專利名稱：一種鹽酸安妥沙星的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹諾酮類抗感染藥物鹽酸安妥沙星的制備方法。

背景技術(shù)：
鹽酸安妥沙星是具有以下結(jié)構(gòu)式的抗菌藥
其化學(xué)名稱為(S)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸鹽酸鹽，這是一種高度有效的抗感染藥物。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種鹽酸安妥沙星的制備方法。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明公開了一種制備鹽酸安妥沙星的生產(chǎn)工藝方法，其技術(shù)方案為(1)安妥沙星的制備①將來源豐富的(S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(簡稱氨基左氧羧酸物)、N-甲基哌嗪、二甲基亞砜、三乙胺按照重量比1∶1-1.5∶4-10∶0.3-0.6置于三頸瓶中，特別優(yōu)選重量比為1∶1.2∶8∶0.4；②攪拌溶解后加熱至回流，加熱溫度80-110℃，反應(yīng)4-7小時，特別優(yōu)選加熱溫度90-100℃反應(yīng)5小時；③減壓蒸出N-甲基哌嗪、二甲基亞砜、三乙胺，殘余物按氨基左氧羧酸物與乙醇重量比1∶4.21投入乙醇，過濾，濾餅用乙醇洗滌，在60-100℃進(jìn)行常壓干燥或真空干燥8小時得安妥沙星粗品，該反應(yīng)摩爾收率在85％左右。(2)精品鹽酸安妥沙星的制備①將上述所得的安妥沙星粗品和水按重量比1∶25-35的比例投入反應(yīng)瓶中，攪拌下緩慢加入鹽酸使溶液的pH值為4.0～4.5，升溫至70±5℃，并保持30分鐘；②過濾，濾液中緩緩滴加氨水溶液調(diào)節(jié)pH值為7.0～7.5，并保持30分鐘；③過濾，按濾餅濕重3倍加水至反應(yīng)瓶中，攪拌下加入濾餅，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.0～4.5，加入粗品重量1.5％的活性炭，升溫至70±5℃，保持30分鐘；④趁熱過濾，濾液加熱蒸出約2/3的水分。⑤冷卻至常溫析出結(jié)晶，過濾；⑥濾餅在60-100℃進(jìn)行常壓干燥或真空干燥8小時，得鹽酸安妥沙星精品。
該步反應(yīng)摩爾收率75％左右。
按照本發(fā)明提供的制備方法制備鹽酸安妥沙星，具有成本低、環(huán)境影響小的優(yōu)點(diǎn)，同時制備的鹽酸安妥沙星的純度符合鹽酸安妥沙星原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。

具體實(shí)施例方式 下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。
在三頸瓶中加入(S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(簡稱氨基左氧羧酸物)、N-甲基哌嗪、二甲基亞砜、三乙胺50g、60g、400g、40g，攪拌溶解后加熱回流反應(yīng)，溫度90-100℃反應(yīng)5小時，減壓蒸出N-甲基哌嗪、二甲基亞砜、三乙胺，殘余物加入乙醇210g，過濾，濾餅用乙醇洗滌，在60-100℃進(jìn)行常壓干燥或真空干燥8小時得安妥沙星粗品。將上述所得的安妥沙星粗品和水按重量比1∶30的比例加入反應(yīng)瓶中，攪拌下緩慢加入鹽酸使溶液的pH值為4.0～4.5，升溫至70±5℃，并保持30分鐘過濾，濾液中緩緩滴加氨水溶液調(diào)節(jié)pH值為7.0～7.5，并保持30分鐘過濾，按濾餅濕重3倍加水至反應(yīng)瓶中，攪拌下加入濾餅，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.0～4.5，加入粗品重量1.5％的活性炭，升溫至70±5℃，保持30分鐘，趁熱過濾，濾液加熱蒸出約2/3的水分，冷卻至常溫析出結(jié)晶，過濾，濾餅在60-100℃進(jìn)行常壓干燥或真空干燥8小時，得鹽酸安妥沙星精品。
經(jīng)上述反應(yīng)得到的鹽酸安妥沙星的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可達(dá)到國家食品藥品監(jiān)督管理局YBH0452009質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如下 本品為(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸鹽酸鹽。按干燥品計算，含C18H21FN4O4不得少于89.3％。
[性狀]本品為亮黃色結(jié)晶性粉末；無臭、味苦。
本品在水、冰醋酸中溶解，在甲醇中微溶，在乙醇、乙酸乙酯中幾乎不溶。
比旋度取本品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中含20mg的溶液，依法測定(中國藥典2005年版二部附錄VI E)，比旋度應(yīng)為-44°至-51°。
[鑒別](1)取本品，加0.1mol/L鹽酸溶液制成每1ml中含6μg的溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)測定，在227nm，297nm的波長處有最大吸收。
(2)在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間與對照品主峰的保留時間一致。
(3)本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照品的圖譜一致。
(4)本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)(中國藥典2005年版二部附錄III)。
[檢查]酸度取本品0.1g，加水20ml溶解后，依法測定(中國藥典2005年版二部附錄VI H)，pH值應(yīng)為3.5～5.0。
溶液的澄清度取本品5份，分別加水制成每1ml中含安妥沙星5mg的溶液，溶液應(yīng)澄清，如顯渾濁，與2號濁度標(biāo)準(zhǔn)液(中國藥典2005年版二部附錄IX B)比較，不得更濃。
有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 均照含量測定項(xiàng)下的方法試驗(yàn) 測定法 取本品適量，加流動相制成每1ml中含1mg的溶液，作為供試品溶液；量取適量，加流動相稀釋成每1ml中含0.01mg的溶液，作為對照品溶液。取對照品溶液10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)靈敏度，使主成分峰的峰高為滿量程的30％；再取供試品溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如顯示雜質(zhì)峰，最大雜質(zhì)峰面積不得大于對照品溶液色譜圖主峰面積1/10(0.1％)，供試品溶液色譜圖上各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照品溶液色譜圖主峰面積1/2(0.5％)。
右旋異構(gòu)體照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以含硫酸銅和L-異亮氨酸的水溶液(取1.25g硫酸銅和2.62gL-異亮氨酸溶于1000ml水中)-甲醇(80∶20)為流動相；流速為每分鐘1.0ml；檢測波長為297nm。同時精密稱取鹽酸安妥沙星對照品和其右旋異構(gòu)體用流動相溶解稀釋為每1ml含上述兩種物質(zhì)各0.5mg的混合溶液，進(jìn)樣測試，出峰順序?yàn)辂}酸安妥沙星，右旋異構(gòu)體；鹽酸安妥沙星峰與其右旋異構(gòu)體峰的分離度應(yīng)符合規(guī)定。
測定法取本品鹽酸安妥沙星約50mg，精密稱定，置25ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；量取適量，加流動相稀釋成每1ml中含0.002mg的溶液，作為對照品溶液。取對照品溶液10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)靈敏度，使主成分峰的峰高為滿量程的30％；再取供試品溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如顯示右旋異構(gòu)體峰，峰面積不得大于對照品溶液色譜圖主峰面積1/10(0.1％)。
乙醇 照氣相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VE)，采用頂空進(jìn)樣測定乙醇含量。
色譜條件與系統(tǒng)適用性采用SPB-1毛細(xì)管柱(或與之相當(dāng)?shù)闹?，柱溫50℃，氫火焰離子化檢測器，檢測器溫度250℃，進(jìn)樣口溫度200℃，頂空瓶溫度100℃，頂空時間20min，進(jìn)樣針溫度105℃。
進(jìn)樣條件壓力13psi，時間0.2min，載氣氮?dú)?，流?.5ml/min。出峰順序?yàn)橐掖?、丙酮，兩峰間的分離度應(yīng)符合規(guī)定。
內(nèi)標(biāo)溶液取丙酮適量，加水制成每1ml含0.05mg的溶液。
測定法取乙醇適量，用內(nèi)標(biāo)溶液溶解并稀釋成每1ml含0.1mg的溶液，精密量取該溶液5.0ml至頂空瓶中，密封瓶口，作為對照品溶液。另精密稱取供試品100mg，置20ml頂空瓶中，精密量取內(nèi)標(biāo)溶液5.0ml使其溶解，密封瓶口。分別進(jìn)樣，記錄峰面積，按內(nèi)標(biāo)法計算，含乙醇不得過0.5％。
干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過0.5％(中國藥典2005年版二部附錄VIII L)。
熾灼殘渣取本品1.0g，置鉑坩堝中，依法檢查(中國藥典2005年版二部附錄VIII N)，遺留殘渣不得過0.2％。
重金屬取熾灼殘渣項(xiàng)下遺留的殘渣，依法檢查(中國藥典2005年版二部附錄VIII H第二法)，含重金屬不得過百萬分之二十(供口服用)；含重金屬不得過百萬分之十(供注射用)。
[含量測定]照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L的磷酸二氫鉀溶液(含0.005mol/L己烷磺酸鈉和0.007％EDTA二鈉，用磷酸調(diào)pH2.4±0.1)-乙腈(84∶16)為流動相；流速為每分鐘1.0ml；檢測波長為297nm。同時精密稱取安妥沙星對照品和氧氟沙星對照品用流動相溶解稀釋為每1ml含上述兩種物質(zhì)各0.2mg的混合溶液，進(jìn)樣測試，氧氟沙星峰與安妥沙星峰的分離度應(yīng)不小于2.0。
測定法取本品鹽酸安妥沙星對照品約50mg，精密稱定，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取該溶液2ml，置10ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取本品適量，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸安妥沙星的制備方法，包括以下工藝步驟
(1)安妥沙星的制備①將(S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(簡稱氨基左氧羧酸物)、N-甲基哌嗪、二甲基亞砜、三乙胺按照重量比1∶1-1.5∶4-10∶0.3-0.6置于三頸瓶中；②攪拌溶解后加熱至回流，加熱溫度80-110℃，反應(yīng)4-7小時；③減壓蒸出N-甲基哌嗪、二甲基亞砜、三乙胺，殘余物按氨基左氧羧酸物與乙醇重量比1∶4.21投入乙醇，過濾，濾餅用乙醇洗滌，在60-100℃進(jìn)行常壓干燥或真空干燥8小時得安妥沙星粗品；
(2)鹽酸安妥沙星的純化①將上述所得的安妥沙星粗品和水按重量比1∶25-35的比例投入反應(yīng)瓶中，攪拌下緩慢加入鹽酸使溶液的pH值為4.0～4.5，升溫至70±5℃，并保持30分鐘；②過濾，濾液中緩緩滴加氨水溶液調(diào)節(jié)pH值為7.0～7.5，并保持30分鐘；③過濾，按濾餅濕重3倍加水至反應(yīng)瓶中，攪拌下加入濾餅，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.0～4.5，加入粗品重量1.5％的活性炭，升溫至70±5℃，保持30分鐘；④趁熱過濾，濾液加熱蒸出約2/3的水分。⑤冷卻至常溫析出結(jié)晶，過濾；⑥濾餅在60-100℃進(jìn)行常壓干燥或真空干燥8小時，得鹽酸安妥沙星精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸安妥沙星的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中
(S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(簡稱氨基左氧羧酸物)、N-甲基哌嗪、二甲基亞砜、三乙胺按照重量比1∶1-1.2∶5-8∶0.4-0.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸安妥沙星的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中
(S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(簡稱氨基左氧羧酸物)、N-甲基哌嗪、二甲基亞砜、三乙胺按照重量比1∶1.2∶8∶0.4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸安妥沙星的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中的加熱溫度為90-100℃，反應(yīng)時間為5-6小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸安妥沙星的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中的加熱溫度為90-100℃，反應(yīng)時間為5小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸安妥沙星的制備方法，包括安妥沙星的制備和鹽酸安妥沙星的純化，其中安妥沙星的制備的反應(yīng)摩爾收率在85％左右，鹽酸安妥沙星的成鹽反應(yīng)及純化摩爾收率在75％左右。按照本發(fā)明提供鹽酸安妥沙星的制備方法，具有生產(chǎn)成本低，環(huán)境影響小的優(yōu)點(diǎn)，同時制備的鹽酸安妥沙星能達(dá)到鹽酸安妥沙星原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。
文檔編號C07D498/06GK101812074SQ201010150209
公開日2010年8月25日 申請日期2010年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月16日
發(fā)明者常世忠 申請人:安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司