專利名稱：一種二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽晶型的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機化合物的固態(tài)化學，具體涉及一種二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽的新晶型、其制備方法及其治療用途。
背景技術：
阿格拉賓(Arglabin，結構式如式I所示)，化學名為1，10β-環(huán)氧-愈創(chuàng)-3 G)-烯-6，12-內(nèi)酯。阿格拉賓首先是由哈薩克斯坦科學家S.M.阿德克諾夫從當?shù)乜喟瑢僦参?Artemisia glabella Kar. Et Kir的花瓣和葉子提取得到的，并研究發(fā)現(xiàn)該化合物具有抗腫瘤活性，但由于其水溶性差，不利于進一步的制劑開發(fā)。Adekenov等研究發(fā)現(xiàn)阿格拉賓的衍生物——二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽(結構式如式Π所示)，具有與阿格拉賓相當?shù)目鼓[瘤活性，但其水溶性好，因此，以二甲氨基阿格
拉賓鹽酸鹽為活性化合物，將其進一步開發(fā)成新的化學治療惡性腫瘤的制劑。 中國專利ZL97181524. 0涉及了制備式II化合物的方法，是將阿格拉賓晶體溶解在醇中，然后往該醇溶液中加入二甲胺，使PH達到12. 3-12. 4 ；然后，蒸去醇，加入氯仿，除去殘留的水；將所得溶液過濾，蒸去氯仿，加入醇，然后往該溶液中鼓泡通入氯化氫氣體，使溶液PH達到5. 0-5. 5，蒸去醇，加入乙酸乙酯，得到氨基阿格拉賓鹽酸鹽。該方法由于酸量不易控，并且有蒸醇步驟，所得產(chǎn)品純度差，一般為95%左右。所得產(chǎn)品還需經(jīng)氯仿、乙酸乙酯分步重結晶，才能得到純度為99%以上的二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽沉淀。本專利方法所得二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽沉淀為粉末顆粒狀固體，在水中溶解慢，且容易產(chǎn)生靜電，給制劑產(chǎn)品制備帶來困難。因此，需要提供一種更適合于制劑產(chǎn)品制備的二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽新晶型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明發(fā)明人通過大量實驗研究，研制出一種更適合于制劑產(chǎn)品制備的二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽新晶型。因此，本發(fā)明的一個主題是提供一種二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽新晶型。本發(fā)明發(fā)明人采用XRD分析對二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽晶型進行了表征。本領域的技術人員應該知道，由結晶化合物得到的衍射圖對于一給定的結晶形態(tài)往往是特征性的，雖然弱的或很弱的衍射峰在由連續(xù)批號的結晶得到的同樣的衍射圖中可能并不總是出現(xiàn)。譜帶尤其是低2 θ角度X射線入射值的相對強度可能會因為由例如結晶習性、粒徑和其它測定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢取向效果而變化，因此，衍射峰的相對強度并非最后對所針對的結晶形態(tài)是特征性的，在判斷兩種晶型是否為同一晶型時，更應注意的是峰的相對位置而不是它們的幅度。不同試樣中的各XRD峰一般在為寬峰的約0.3 12 θ度內(nèi)。較寬的XRD峰可由緊靠在一起的兩個或多個峰組成。對于孤立的尖峰，在連續(xù)的XRD分析中， 通常在約0.22 θ度內(nèi)發(fā)現(xiàn)峰。假定在連續(xù)的XRD分析中用相同的儀器測定一種化合物的 XRD光譜，則XRD鋒位置的差異主要是由于試樣制備過程中或試樣自身純度的差異所致。當我們在一給定的2 θ值的給定位置鑒定出一孤立的XRD尖峰時，這意味著該峰在該2 θ值士0. 2 ；當我們在一給定的2 θ值的給定位置鑒定出一 XRD寬峰時，這意味著該峰在該2 θ 值士 0. 3。本發(fā)明提供的二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽新晶型定義為形態(tài)II，其特征在于使用 Cu-Ka輻射，λ=1.5405Α，以度2 θ表示的X-射線衍射譜圖在約13. 02士0. 2,19. 38士0. 2、 25. 80士0. 2,27. 70士0. 2處有主要衍射峰，且2 θ為13. 02士0. 2處衍射峰強度為100%。進一步地，所述的粉末X-射線衍射譜圖具有如下特征(見附

圖1)
權利要求
1.一種二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽晶型，其特征在于使用Cu-Ka輻射，λ=1.5405人，以度 2 θ 表示的 X-射線衍射譜圖在 13. 02士0. 2,19. 38士0. 2,25. 80士0. 2,27. 70士0. 2 處有主要衍射峰，且2 θ為13. 02 士0. 2處衍射峰強度為100%。
2.如權利要求1所述的二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽晶型，其特征在于所述的粉末X-射線衍射譜圖具有以下特征2 θI/ ο13.0210016.623.5619.3852.9420.166.1921.969.1322.606.3525.8024.4627.7022.4532.303.5632.942.3233.722.1737.302.3238.842.6340.361.7046.824.6452.502.94
3.一種如權利要求1所述的二甲氨將形態(tài)I的二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽溶于丙酮中，在一定溫度下冷卻析晶，制得二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽晶體。
4.一種如權利要求1所述的二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽晶型的制備方法，其特征在于 在一定溫度下，將二甲氨基阿格拉賓溶解于丙酮中，滴加鹽酸乙醇液，攪拌析出晶體，制得二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽晶體。
5.如權利要求3或4所述的二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽晶型的制備方法，其特征在于 所述溫度為-20 20°C。
6.如權利要求5所述的二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽晶型的制備方法，其特征在于所述溫度為-10 10°C。
7.—種藥物組合物，其特征在于所述組合物包含如權利要求1所述的二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽晶型及其藥學上可接受的賦形劑。
8.如權利要求1所述的二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽晶型在制備用于治療癌癥疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽的新晶型、其制備方法及其治療用途。本發(fā)明提供的二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽晶型，使用Cu-Ka輻射，λ＝1.5405以度2θ表示的X-射線衍射譜圖在13.02±0.2、19.38±0.2、25.80±0.2、27.70±0.2處有主要衍射峰，且2θ為13.02±0.2處的衍射峰強為100％。本發(fā)明提供的二甲氨基阿格拉賓鹽酸鹽晶體為鱗片狀結晶，過濾操作簡單；易于干燥，干燥過程性質穩(wěn)定；易溶于水，減少了溶解時間，降低了產(chǎn)品降解；不易產(chǎn)生靜電，有利于后續(xù)制劑產(chǎn)品的制備；晶體純度高，制備過程純化作用明顯，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D493/10GK102190663SQ201010118979
公開日2011年9月21日 申請日期2010年3月2日 優(yōu)先權日2010年3月2日
發(fā)明者于普, 劉翠艷, 劉長鷹, 李曉花, 李清娟, 王丙林, 白曉雪, 郭小豐, 郭文敏, 陳衛(wèi)平 申請人:石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司