專利名稱：一種S-β-羥基-γ-丁內酯的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種化合物的合成方法，具體地說是一種合成(S) - β -輕基-Y - 丁內 酯的方法。
背景技術：
S-β-羥基-Y-丁內酯是非常重要的手性醫(yī)藥中間體u，其合成越來越引起了化 學工作者的重視。傳統(tǒng)工藝主要有由L-蘋果酸酯化，還原，環(huán)合3_6 ；或者由糖類如乳糖、 麥芽糖的氧化7_9，最終合成S- β -輕基-γ - 丁內酯。前一種方法大多兩個酯基被還原時的 區(qū)域選擇性不高，雜質較多，導致了收率較低；后一種方法由于在氧化過程中產生的副產物 較復雜，也導致產物純化非常困難。因此，以上工藝都很難實現(xiàn)工業(yè)化。 已報道的有應用價值的合成S-羥基_ Y -丁內酯的合成方法如下 此方法的合成路線條件較溫和，其局限在于此路線采用了易燃易爆、不易保存、價 格昂貴的硼烷二甲硫醚復合物，而且所用的溶劑為無水無氧的四氫呋喃，這對工業(yè)生產極 為不利。參考文獻[IjHartmuth C. K. , Youssef L. B. , Sharpless K. B. Enantiomerically pure β , Y-epoxyesters from β-hydroxylactones :synthesis of β-hydroxyesters and (-)-GABOB[J]. Tetrahedron,1990,46 (12) :4277_4282.[2]Kim Ε. Ε. , Baker C. F. , Dwyer M. D. , et al. Crystal structure of HIV-Iprotease in complex with VX-478,a potent and orally bioavailableinhibitor of the enzyme[J]. Am. Chem. Soc. ,1995,117(3) : 1181-1182.[3] Guanti G. , Banf I. , Naiisano E. Stereoselective preparation ofsynthetic equivalents of 2_deoxy_2_amino_ and3-deoxy-3-aminotetroses from malicacid. Application to the synthesisof Clg-D-ribo-phytosphingosine[J]. Tetrahedron Lett. ，1989，30(40) :5507_5510.[4]Saito S. , Hassegawa T.，Inaba Μ. ,et al. Combination ofborane-dimethylsulfide complex with catalytic sodiumtetrahydroborate as a selective reducing agent for α -hydroxy esters,versatile chiral building block from (s)_(_)—malic acid. Chem. Lett.，1984，1389—1392.[5]Hofmann R. W. , Schlapbaaeh A. Allylboration-reactions, the key toa shortsynthesis of benzoyl-pedamide[J]. Tetraheseon,1992,48(11) 1959-1968.[6] Falck J. R. , Lumin S·,lee S. , et al. Enantiospecific synthesis of 17-and 18-hydroxyeicosatetraenoic acids, cytochrome P450arachidonate metabolites[J]. Tetrahedron Lett.，1992，33(34) 4893-4896.[7]Moi 1 K. , Takigawa Τ. , Matsuo T. Synthesis of opticalIy active formsof ipsdienol and ipsenol :The pheromone components of ips barkbeetles[J]. Tetrahedron,1979,35(8) :933_940.[8]Huang G. ,Hollingswor th R. I. Synthesis of achiral phospholipase-Cand D insensitive membrane probe with excimer emission properties[J]. Tetrahedron, 1998，54 (8) : 1355-1360.[9]Tanaka A. ， Yamashita K. A Novel Synthesis of (R)-and(S)-4-Hydroxytetr ahydrofuran-2-ones[J]. Synthesis,1987,6 :570-572.

發(fā)明內容
本發(fā)明針對上述合成方法所存在的缺點，提供了采用BiBr3/硼氫化物/低級醇還 原體系選擇性還原單酯成醇，免除易燃易爆、不易保存、價格昂貴的硼烷二甲硫醚復合物的 使用，適合工業(yè)化生產的S-羥基-γ - 丁內酯的方法。本發(fā)明的技術方案本發(fā)明的合成路線如下 其中a.AcCl，MeOH ；b. BiBr3/硼氫化物/低級醇；c.無機酸，THF，回流。一種S- β _輕基_ Y _ 丁內酯的合成方法，包括如下步驟(1)、L-蘋果酸二甲酯的合成 甲醇和乙酰氯在0°C下混合后，加入固體L-蘋果酸，升至室溫至固體溶解，再反應12h，殘余物溶于乙酸乙酯中，有機相用飽和碳酸氫鈉、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃 縮，得產物中間體；再將所得中間體溶于THF中，0 °C下再滴加四丁基氟化銨，所得的混合物于0 V 下攪拌3小時，乙醚稀釋，有機相用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，得無色油狀液體 L-蘋果酸二甲酯；上述甲醇、乙酰氯及固體L-蘋果酸的體積或摩爾比，即甲醇乙酰氯固體L-蘋 果酸為 200ml 500ml 5ml IOml 0. 2mol ；優(yōu)選為 300ml IOml 0. 2mol ；其中THF及四丁基氟化銨的用量按L-蘋果酸計算，THF 四丁基氟化銨L-蘋 果酸為 IOml 20ml 2. 5mmol 5. Ommol Imol ；優(yōu)選為 12. 5ml 3mmol Imol ；
(2)、3，4- 二羥基丁酸甲酯的合成將步驟⑴所得的L-蘋果酸二甲酯在由BiBr3、硼氫化物、低級醇所組成的還原體 系中反應生成3，4-二羥基丁酸甲酯，反應結束后先將固體過濾除去，然后濃縮得3，4-二羥 基丁酸甲酯；所述的低級醇為甲醇，還可用乙醇、丙醇、異丙醇或叔丁醇等同替代；所述的硼氫化物為硼氫化鉀或硼氫化鈉；其中由BiBr3、硼氫化物、低級醇所組成的還原體系中BiBr3、硼氫化物及低級醇的 摩爾1 2 5 2 5 ；優(yōu)選為1:3:3;其中步驟(1)所得的L-蘋果酸二甲酯與由BiBr3、硼氫化物、低級醇所組成的還 原體系的質量配比，即L-蘋果酸二甲酯由BiBr3、硼氫化物、低級醇所組成的還原體系為 1 2 5，優(yōu)選為1:2;(3)、S-羥基_ Y _ 丁內酯的合成將步驟(2)所得3，4_ 二羥基丁酸甲酯在無機酸的催化下，控制反應溫度為60°C， 反應時間為2小時，即得環(huán)合生成S-羥基-γ - 丁內酯；所述的無機酸為硫酸，也可用鹽酸、硝酸等替代；其中步驟⑵所得3，4_ 二羥基丁酸甲酯與無機酸的質量配比，即步驟⑵所得3， 4_ 二羥基丁酸甲酯無機酸為1 5 10，優(yōu)選為1 10。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明提供的合成路線的突出特點在于用一種新的還原體系選擇性還原L-蘋果 酸二甲酯為二醇，免除了易燃易爆、不易保存、價格昂貴的硼烷二甲硫醚復合物?？捎糜诖?規(guī)模工業(yè)化生產。所用原料價格低廉，適合于工業(yè)化生產的應用。
H3CO2C
OH
JL^CO2CH3
OH
HOvA^XO2CH具體實施例方式
下面通過實施例對本發(fā)明進一步闡述，但并不限制本發(fā)明。
實施例1一種S- β _羥基_ Y _ 丁內酯的合成方法，包括如下步驟(1)、L-蘋果酸二甲酯的合成在0°C下，乙酰氯(IOml)慢慢加入甲醇(300ml)中。滴完后，加入L-蘋果酸 (26. 8g，0. 2mol)，緩慢升至室溫，攪拌12h。濃縮甲醇，殘余物溶于250ml酸乙酯，有機相用 飽和碳酸氫鈉、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，得中間體。將中間體溶于2. 5mlTHF 中，0°C下滴加四丁基氟化銨(1. 0M, 0. 6ml, 0. 6mmol)，混合物0°C下攪拌3小時，15ml乙醚稀 釋，有機相用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，得到無色油狀液體27g，產率92%。[a ]D25 = -7 . 50 (c 3. 45，MeOH)； 1H NMR (CDCl3, 300ΜΗζ) :2· 85 (2Η, m)，3. 72 (3H, s)，3. 82 (3H, s)，4. 53 (2H, m) ppm ；MS (EI, m/z) :164(Μ+Η)+·(2)、3，4- 二羥基丁酸甲酯的合成步驟(1)所得的L-蘋果酸二甲酯(2g，12. 3mmol)溶于甲醇中，0°C，慢慢加入 KBH4 (0. 73g，13. 6mmol)，然后，加入 BiBr3 (2. Og, 4. 5mmol)，攪拌 2 小時，過濾，濃縮、柱層析， 得黃色液體1. lg，產率67%。[a ]D25 = -3. 0 (c 0. 66，CH3OH)；1H NMR(CDCl3, 300MHz) :2. 55 (2H，m)，3. 51 (1H，m)，3. 67 (1H，m)，3. 71 (3H，s)， 4. 12 (1H, m) ppm ；MS (EI，m/z) :135(Μ+Η)+·(3)、S-羥基-γ - 丁內酯的合成將步驟⑵所得的3，4_ 二羥基丁酸甲酯(147mg，1. lmmol)溶于四氫呋喃中，加入 15mL的10% H2SO4W熱回流2小時?；旌衔锢渲潦覝?，傾入水中，乙醚萃取3次(15mlX3)。 合并有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濃縮，柱層析得液體 lOlmg，產率 90%。[a ]D25 = -86 (c 2· 5，C2H5OH)；IH NMR (300MHz, CDC13) δ 4. 67 (m, 1Η)，4· 40 (dd, J= 10. 1,4. 3Hz, 1Η)，4· 29 (dd, J = 10. 1,0. 8Hz, 1Η)，3· 19 (br, 1Η)，2. 72 (dd, J = 18. 0,6. OHz, 1Η)，2. 50 (dd, J = 18. 0， 0. 8Hz, 1Η)；MS (ΕΙ，m/z) :103(Μ+Η)+。實施例2一種S- β -輕基-Y - 丁內酯的合成方法，包括如下步驟(1)、L-蘋果酸二甲酯的合成在0°C下，乙酰氯(5ml)慢慢加入甲醇(300ml)中。滴完后，加入L-蘋果酸(26. 8g， 0. 2mol)，緩慢升至室溫，攪拌12h。濃縮甲醇，殘余物溶于250ml酸乙酯，有機相用飽和碳酸 氫鈉、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，得中間體。將中間體溶于2mlTHF中，0°C下滴 加四丁基氟化銨(1. 0M, 0. 5ml, 0. 5mmol)，混合物0°C下攪拌3小時，15ml乙醚稀釋，有機相 用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，得到無色油狀液體26. 4g，產率90%。[a ]D25 = -7 . 50 (c 3. 45，MeOH)；1H NMR (CDCl3, 300ΜΗζ) :2· 85 (2Η, m)，3. 72 (3H, s)，3. 82 (3H, s)，4. 53 (2H, m) ppm ；
MS (EI, m/z) :164(Μ+Η)+·(2)、3，4- 二羥基丁酸甲酯的合成步驟(1)所得的L-蘋果酸二甲酯(20g，0. 123mol)溶于甲醇中，0°C，慢慢加入 NaBH4 (5. 16g，0. 136mol)，然后，加入 BiBr3 (20. Og, 0. 045mol)，攪拌 2 小時，過濾，濃縮、柱層 析，得黃色液體11. 0g，產率67%。[a ]D25 = -3. 0 (c 0. 66，CH3OH)；1H NMR(CDCl3, 300MHz) :2. 55 (2H，m)，3. 51 (1H，m)，3. 67 (1H，m)，3. 71 (3H，s)， 4. 12 (1H, m) ppm ；MS (EI，m/z) :135(Μ+Η)+·(3)、S-羥基-γ - 丁內酯的合成將步驟⑵所得的3，4_ 二羥基丁酸甲酯(147mg，1. lmmol)溶于四氫呋喃中，加入 IOmL的10% H2SO4W熱回流2小時?；旌衔锢渲潦覝?，傾入水中，乙醚萃取3次(15mlX3)。 合并有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濃縮，柱層析得液體 94mg，產率 84%。[a ]D25 = -86 (c 2· 5，C2H5OH)；IH NMR (300MHz, CDC13) δ 4. 67 (m, 1Η) ,4. 40 (dd, J= 10. 1,4. 3Hz, 1Η) ,4. 29 (dd, J = 10. 1,0. 8Hz, 1Η)，3· 19 (br, 1Η)，2. 72 (dd, J = 18. 0,6. OHz, 1Η)，2. 50 (dd, J = 18. 0， 0. 8Hz, 1Η)；MS (ΕΙ，m/z) :103(Μ+Η)+。實施例3一種S- β _羥基_ Y _ 丁內酯的合成方法，包括如下步驟(1)、L-蘋果酸二甲酯的合成在0°C下，乙酰氯(IOml)慢慢加入甲醇(500ml)中。滴完后，加入L-蘋果酸 (26. 8g，0. 2mol)，緩慢升至室溫，攪拌12h。濃縮甲醇，殘余物溶于250ml酸乙酯，有機相用 飽和碳酸氫鈉、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，得中間體。將中間體溶于5mlTHF中， 0°C下滴加四丁基氟化銨(1. 0M, 1. 0ml, 1. Ommol)，混合物0°C下攪拌3小時，15ml乙醚稀釋， 有機相用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，得到無色油狀液體26. 7g，產率91%。[a ]D25 = -7 . 50 (c 3. 45，MeOH)；1H NMR (CDCl3, 300ΜΗζ) :2· 85 (2Η, m)，3. 72 (3H, s)，3. 82 (3H, s)，4. 53 (2H, m) ppm ；MS (EI，m/z) :164(Μ+Η)+·(2)、3，4- 二羥基丁酸甲酯的合成步驟(1)所得的L-蘋果酸二甲酯(20g，0. 123mol)溶于甲醇中，0°C，慢慢加入 NaBH4 (3. 42g，0. 090mol)，然后，加入 BiBr3 (20. Og, 0. 045mol)，攪拌 2 小時，過濾，濃縮、柱層 析，得黃色液體10. 3g，產率63 %。[a ]D25 = -3. 0 (c 0. 66，CH3OH)；1H NMR(CDCl3, 300MHz) :2· 55 (2H，m)，3· 51 (1H，m)，3· 67 (1H，m)，3· 71 (3H，s)， 4. 12 (1H, m) ppm ；MS (ΕΙ，m/z) :135(Μ+Η)+·(3)、S-羥基-γ - 丁內酯的合成
將步驟⑵所得的3，4_ 二羥基丁酸甲酯(134mg，1. Ommol)溶于四氫呋喃中，加入 IOmL的10% H2SO4加熱回流2小時?；旌衔锢渲潦覝?，傾入水中，乙醚萃取3次(15ml X 3)。 合并有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濃縮，柱層析得液體 92mg，產率 82%。[a ]D25 = -86 (c 2· 5，C2H5OH)；IH NMR (300MHz, CDC13) δ 4. 67 (m, 1Η) ,4. 40 (dd, J= 10. 1,4. 3Hz, 1Η) ,4. 29 (dd, J = 10. 1,0. 8Hz, 1Η)，3· 19 (br, 1Η)，2. 72 (dd, J = 18. 0,6. OHz, 1Η)，2. 50 (dd, J = 18. 0， 0. 8Hz, 1Η)；MS (EI, m/z) :103(Μ+Η)+。以上所述內容僅為本發(fā)明構思下的基本說明，而依據本發(fā)明的技術方案所做的任 何等效變換，均應屬于本發(fā)明的保護范圍。
權利要求
一種S β 羥基 γ 丁內酯的合成方法，其特征在于包括如下步驟(1)、L 蘋果酸二甲酯的合成甲醇和乙酰氯在0℃下混合后，加入固體L 蘋果酸，升至室溫至固體溶解，再反應12h，濃縮甲醇，殘余物溶于乙酸乙酯中，有機相用飽和碳酸氫鈉、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，得產物中間體；再將所得中間體溶于THF中，0℃下再加入四丁基氟化銨，所得的混合物于0℃下攪拌3小時，乙醚稀釋，有機相用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，得無色油狀液體L 蘋果酸二甲酯；上述甲醇、乙酰氯及固體L 蘋果酸的配比，即甲醇∶乙酰氯∶固體L 蘋果酸為200ml～500ml∶5ml～10ml∶0.2mol；其中THF及四丁基氟化銨的用量按L 蘋果酸計算，即THF∶四丁基氟化銨∶L 蘋果酸為2ml～5ml∶0.5mmol～1.0mmol∶0.2mol；(2)、3，4 二羥基丁酸甲酯的合成將步驟(1)所得的L 蘋果酸二甲酯在由BiBr3、硼氫化物、低級醇所組成的還原體系中反應生成3，4 二羥基丁酸甲酯，反應結束后先將固體過濾除去，然后濃縮得3，4 二羥基丁酸甲酯；所述的低級醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或叔丁醇；所述的硼氫化物為硼氫化鉀或硼氫化鈉；其中由BiBr3、硼氫化物、低級醇所組成的還原體系中BiBr3、硼氫化物及低級醇的摩爾比為1∶2～5∶2～5，優(yōu)選為1∶3∶3；其中步驟(1)所得的L 蘋果酸二甲酯與由BiBr3、硼氫化物、低級醇所組成的還原體系的質量配比，即L 蘋果酸二甲酯∶由BiBr3、硼氫化物、低級醇所組成的還原體系為1∶2～5；優(yōu)選為1∶2；(3)、S 羥基 γ 丁內酯的合成將步驟(2)所得3，4 二羥基丁酸甲酯在無機酸的催化下，控制反應溫度為60℃，反應時間為2小時，即環(huán)合生成S 羥基 γ 丁內酯；所述的無機酸為鹽酸、硫酸或硝酸；其中步驟(2)所得3，4 二羥基丁酸甲酯與無機酸的質量配比，即步驟(2)所得3，4 二羥基丁酸甲酯∶無機酸為1∶5～10。
2.如權利要求1所述的一種S-β-羥基1-丁內酯的合成方法，其特征在于步驟⑴ 中所述的甲醇、乙酰氯及固體L-蘋果酸的配比，即甲醇乙酰氯固體L-蘋果酸優(yōu)選為 300ml IOml 0. 2mol ；所述的THF及四丁基氟化銨的用量按L-蘋果酸計算，即THF 四 丁基氟化銨L-蘋果酸優(yōu)選為2. 5ml 0. 6mmol 0. 2mol。
3.如權利要求1或2所述的一種S-β -輕基-γ - 丁內酯的合成方法，其特征在于步 驟(2)中所述的BiBr3、硼氫化物、低級醇所組成的還原體系中BiBr3、硼氫化物及低級醇的 摩爾比優(yōu)選為1 3 3;所述的L-蘋果酸二甲酯與由BiBr3、硼氫化物、低級醇所組成的還原體系的質量配比， 即L-蘋果酸二甲酯由BiBr3、硼氫化物、低級醇所組成的還原體系優(yōu)選為1 2。
4.如權利要求3所述的一種S-β-羥基-γ-丁內酯的合成方法，其特征在于步驟(3)中所述的3，4_ 二羥基丁酸甲酯與無機酸的質量配比，即3，4_ 二羥基丁酸甲酯無機酸優(yōu) 選為1 10。
5.如權利要求1或2所述的一種S- β -輕基-γ - 丁內酯的合成方法，其特征在于步 驟(3)中所述的3，4_ 二羥基丁酸甲酯與無機酸的質量配比，即3，4_ 二羥基丁酸甲酯無 機酸優(yōu)選為1 10。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種S-β-羥基-γ-丁內酯的合成方法，包括L-蘋果酸二甲酯的合成、3，4-二羥基丁酸甲酯的合成、S-羥基-γ-丁內酯的合成等3個步驟。即主要通過采用BiBr3/硼氫化物/低級醇還原體系選擇性還原單酯成醇，從而免除現(xiàn)有技術中的易燃易爆、不易保存、價格昂貴的硼烷二甲硫醚復合物的使用，本發(fā)明的一種S-β-羥基-γ-丁內酯的合成方法適合工業(yè)化生產。
文檔編號C07D307/33GK101891716SQ20101019280
公開日2010年11月24日 申請日期2010年6月4日 優(yōu)先權日2010年6月4日
發(fā)明者姚志藝, 孫小玲, 徐穎珺, 蔣晟 申請人:上海應用技術學院