專利名稱：制備艾瑞昔布的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的吡咯烷酮的制備方法，特別涉及艾瑞昔布的制備方法。
背景技術(shù)：
艾瑞昔布(N-正丙基-3-對甲基苯基-4-對甲磺?；交?3-吡咯烷-2-酮)是一種適度抑制C0X-2的非留體抗炎藥物，現(xiàn)有技術(shù)(US20040029951)中記載了艾瑞昔布的合成方法，包括以下步驟1)以甲磺酰苯乙酮為原料，經(jīng)溴代制得α -溴代甲磺酰苯乙酮；2) α-溴代甲磺酰苯乙酮的硼氫化鈉還原得到氧化苯乙烯衍生物；3)氧化苯乙烯衍生物與正丙胺反應(yīng)生成N-正丙基- β -羥基苯乙胺行生物；4)對甲苯乙酸與過量的二氯亞砜反應(yīng)生成對甲基苯乙酰氯；5)對甲基苯乙酰氯與N-正丙基-β-羥基苯乙胺行生物反應(yīng)生成N-正丙基-Ν-[2-羥基-2-對甲磺酰苯乙基]苯乙酰胺；6) Jone’ s試劑或吡啶三氧化鉻氧化N-正丙基-N-[2-羥基_2_對甲磺酰苯乙基] 苯乙酰胺得到氧代苯乙酰胺行生物；7)在堿性介質(zhì)作用下縮合上述氧代苯乙酰胺制得終產(chǎn)物艾瑞昔布。由于現(xiàn)有制備方法路線較長，并且涉及還原，氧化，酰胺耦合等步驟，溶劑用量大， 成本高，特別是氧化步驟中要用到Jone’ s試劑或吡啶三氧化鉻等氧化劑，該氧化步驟產(chǎn)率低且產(chǎn)品不易分離純化，而且因為金屬鉻在原料藥中殘留量控制標準極其嚴格而難以控制，從而使得該制備方法難以適用于大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種簡單、經(jīng)濟、安全的制備艾瑞昔布的方法，適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明涉及一種制備抗炎藥物艾瑞昔布(結(jié)構(gòu)式I)的制備方法，所述方法包括以甲磺酰苯乙酮為原料，通過中間體(III)和中間體(II)制備艾瑞昔布，具體包括如下步驟1)以甲磺酰苯乙酮(IV)為原料，經(jīng)溴代制得α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)；
權(quán)利要求
1. 一種制備艾瑞昔布的方法，其特征在于，其包括如下步驟1)以甲磺酰苯乙酮(IV)為原料，經(jīng)溴代制得α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步驟幻中，所述的堿性介質(zhì)選自 Et3N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K2CO3> KHCO3> Na2C03、NaHCO3, KOH、NaOH、NaOMe, NaOEt, NaOtBu或NaH的任一種或其組合；所述的反應(yīng)在溶劑中進行，所述的溶劑選自DMF、THF、 Me-THF, Κ0Η、乙腈、甲苯、丙酮或水的任一種或其組合；所述的反應(yīng)在溫度20°C -80°C進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步驟幻中，所述的堿性介質(zhì)為K3N ；所述的反應(yīng)溶劑為乙腈；所述的反應(yīng)在溫度75°C進行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步驟3)中，所述的正丙胺鹽選自正丙胺甲酸鹽、正丙胺醋酸鹽、正丙胺鹽酸鹽、正丙胺硫酸鹽、正丙胺磷酸鹽或正丙胺氫溴酸鹽的任一種或其組合，優(yōu)選為正丙胺醋酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步驟3)中，所述的反應(yīng)在溫度120°C -170°C進行，優(yōu)選在溫度160°C進行。
6.一種制備艾瑞昔布的方法，其特征在于，其包括如下步驟1)以甲磺酰苯乙酮(IV)為原料，經(jīng)溴代制得α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)；
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步驟幻中，所述的堿性介質(zhì)選自 Et3N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K2CO3> KHCO3> Na2C03、NaHCO3, KOH、NaOH、NaOMe, NaOEt, NaOtBu或NaH的任一種或其組合；所述的反應(yīng)在溶劑中進行，所述的溶劑選自DMF、THF、 Me-THF, EtOH,乙腈、丙酮或水的任一種或其組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步驟幻中，所述的堿性介質(zhì)為K3N ；所述的反應(yīng)溶劑為乙腈。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步驟幻中，所述的堿性介質(zhì)選自 Et3N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K2CO3, KHCO3, Na2CO3, NaHCO3, KOH、NaOH、NaOMe, NaOEt, NaOtBu或NaH的任一種或其組合；所述的反應(yīng)在溶劑中進行，所述的溶劑選自DMF、 THF, Me-THF, Κ0Η、乙腈、丙酮、異丙醇、正丁醇或水的任一種或其組合；所述的反應(yīng)在溫度 O0C -120°C進行。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步驟幻中，所述的堿性介質(zhì)為^3N ；所述的反應(yīng)溶劑為乙腈；所述的反應(yīng)在溫度為75°C進行。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步驟4)中，所述的酸性介質(zhì)選自甲酸、醋酸、鹽酸、硫酸、磷酸，或氫溴酸的任一種或其組合；所述的反應(yīng)在溫度 500C -120°C進行。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步驟4)中，所述的酸性介質(zhì)為醋酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備艾瑞昔布的方法，所述方法以甲磺酰苯乙酮為原料，通過合成二氫呋喃酮(結(jié)構(gòu)式II)，然后把二氫呋喃酮(II)轉(zhuǎn)化為吡咯烷酮從而制得艾瑞昔布(結(jié)構(gòu)式I)。該制備方法的合成路線短，成本低，操作簡單，易于分離純化，適合于大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D207/38GK102206178SQ20101013697
公開日2011年10月5日 申請日期2010年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月30日
發(fā)明者孫飄揚, 張富堯, 神小明 申請人:上海源力生物技術(shù)有限公司