專利名稱：一種6-甲氧羰基吲哚酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體及相關(guān)催化化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及到6-甲氧羰基吲哚酮 (VI)制備方法。
背景技術(shù)：
6-甲氧羰基吲哚酮為目前正在進(jìn)行III期臨床藥物的重要中間體，具有良好的市場(chǎng)前景，其現(xiàn)有合成方法如下(一 )以間硝基苯甲酸甲酯為起始原料，與氯乙酸甲酯反應(yīng)后再經(jīng)Pd/C催化還原得到6-甲氧羰基吲哚酮(US 2003/0092756, US2000-678682)。該方法在進(jìn)行苯環(huán)上的烷基化反應(yīng)時(shí)，存在選擇性差的問題，不僅生成異構(gòu)體，而且總收率低、目標(biāo)化合物的純化困難， 因此，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1. 一種6-甲氧羰基吲哚酮的制備方法，該方法包括以下步驟(1)以3-硝基-4-甲基苯甲酸(式I)為起始物，進(jìn)行酯化反應(yīng)得到3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)；(2)所述式(II)化合物與草酸二酯反應(yīng)，得到3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯類化合物(式III)；(3)所述式(III)化合物經(jīng)過水解、氧化脫羰基和酸化處理，得2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)；(4)所述式(IV)化合物通過硝基還原、環(huán)合反應(yīng)，即得到目標(biāo)化合物6-甲氧羰基吲哚酮(式VI)；
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中所述的取代苯基為氯苯、甲苯或二甲苯。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于 步驟(1)所述酯化反應(yīng)，可為在酸性催化劑催化下3-硝基-4-甲基苯甲酸(式I)與甲醇在有溶劑或無溶劑存在下進(jìn)行的酯化反應(yīng)；反應(yīng)使用溶劑為甲醇、硫酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2- 二氯乙烷，1,2- 二氯乙烷、乙醚、丙醚、正丁醚、二硫化碳、四氯化碳、石油醚、甲基叔丁基醚、甲基異丁基酮、四氫呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、吡啶、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、己二酸二甲醚、二甲基亞砜中的一種或多種；優(yōu)選四氫呋喃、甲基叔丁基醚；反應(yīng)使用催化劑為硫酸、鹽酸、磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈣、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫鈣、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、苯甲酸、苯乙酸、絲氨酸、絡(luò)氨酸、枸櫞酸、酒石酸或草酸；或可為將3-硝基-4-甲基苯甲酸制成3-硝基-4-甲基苯甲酰氯后，再與甲基化試劑進(jìn)行反應(yīng)得到3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)； 反應(yīng)溫度范圍為_30°C 200°C ；原料與作為酯化劑的甲醇之間的摩爾比例為1 0. 1 1 50，原料與反應(yīng)溶劑之間的比例為1 0. 1 1 100，原料與催化劑之間的比例為1 0.01 1 10。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟⑴所述酯化反應(yīng)，原料與作為酯化劑的甲醇之間的比例優(yōu)選1 1 1 10，原料與反應(yīng)溶劑之間的比例優(yōu)選1 5 1 30， 原料與催化劑之間的比例優(yōu)選1 0. 1 1 1。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟( 所述反應(yīng)，是指在堿性條件下，3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)與草酸二酯反應(yīng)，得到3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯類化合物(式III)；使用的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀；反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲基異丙基酮、丙酮、異丁酮、苯乙酮、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二溴乙烷、硝基苯、二甲亞砜中的一種或多種；反應(yīng)溫度范圍為-20°C 180°C ；3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)與草酸二酯的摩爾比例為1 0.5 1 50， 3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)與反應(yīng)溶劑的比例為1 0.5 1 100。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)所述反應(yīng)，反應(yīng)溫度優(yōu)選_5°C 60°C，3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)與草酸二酯的比例優(yōu)選1 1 1 10，3_硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)與反應(yīng)溶劑的比例優(yōu)選1 1 1 30。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟⑶所述反應(yīng)，是指從步驟⑵中得到的3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯類化合物(式III)在催化劑作用下水解后，再通過氧化脫羰基、酸化得到2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)；水解催化劑為硫酸、鹽酸、磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈣、磷酸氫二鈉、 磷酸氫二鉀、磷酸氫鈣、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、苯甲酸、苯乙酸、枸櫞酸、酒石酸、草酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或三乙胺；脫羰基反應(yīng)使用的氧化劑為過氧化氫、高錳酸鉀、重鉻酸鉀、重鉻酸、三氧化鉻、二氧化錳、臭氧、次氯酸、次氯酸鈉、次溴酸、次溴酸鈉或硫酸；反應(yīng)所用溶劑為水、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、 N-甲基吡咯烷酮、甲基異丙基酮、丙酮、異丁酮、苯乙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二溴乙烷、硝基苯、二甲亞砜中的一種或多種；反應(yīng)溫度范圍為-20°C 180°C ；3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯類化合物(式III)與水解催化劑的摩爾比例為1 0.01 1 100 ;3_ (2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯類化合物(式 III)與脫羰基反應(yīng)使用的氧化劑摩爾比例為1 0. 1 1 100 ;3_(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯類化合物(式III)與反應(yīng)溶劑的摩爾比例為1 0.1 1 100。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)所述反應(yīng)，反應(yīng)溫度優(yōu)選_5°C 90°C;3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯類化合物(式III)與水解催化劑的摩爾比例優(yōu)選1 0. 1 1 5 ;3_(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯類化合物(式 III)與脫羰基反應(yīng)使用的氧化劑摩爾比例優(yōu)選1 0.5 1 10 ;3_ (2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯類化合物(式III)與反應(yīng)溶劑的摩爾比例優(yōu)選1 5 1 40。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)所述反應(yīng)，是指從步驟C3)反應(yīng)中得到的2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式 IV)，在催化劑作用下還原得到2-氨基-4-甲氧羰基苯乙酸(式V)。然后，式(V)所述化合物在反應(yīng)體系內(nèi)環(huán)合成目標(biāo)化合物6-甲氧羰基吲哚酮(式VI)；還原反應(yīng)使用的催化劑為Pd/C、PdCl2, Pd(PPh3)4^ RuC13、NiCl2、雷尼鎳中的一種或多種；環(huán)合反應(yīng)使用的催化劑為硫酸、鹽酸、磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈣、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫鈣、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、苯甲酸、苯乙酸、枸櫞酸、 酒石酸、草酸、乙酰氯、草酰氯、氯化亞砜、五氯化磷、三氯化磷或苯甲酰氯；反應(yīng)溶劑為水、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲基異丙基酮、丙酮、異丁酮、苯乙酮、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、 二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二溴乙烷、硝基苯、二甲亞砜中的一種或多種； 還原反應(yīng)壓力包括0. IMpa IOOMpa ； 反應(yīng)溫度范圍為-20°C 180°C ；2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)與環(huán)合催化劑的比例為1 0.01 1 50;2_硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)與反應(yīng)溶劑的比例為1 0. 1 1 100。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)所述反應(yīng)，還原反應(yīng)壓力優(yōu)選 IMPa IOMpa ；反應(yīng)溫度優(yōu)選10°C 60°C;2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)與環(huán)合催化劑的摩爾比例優(yōu)選1 0. 1 1 10 ;2_硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)與反應(yīng)溶劑的摩爾比例優(yōu)選1 1 1 50。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備6-甲氧羰基吲哚酮的方法，該方法包括以下步驟由3-硝基-4-甲基苯甲酸進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯；在堿的存在下，再與草酸酯類化合物反應(yīng)，得到3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯類化合物；該酯經(jīng)過氧化脫羰基反應(yīng)得到2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸；將硝基還原成氨基后，得到的中間體2-氨基-4-甲氧羰基苯乙酸通過環(huán)合反應(yīng)即得目標(biāo)化合物6-甲氧羰基吲哚酮。該方法的起始原料易得，反應(yīng)條件溫和且易控制，收率高，成本較低，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，所得產(chǎn)品純度高，質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號(hào)C07D209/34GK102267934SQ20101018972
公開日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2010年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月2日
發(fā)明者佟麗麗, 譚君, 陳碧微, 高恩松 申請(qǐng)人:金凱美(大連)醫(yī)藥科技有限公司