專利名稱：一種金雀異黃素維生素b6共晶、其晶體及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種金雀異黃素維生素B6共晶化合物，該共晶化合物的晶體，以及該共晶化合物或其晶體的制備方法。
背景技術：
金雀異黃素，又稱染料木素，是來源于豆類植物和齒狀植物的異黃酮類化合物，其化學名為4，5，7_三羥基異黃酮。金雀異黃素是大豆異黃酮的主要活性成分，為一種天然的植物雌激素。金雀異黃素具有抗氧化、防止早期動脈粥樣硬化及慢性血管疾病等；小劑量金雀異黃素可以代替雌激素來預防和治療絕經期綜合征如骨質疏松，潮熱現(xiàn)象等；另外，體內、外實驗及流行病學均顯示，金雀異黃素可以抑制酪氨酸蛋白激酶(PTK)的活性，可以抑制拓撲異購酶II的活性，具有誘發(fā)細胞程序性死亡、提高抗癌藥效、抑制血管生成等作用， 是一種很有潛力的癌癥化學預防劑；實驗證明其對乳腺癌、前列腺癌、結腸癌均有抑制作用。美國國家癌癥研究中心于1996年已將金雀異黃素列人腫瘤化學預防藥物臨床發(fā)展計劃之中 。在理化性質方面，金雀異黃素為異黃酮類化合物，淡黃色樹枝狀針晶粉末，不溶于水。按生物藥劑分類系統(tǒng)的分類，該化合物屬于低溶解度_高滲透性藥物，即BCS-II類藥物。金雀異黃素的主要問題為水溶性差，其在水中溶解度小于0.001mg/mL。而溶解度差則可能導致其體內生物利用度個體差異大，易受飲食影響等。提高藥物溶解度有很多方法，如通過結構修飾，藥劑學方法等。在中國專利的檢索中，其衍生物和前體藥物有染料木素磺酸酯衍生物(200810046631. 1)，染料木素_3'-磺酸鈉(200410026270. 6)，染料木素衍生物 (200410041157. 5)，染料木素的衍生物(200610161369.6)等。另外文獻報道的還有染料木素乙酰阿魏酸酯的合成，染料木素的磷?；Y構改造。這些衍生物和前體藥物缺乏必要的藥理學數(shù)據(jù)和臨床療效的支持。制劑學方面的研究文獻則有固體分散體，自微乳，膠束或環(huán)糊精增溶等。然而，國內應用共晶篩選提高金雀異黃素的溶解度的專利未見報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服了金雀異黃素水溶性差的缺陷，從而提供了一種金雀異黃素維生素B6共晶化合物，其晶體以及它們的制備方法。本發(fā)明的金雀異黃素維生素B6共晶化合物及其晶體相對于金雀異黃素的溶解度有明顯的提高，溶出速率好，而且吸濕性低，物理化學穩(wěn)定性高，結晶工藝可操作性強，具有較高的生物利用度和臨床應用前景。本發(fā)明共晶化合物或其晶體的制備方法操作簡便，結晶工藝可操作性強，適用于產業(yè)化生產。本發(fā)明的目的之一是提供了一種如式I所示的金雀異黃素維生素B6共晶化合物， 其為金雀異黃素與維生素B6的共晶化合物，其中金雀異黃素結構與維生素B6結構的摩爾比為1 1。
權利要求
1.一種如式I所示的金雀異黃素維生素B6共晶化合物
2.一種如權利要求1所述的金雀異黃素維生素Β6共晶化合物晶體，在X-射線粉末衍射圖中，輻射源為CuKa 1，該晶體在衍射角度2 θ = 7. 490,14. 322,18. 037,20. 100， 23. 911，24. 749，26. 306 和 29. 589 度處有主峰；在 2 θ =9. 164，9. 503，12. 199，12. 755， 15. 987，16. 616，19. 093,21. 352,22. 441,25. 291,27. 401,28. 703,30. 657,31. 596,32. 671， 33. 622，34. 775，35. 367和38. 013度處有次要峰；其中2 θ值誤差范圍為士0. 3。
3.—種如權利要求1所述共晶化合物或如權利要求2所述晶體的制備方法，其特征在于其包括下述步驟在反應溶劑中，在攪拌條件下，金雀異黃素與維生素Β6發(fā)生反應，將反應溶液結晶，即可。
4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述金雀異黃素與所述維生素Β6的投料摩爾比為1 1. O 1 1. 2。
5.如權利要求3或4所述的制備方法，其特征在于所述反應溶劑與所述金雀異黃素的體積質量比為10 100ml/g。
6.如權利要求3 5中任一項所述的制備方法，特征在于所述反應溶劑為強極性溶劑和/或中等極生溶劑，所述強極性溶劑較佳地選自甲醇、乙醇、二甲亞砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺中的一種或多種；所述中等極性溶劑較佳地選自異丙醇、1，4_ 二氧六環(huán)和四氫呋喃中的一種或多種。
7.如權利要求3 6中任一項所述的制備方法，其特征在于所述攪拌的速率為100 IOOOrpm ；所述反應的時間為15分鐘 24小時，較佳的為15分鐘 2小時；所述反應的溫度為室溫 180°C，較佳的為60 170°C。
8.如權利要求3 7中任一項所述的制備方法，其特征在于所述的結晶采用溶劑揮發(fā)法、反溶劑法、冷卻法、反溶劑_冷卻法、反溶劑_晶種法、冷卻_晶種法或反溶劑_冷卻_晶種法進行。
9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于在所述的反溶劑法、反溶劑_冷卻法、反溶劑_晶種法或反溶劑_冷卻_晶種法中，所述反溶劑選自水、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、乙酸異丙酯、環(huán)己烷、 正己烷、庚烷和戊烷中的一種或多種；所述反溶劑的用量為所述反應溶劑體積的1 30倍， 較佳的為5 20倍；在所述的冷卻法、反溶劑_冷卻法、冷卻_晶種法或反溶劑_冷卻_晶種法中，所述冷卻的速率為2 10°C /h ；所述冷卻的程度為將所述反應溶液從所述反應的溫度冷卻到室溫至零度之間；在所述的反溶劑_晶種法、冷卻_晶種法或反溶劑-冷卻_晶種法中，所述晶種為粒徑 10 500 μ m，較佳的為20 400 μ m的如權利要求2所述的金雀異黃素維生素B6共晶化合物晶體；所述晶種的投入溫度為30 120°C，較佳的為35 100°C ；所述晶種的用量為 0. 1 1%，較佳的為0. 3 0. 7%，所述百分比是晶種質量占金雀異黃素維生素B6共晶化合物晶體理論產量的質量百分比。
10.如權利要求8或9所述的制備方法，其特征在于所述冷卻法的具體操作為將所述反應溶液從所述反應的溫度以2 5°C /h的速率冷卻至室溫；所述反溶劑_冷卻法的具體操作為將所述反應溶液從所述反應的溫度以6 9°C /h 的速率冷卻至40 60°C，在該溫度下加入反溶劑，再以3 5°C /h的速度冷卻至0 4°C ； 所述冷卻_晶種法的具體操作為將所述反應溶液從所述反應的溫度以5 10°C /h的速率冷卻到50 120°C，投入粒徑為10 300 μ m的晶種0. 1 1 %，再以5 10°C /h的速率冷卻到0 4°C ；所述反溶劑_冷卻_晶種法的具體操作為將所述反應溶液從所述反應的溫度以4 IO0C /h的速率冷卻到30 55°C，投入粒徑為30 500 μ m的晶種0. 3 1 %，加入反溶劑， 再以4 10°C /h的速率冷卻到0 4°C ；所述百分比是晶種質量占金雀異黃素維生素B6共晶化合物晶體理論產量的質量百分比。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種如式I所示的金雀異黃素維生素B6共晶化合物及其晶體。該晶體在X-射線粉末衍射圖中，輻射源為CuKα1，在衍射角度2θ＝7.490，14.322，18.037，20.100，23.911，24.749，26.306和29.589度處有主峰；在2θ＝9.164，9.503，12.199，12.755，15.987，16.616，19.093，21.352，22.441，25.291，27.401，28.703，30.657，31.596，32.671，33.622，34.775，35.367和38.013度處有次要峰。本發(fā)明還提供了所述共晶化合物或其晶體的制備方法。本發(fā)明克服了現(xiàn)有的金雀異黃素水溶性差的缺陷，本發(fā)明的金雀異黃素維生素B6共晶化合物及其晶體的溶解度相對于金雀異黃素有明顯提高，而且吸濕性低，物理化學穩(wěn)定性高，具有較高的生物利用度和臨床應用前景。其制備方法操作簡便，結晶工藝可操作性強，適用于產業(yè)化生產。
文檔編號C07D213/67GK102442991SQ201010503598
公開日2012年5月9日 申請日期2010年10月12日 優(yōu)先權日2010年10月12日
發(fā)明者喬春生, 施斌, 李原強 申請人:上海睿智化學研究有限公司