專利名稱：包含氨基磺酸6-氧代-6，7，8，9，10，11-六氫環(huán)庚三烯并[c]色烯-3-基酯和其多晶型物的 ...的制作方法
包含氨基磺酸6-氧代-6，7，8，9，10，11-六氫環(huán)庚三烯并 [c]色烯-3-基酯和其多晶型物的固體藥物組合物本發(fā)明涉及含有作為活性成分的化合物氨基磺酸6-氧代_6，7，8，9，10，11-六氫環(huán)庚三烯并[c]色烯-3-基酯的固體藥物組合物。本發(fā)明還涉及所述藥物組合物的制備、 其作為藥物的用途，更具體地講，作為用于治療某些癌癥的藥物的用途，化合物1靶向類固醇硫酸酯酶。根據(jù)本發(fā)明的組合物含有作為活性成分的化合物氨基磺酸6-氧代-6，7，8，9，10， 11-六氫環(huán)庚三烯并[C]色烯-3-基酯(下文中還稱作化合物1)，其優(yōu)點在于是穩(wěn)定的口服藥物組合物，且提供適當?shù)纳锢枚取＞哂幸韵陆Y構的化合物1 :
權利要求
1.固體藥物組合物，其含有作為活性成分的氨基磺酸6-氧代_6，7，8，9，10，11-六氫環(huán)庚三烯并[c]色烯-3-基酯及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
2.根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其中用于口服給藥的固體形式是明膠膠囊。
3.根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其中固體形式是片劑。
4.根據(jù)權利要求3的藥物組合物，其中所述片劑含有相對于組合物的總重量而言的，-30%的活性成分、40% -92%的稀釋劑、0. 1% -20%的崩解劑、0. 1% -8%的粘合劑、0. -3%的助流劑和0. 5% -3%的潤滑劑；以及相對于包衣片劑的總重量而言的大約 4. 8%的包衣溶液。
5.根據(jù)權利要求4的藥物組合物，其中稀釋劑選自下述賦形劑甘露醇、乳糖或單水乳糖、淀粉、碳酸鈣、微晶纖維素或麥芽糊精。
6.根據(jù)權利要求4的藥物組合物，其中崩解劑選自下述賦形劑淀粉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉或交聚維酮。
7.根據(jù)權利要求4的藥物組合物，其中粘合劑選自下述賦形劑聚乙烯基吡咯烷酮、 N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(或共聚維酮)、羧甲基纖維素、預膠化淀粉或甲基纖維素。
8.根據(jù)權利要求4的藥物組合物，其中潤滑劑選自下述賦形劑硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鈣或者氫化植物油。
9.根據(jù)權利要求1和2-8的藥物組合物，其含有微晶纖維素(MCC)或/和共聚維酮或者微晶纖維素(MCC)和/或羧甲基纖維素(CMC)。
10.根據(jù)權利要求1和3-9之一的藥物組合物，其是片劑形式的且含有相對于片劑的總重量而言的，8% -20%的活性成分；用作稀釋劑的20% -40%的乳糖和25% -50%的微晶纖維素；用作粘合劑的2% -8%的共聚維酮；用作崩解劑的-5%的羥基乙酸淀粉鈉； 0. 2% -1. 4%的助流劑；和0. 5% -2%的潤滑劑。
11.根據(jù)前面權利要求之一的藥物組合物，其中氨基磺酸6-氧代-6，7，8，9，10，11-六氫環(huán)庚三烯并[c]色烯-3-基酯具有1-20 μ m的粒度。
12.根據(jù)前面權利要求之一的藥物組合物，其中氨基磺酸6-氧代_6，7，8，9，10，11-六氫環(huán)庚三烯并[c]色烯-3-基酯具有1-15 μ m的粒度。
13.根據(jù)前面權利要求之一的藥物組合物，特征在于所述藥物組合物用于立即釋放。
14.根據(jù)前面權利要求之一的藥物組合物，并且其中未包衣的片劑不超過800mg、優(yōu)選 400mg的總重量。
15.從氨基磺酸6-氧代-6，7，8，9，10，11-六氫環(huán)庚三烯并[c]色烯_3_基酯起始來制備根據(jù)前面權利要求之一的固體藥物組合物的方法，特征在于所述方法包括減小活性成分的顆粒的大小的步驟。
16.根據(jù)權利要求15的方法，其中通過微粉化減小顆粒的大小。
17.用于制備根據(jù)權利要求1-14之一的固體藥物組合物的方法，其包括下述步驟 將組分過篩 濕法制粒，然后混合組分并壓片 制備包衣溶液特征在于所述混合物可含有加到粉末中使提高其流動性成為可能的物質例如助滑劑。
18.根據(jù)權利要求17的方法，其中助滑劑是二氧化硅的膠體溶液。
19.根據(jù)權利要求17的方法，其中在濕法制粒步驟中，相對于預先混合的活性成分和粘合劑、稀釋劑及崩解劑的總質量而言，水的質量是大約10-30%。
20.根據(jù)權利要求17的方法，其中在濕法制粒步驟后，將顆粒干燥直至得到小于3%的殘留水分。
21.粒度為0.1-20 μ m的并通過X-射線粉末衍射顯示下述特征峰的多晶型化合物氨基磺酸6-氧代-6，7，8，9，10，11-六氫環(huán)庚三烯并[c]色烯_3_基酯，所述特征峰是表示為角度(° 2 Θ)士0.1° 2 θ 的下列峰7· 5 ;10· 9 ;13. 1 ;17· 7 ;19· 0。
22.根據(jù)權利要求21的化合物，特征在于顆粒的大小是1-15μ m。
23.根據(jù)權利要求21的化合物，特征在于顆粒的大小是3-7μ m。
24.根據(jù)權利要求21的化合物，特征在于其具有5μ m士1 μ m的大小。
25.根據(jù)權利要求2114之一的化合物，特征在于利用X-射線粉末衍射，其顯示表示為角度(° 2 θ ) 士0. 1° 2 θ 的下列特征峰7· 5 ；10. 9 ；13. 1 ；15. 0 ；15. 8 ；17. 0 ；17. 7 ；19. 0 ； 22* 5 ο
26.根據(jù)權利要求21-25之一的化合物，特征在于利用加熱至160°C然后降至18_25°C 的溫度后完成的X-射線粉末衍射，其顯示表示為角度(° 2 Θ)士0.1° 2 θ的下述特征峰 7.5 ；10.9 ；13. 1 ；17.7 ;19.0，沒有相應于加熱至160°C期間產(chǎn)生的形式的其它峰。
27.根據(jù)權利要求21-25之一的化合物，特征在于利用加熱速率5°C. mirT1的DSC，其在 1700C 士5°C顯示吸熱熔化峰并在180°C 士2°C顯示吸熱峰，應當理解180°C的峰最多代表在 170°C熔化期間交換的焓的10%。
28.根據(jù)權利要求1-7之一的化合物，特征在于利用DSC，其在140-155°C不顯示任何吸熱事件。
29.根據(jù)權利要求1-8之一的化合物，特征在于利用紅外光譜，其顯示以cnT1士5CHT1表示的下列特征峰:3310 ；3167 ；3059 ；891 ；798 ；733 ；679 ；455。
30.氨基磺酸6-氧代-6，7，8，9，10，11-六氫環(huán)庚三烯并[c]色烯_3_基酯的多晶型化合物，利用X-射線粉末衍射，其顯示表示為角度(° 2Θ) 士 0.1° 2Θ的下列特征峰8.6; 11. 3 ；28. 6。
31.根據(jù)權利要求30的化合物，特征在于利用X-射線粉末衍射，其顯示表示為角度 2 Θ)士0.1° 2 θ 的下列特征峰8· 6 ;11· 3 ;12· 0 ;16· 6 ;20· 9 ;23· 0 ;28· 6。
32.根據(jù)權利要求30或31之一的化合物，特征在于利用單晶X-射線衍射，其顯示如下的晶胞參數(shù)
33.根據(jù)權利要求30-32之一的化合物，特征在于利用5°C.min-Ι的DSC，其顯示 180°C 士2°C的吸熱熔化峰。
34.根據(jù)權利要求30-33之一的化合物，特征在于利用紅外光譜其顯示以cnT1士5CHT1 表示的下列特征峰:3406 ；3217 ； 1678 ；1011 ；563。
35.根據(jù)權利要求34的化合物，特征在于利用紅外光譜，其顯示以cm—1士5cm—1表示的下列特征峰3406 ；3217 ；3082 ；2924 ； 1678 ；1385 ； 1269 ；1134 ；1011 ；934 ；845 ；601 ；563 ； 536。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含活性成分氨基磺酸6-氧代-6，7，8，9，10，11-六氫環(huán)庚三烯并[c]色烯-3-基酯的固體藥物組合物。本發(fā)明還涉及氨基磺酸6-氧代-6，7，8，9，10，11-六氫環(huán)庚三烯并[c]色烯-3-基酯化合物的多晶型物。
文檔編號C07D311/78GK102317276SQ201080007789
公開日2012年1月11日 申請日期2010年2月12日 優(yōu)先權日2009年2月13日
發(fā)明者A·布羅沙爾, A·羅蘭, B·V·L·波特, B·普瓦羅, C·迪奧勒茲, D·德拉艾, D·馬丁斯, F·迪安科特, G·科克雷爾, J·理查德, J·里諾爾, L·W·L·沃, M-N·珀蒂, N·莫恩多利, O·烏桑 申請人:益普生制藥股份有限公司