專利名稱：γ-崖柏素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)作為醫(yī)藥中間體而使用的Y-崖柏素(Y - 7 ~ 7 'J V > y-thujapulicin)的制備方法。
背景技術(shù)：
γ -崖柏素[5-異丙基環(huán)庚三烯酚酮]為青森羅漢柏和臺灣扁柏的精油中含有的 天然產(chǎn)物，具有抗菌 抗真菌作用的環(huán)庚三烯酚酮類類似物。此外，也是抗?jié)兯幬镆译襾?鈉(工y 7 > > t卜U々Λ )的生產(chǎn)中間體。有關(guān)Y-崖柏素的制備方法，有如下所示的 制備方法的報(bào)道。艮口，(1)有報(bào)告在冰醋酸中將2-氯-5-異丙基環(huán)庚三烯酚酮和磷酸同時(shí)進(jìn)行回流而合 成Y-崖柏素的方法(非專利文獻(xiàn)1)。還有建議將2-氯-5-異丙基環(huán)庚三烯酚酮和4-異 丙基苯甲醚作為初始原料進(jìn)行合成的方法(專利文獻(xiàn)1)。這些方法為多步驟(5工序)，且 含有超低溫反應(yīng)。且因?yàn)槭褂昧宋ｋU(xiǎn)試劑而伴有操作上的危險(xiǎn)性。此外，4-異丙基苯甲醚 價(jià)格較高。(2)將環(huán)戊二烯和格氏試劑(乙基溴化鎂)置于四氫呋喃溶劑中，在溶劑回流溫 度下進(jìn)行反應(yīng)后，將其和甲苯磺酸異丙酯進(jìn)行反應(yīng)，可以得到異丙基環(huán)戊二烯。在此異丙基 環(huán)戊二烯中加入二氯乙烯酮進(jìn)行加成反應(yīng)，并在堿性條件下溶劑分解，使此粗溶劑分解生 成物呈酸性而析出環(huán)庚三烯酚酮。將此析出的環(huán)庚三烯酚酮化合物使用柱色譜法對Y-崖 柏素和其異構(gòu)體崖柏素進(jìn)行分離而獲得Y-崖柏素的方法也有報(bào)道(非專利文獻(xiàn)2)。 在工業(yè)上使用柱色譜法，則會產(chǎn)生生產(chǎn)性及生產(chǎn)成本的問題。例如，要使用大量的溶劑，也 必須進(jìn)行吸附劑的再生、處理等繁雜的操作等，精制成本高，工業(yè)上難以施行。(3)作為崖柏素(β_崖柏素)的制備方法，提出有包含以下工序的崖柏素的制備 方法將環(huán)戊二烯和堿金屬配制成環(huán)戊二烯基金屬的工序，將此環(huán)戊二烯基金屬和異丙基 化劑進(jìn)行反應(yīng)而得到異丙基環(huán)戊二烯的工序，將此異丙基環(huán)戊二烯中的5-異丙基環(huán)戊二 烯選擇性異構(gòu)化為1-異丙基環(huán)戊二烯的工序，該1-異丙基環(huán)戊二烯和二鹵代乙烯酮反應(yīng) 而生成烯酮加成物的工序，將此烯酮加成物進(jìn)行分解的工序(專利文獻(xiàn)2)。(4)報(bào)道有下述方法將取代或是非取代的環(huán)戊二烯和二氯乙烯酮進(jìn)行加成反應(yīng) 后，得到7，7- 二氯二環(huán)[3. 2. 0]-庚-2-烯-6-酮化合物，將其在堿的存在下進(jìn)行分解制備 環(huán)庚三烯酚酮時(shí)，實(shí)施下述工序來制備環(huán)庚三烯酚酮化合物、尤其是崖柏素將上述化 合物在堿的存在下分解前進(jìn)行減壓蒸餾精制工序以及通過對在堿的存在下分解得到的粗 環(huán)庚三烯酚酮進(jìn)行蒸餾和結(jié)晶而進(jìn)行精制的工序(專利文獻(xiàn)3)。此外，還報(bào)道有粗環(huán)庚三 烯酚酮化合物的精制方法使環(huán)戊二烯類和二氯乙烯酮進(jìn)行反應(yīng)，將得到的二氯乙烯酮加 成物在溶劑分解后得到粗環(huán)庚三烯酚酮化合物，對其使用特定溶解度參數(shù)的溶劑進(jìn)行結(jié)晶 (專利文獻(xiàn)4)。從上述的(2) (4)的制備方法可知，在包括Y-崖柏素的環(huán)庚三烯酚酮化合物 的制備中，以往都是以環(huán)戊二烯為初始原料，在其中加入異丙基化劑進(jìn)行反應(yīng)合成異丙基環(huán)庚三烯酚酮，進(jìn)一步使二氯乙烯酮反應(yīng)合成烯酮加合物，將此烯酮加合物進(jìn)行溶劑分解 后得到的粗環(huán)庚三烯酚酮化合物的混合物進(jìn)行精制，得到烯酮化合物混合物，再從此混合 物分離得到目的烯酮化合物。但是，在得到上述異丙基環(huán)戊二烯時(shí)，在N，N-二甲基甲酰胺 中，將環(huán)戊二烯和氨基鈉進(jìn)行反應(yīng)，合成環(huán)戊二烯鈉，并將其與異丙基化劑進(jìn)行反應(yīng)，從而 得到異丙基環(huán)戊二烯的平衡混合物(平衡混合物)，目前還沒有收率高、重現(xiàn)性好的方法。 此外，雖已有將粗環(huán)庚三烯酚酮化合物通過蒸餾和結(jié)晶進(jìn)行精制的方法，但還沒有從此粗 環(huán)庚三烯酚酮化合物中分離結(jié)晶Y-崖柏素的方法。而且，作為環(huán)戊二烯鈉的配制方法，已知有(i)在液氨中將金屬鈉和環(huán)戊二烯 進(jìn)行反應(yīng)的方法(非專利文獻(xiàn)3)，(ii)在二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚(W 7 4 Λ diglyme)等的有機(jī)溶劑中將金屬鈉和環(huán)戊二烯進(jìn)行反應(yīng)的方法(非專利文獻(xiàn)4)，(iii)在 四氫呋喃溶劑中將氫化鈉和環(huán)戊二烯進(jìn)行反應(yīng)的方法(專利文獻(xiàn)5)等。但是，將環(huán)戊二烯 和氨基鈉反應(yīng)得到環(huán)戊二烯鈉尚不公知，在N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行此反應(yīng)也尚不公知?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[專利文獻(xiàn)1]日本特開平3-193743號公報(bào)[專利文獻(xiàn)2]美國專利第6310255號說明書[專利文獻(xiàn)3]日本特開2001-97915號公報(bào)[專利文獻(xiàn)4]日本特開2002-255887號公報(bào)[專利文獻(xiàn)5]日本特開昭54-63063號公報(bào)[非專利文獻(xiàn) 1] Journal of Organic Chemistry，1978 年，43 卷，3621 頁[非專利文獻(xiàn) 2] Tetrahedron, 1971 年，27 卷，4899 頁[非專利文獻(xiàn) 3] Izv. Vyssh. Vchebn. Zaved.，Khim. Khim. Technol.，1970 年，I9 卷， 1511 頁[非專利文獻(xiàn) 4] Tetrahedron, 1965 年，21 卷，2313 頁

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明鑒于上述情況，以提供價(jià)廉簡便且收率高的Y “崖柏素制備方法為目的。解決課題的方法本發(fā)明者進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過使用氨基鈉能夠在N，N- 二甲基甲酰胺 溶劑中從環(huán)戊二烯中順利地配制出環(huán)戊二烯鈉，還發(fā)現(xiàn)將由這種方法配制出的環(huán)戊二烯鈉 與異丙基化劑反應(yīng)，能夠收率高且重現(xiàn)性好地獲得異丙基環(huán)戊二烯混合物，而且可通過結(jié) 晶方法從使用此混合物制備的粗生成物中分離得到高純度的Y-崖柏素，從而完成本發(fā) 明。S卩，本發(fā)明為包含下述⑴ (3)工序的Y-崖柏素的制備方法(1)在N，N_ 二甲基甲酰胺溶劑中，使環(huán)戊二烯與氨基鈉反應(yīng)，配制成環(huán)戊二烯鈉， 使異丙基化劑與所述環(huán)戊二烯鈉反應(yīng)得到異丙基環(huán)戊二烯的混合物的第1工序，(2)使上述異丙基環(huán)戊二烯的混合物與二氯乙烯酮反應(yīng)，得到7，7_ 二氯二環(huán) [3. 2. 0]-庚-2-烯-6-酮衍生物的混合物的第2工序，(3)在堿性條件下，將上述7，7- 二氯二環(huán)[3. 2. 0]-庚_2_烯_6_酮衍生物的混合物進(jìn)行溶劑分解，通過結(jié)晶從得到的粗生成物中分離Y-崖柏素的第3工序。發(fā)明效果 通過本發(fā)明可價(jià)廉簡便且收率高地制備作為醫(yī)藥品等或其中間體有用的Y-崖 柏素。即，在N，N- 二甲基甲酰胺溶劑中，通過使氨基鈉和環(huán)戊二烯反應(yīng)可配制環(huán)戊二烯鈉。 并且，能夠收率高且重現(xiàn)性好地和異丙基化劑反應(yīng)制備異丙基環(huán)戊二烯的混合物。而且由 于通過將7，7- 二氯二環(huán)[3. 2. 0]-庚-2-烯-6-酮衍生物的混合物的溶劑分解粗生成物進(jìn) 行結(jié)晶來分離得到Y(jié)-崖柏素，使用還有價(jià)廉簡便且收率高地制備Y-崖柏素的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)施發(fā)明的最佳方式用流程圖表示本發(fā)明的Y-崖柏素的制備方法，并對各步驟進(jìn)行說明。 (式中，R表示鹵素原子、甲磺酰氧基、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基)第1工序在N，N- 二甲基甲酰胺溶劑中將氨基鈉和環(huán)戊二烯反應(yīng)配制環(huán)戊二烯 鈉，并使該環(huán)戊二烯鈉與異丙基化劑(結(jié)構(gòu)式I)反應(yīng)得到異丙基環(huán)戊二烯(結(jié)構(gòu)式II)的 混合物(異構(gòu)體混合物)的工序。此時(shí)，可在配置好的環(huán)戊二烯鈉反應(yīng)液中加入異丙基化 劑(結(jié)構(gòu)式I)來進(jìn)行反應(yīng)。此處所使用的異丙基化劑是下述通式所示化合物 (式中，R表示鹵素原子、甲磺酰氧基、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基)。例如， 2-氯丙烷、2-溴丙烷、2-碘丙烷、甲磺酸異丙酯、苯磺酸異丙酯、對甲苯磺酸異丙酯、三氟甲 磺酸異丙酯等，其中優(yōu)選2-溴丙烷。在前述的專利文獻(xiàn)2中，記載了使用氫氧化鈉作為堿、2-溴丙烷作為異丙基化劑 的異丙基環(huán)戊二烯的制備方法。還記載了在反應(yīng)溶劑二甲基亞砜中將環(huán)戊二烯鉀和2-溴 丙烷反應(yīng)選擇性地生成5-異丙基環(huán)戊二烯，并將其選擇性異構(gòu)化為1-異丙基環(huán)戊二烯的 方法。此外還有記載稱若此反應(yīng)在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中進(jìn)行，則多少會優(yōu)勢地生成 2-異丙基環(huán)戊二烯(1-異丙基環(huán)戊二烯/2-異丙基環(huán)戊二烯=41/58)。因此，參考專利文獻(xiàn)2，在環(huán)戊二烯的N，N- 二甲基甲酰胺溶液中加入氫氧化鈉而 使其反應(yīng)，在此反應(yīng)液中滴加2-溴丙烷來制備異丙基環(huán)戊二烯的混合物時(shí)，可能是由于影 響了 N，N-二甲基甲酰胺中氫氧化鈉的溶解，環(huán)戊二烯鉀的配制所需要的反應(yīng)時(shí)間變化很 大，觀察到的結(jié)果收率變化也很大。但是，依照本發(fā)明，使用氨基鈉作為堿，則環(huán)戊二烯鈉的 配制可以順利進(jìn)行，并且通過此后的與異丙基化劑(I)的反應(yīng)，可以收率高、重現(xiàn)性良好地獲得異丙基環(huán)戊二烯(II)的平衡混合物。
此外，就在N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行的環(huán)戊二烯鈉和異丙基化劑的反應(yīng)而言，在 前述(i) (iii)的環(huán)戊二烯鈉配制法的場合下，需要將各種溶劑分別置換為N，N-二甲基 甲酰胺，因此制備工藝復(fù)雜，但在本發(fā)明中，有不必將溶劑置換為N，N-二甲基甲酰胺的優(yōu)
點(diǎn)ο在本發(fā)明的第1工序中，環(huán)戊二烯相對于氨基鈉的摩爾比為1 2。異丙基化劑相 對于氨基鈉的摩爾比為1 5，優(yōu)選1 2。N, N- 二甲基甲酰胺對氨基鈉的摩爾比為1 10，優(yōu)選5 7。反應(yīng)在_78°C 溶劑回流溫度中進(jìn)行，優(yōu)選反應(yīng)溫度為_5°C 40°C的范 圍。異丙基環(huán)戊二烯(II)可進(jìn)行蒸餾精制，但是優(yōu)選將反應(yīng)在酸性水溶液中猝滅后，在正 己烷、庚烷、甲苯等烴類溶劑中萃取，并將萃取液直接在隨后的工序中使用。第2工序使上述得到的異丙基環(huán)戊二烯(II)的混合物與二氯乙烯酮反應(yīng)，得到 7，7_ 二氯二環(huán)[3. 2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物(結(jié)構(gòu)式III)的混合物的工序。二氯乙烯 酮可以通過將二氯乙酰氯和三乙胺反應(yīng)而產(chǎn)生。二氯乙酰氯和三乙胺相對于第1工序中使 用的氨基鈉的摩爾比為0. 5 2，優(yōu)選0. 9 1. 2。反應(yīng)可以直接使用第1工序的萃取液， 在_78°C 溶劑回流溫度中進(jìn)行，優(yōu)選反應(yīng)溫度為_5°C 20°C。優(yōu)選將得到的粗7，7- 二氯 二環(huán)[3. 2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物(III)蒸餾精制。第3工序在堿性條件下，將上述獲得的7，7-二氯二環(huán)[3. 2.0]-庚-2-烯-6-酮 衍生物(III)的混合物溶劑分解，通過結(jié)晶從得到的粗生成物中分離Y-崖柏素(結(jié)構(gòu)式 IV)的工序。此分解反應(yīng)在丙酮-醋酸-水混合溶劑中進(jìn)行。在反應(yīng)液回流溫度下，向7， 7_ 二氯二環(huán)[3. 2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物(III)中滴加相對該衍生物(III)的摩爾比 為1 5的三乙胺。滴加后，在溶劑回流溫度下攪拌1 10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行通常 的后處理，在得到的粗生成物中加入正己烷、庚烷、含水甲醇、含水乙醇等溶劑并進(jìn)行溶解， 在此溶液中加入晶種(Y-崖柏素)，在0°C 室溫下攪拌后，過濾析出的Y-崖柏素。結(jié)晶 使用的溶劑量為7，7-二氯二環(huán)[3. 2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物(III)的混合物的3 10 倍量。如果在添加溶劑時(shí)觀察到了不溶物，則可通過潷析取得上清。[實(shí)施例1](1)異丙基環(huán)戊二烯(II)的混合物的制備在15°C以下，向環(huán)戊二烯(14. Og)的N，N-二甲基甲酰胺(76. 3g)溶液中加入氨 基鈉(7. 3g，純度92. 7% )后，在室溫下攪拌1小時(shí)。在10°C下向反應(yīng)液中滴加2-溴丙烷 (41. 7g)，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入10%鹽酸水溶液(30mL)和水(30mL)后，使用正己 烷(250mL)萃取。正己烷萃取液用水(IOOmL 2次)洗凈后，使用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥。過 濾，得到異丙基環(huán)戊二烯(II)的混合物的正己烷溶液。(2) 7，7- 二氯二環(huán)[3. 2. 0]-庚_2_烯_6_酮衍生物(III)的混合物的制備在上述異丙基環(huán)戊二烯(II)的混合物的正己烷溶液中加入二氯乙酰氯 (17. 3mL)。在5°C以下于1小時(shí)20分鐘內(nèi)滴加三乙胺(26. 5mL)后，攪拌1小時(shí)30分鐘。 在反應(yīng)液中加入10%的鹽酸水溶液(50mL)和水(50mL)后，分離有機(jī)層。將有機(jī)層依次使 用水(50mL 2次)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL 1次)，飽和食鹽水(50mL 1次)依次洗凈 后，使用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥。過濾后，減壓去除濾液，將得到的殘?jiān)麴s，得到7，7_ 二氯 二環(huán)[3. 2. 0]-庚-2-烯-6-酮衍生物(III)的混合物(23. 8g 沸點(diǎn)105 107°C /5mmHg的餾分)。
(3) Y -崖柏素(IV)的制備在上述的7，7_二氯二環(huán)[3. 2. 0]-庚_2_烯_6_酮衍生物(III)的混合物(42. Og) 的丙酮(139g)溶液中加入醋酸(11. 3g)和水(22. 6g)后，在回流溫度下于1小時(shí)16分鐘內(nèi) 滴加三乙胺(66. 8mL)后，在相同溫度下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液置冷，加入水(140mL)和10% 鹽酸水溶液(14mL)。使用甲苯(140mL 2次)萃取，將合并的萃取液用水(70mL 2次)洗凈 后，使用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓去除濾液，在得到的殘?jiān)屑尤胝和?160mL)，在 約50°C下攪拌后，置冷。使用潷析法分取其溶液部，加入晶種(Y-崖柏素)后于室溫下攪 拌。濾取析出的結(jié)晶后，進(jìn)行干燥，得到Y(jié)-崖柏素(IV) (8. 2g，GC純度99%以上)。
權(quán)利要求
包含下述(1)～(3)工序的γ-崖柏素的制備方法(1)第1工序，在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中，使環(huán)戊二烯與氨基鈉反應(yīng)，配制成環(huán)戊二烯鈉，使該環(huán)戊二烯鈉與異丙基化劑反應(yīng)得到異丙基環(huán)戊二烯的混合物，(2)第2工序，使上述異丙基環(huán)戊二烯的混合物與二氯乙烯酮反應(yīng)，得到7，7-二氯二環(huán)[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物的混合物，(3)第3工序，在堿性條件下，將上述7，7-二氯二環(huán)[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物的混合物進(jìn)行溶劑分解，通過結(jié)晶從得到的粗生成物中分離γ-崖柏素。
2.權(quán)利要求1的崖柏素的制備方法，其中，異丙基化劑為下述通式所示化合物 式中，R表示鹵素原子、甲磺酰氧基、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基。
全文摘要
包含下述工序的γ-崖柏素的制備方法(1)第1工序在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中，使環(huán)戊二烯與氨基鈉反應(yīng)，配制成環(huán)戊二烯鈉，使該環(huán)戊二烯鈉與異丙基化劑反應(yīng)而得到異丙基環(huán)戊二烯的混合物，(2)第2工序使上述異丙基環(huán)戊二烯的混合物與二氯乙烯酮反應(yīng)，得到7，7-二氯二環(huán)[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物的混合物，以及(3)第3工序在堿性條件下，將上述7，7-二氯二環(huán)[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物的混合物進(jìn)行溶劑分解，通過結(jié)晶從得到的粗生成物中分離γ-崖柏素。依照此方法，可以價(jià)廉簡便且收率高地得到作為醫(yī)藥的中間體而使用的γ-崖柏素。
文檔編號C07C45/65GK101863751SQ20101016789
公開日2010年10月20日 申請日期2010年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月16日
發(fā)明者富山剛, 富山泰, 橫田昌幸 申請人:壽制藥株式會社