專利名稱：制備2-鹵代-4-硝基咪唑及其中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備2-鹵代-4-硝基咪唑及其中間體的方法。進(jìn)一步地，本發(fā)明 涉及一種1，4_ 二硝基咪唑的制備方法，該方法包括使4-硝基咪唑進(jìn)行硝化反應(yīng)的步驟。此 夕卜，本發(fā)明還涉及一種4-硝基咪唑的制備方法，該方法包括使咪唑進(jìn)行硝化反應(yīng)的步驟。
背景技術(shù)：
2-鹵代-4-硝基咪唑是一種用作廣泛用于合成多種藥物或農(nóng)藥的中間體的化合 物。具體而言，其用作制備抗結(jié)核藥的中間體。需要開發(fā)高效且經(jīng)濟(jì)的方法來制備這些化合物。非專利文獻(xiàn)1披露了一種通過使乙酸中的4-硝基咪唑與硝酸反應(yīng)而制備1，4_ 二 硝基咪唑的方法。然后，通過二氯甲烷萃取1，4_ 二硝基咪唑。在該文獻(xiàn)中沒有披露關(guān)于如 何制備2-鹵代-4-硝基咪唑的任何內(nèi)容。非專利文獻(xiàn)2披露了一種通過使冰乙酸中的硝基咪唑與發(fā)煙硝酸反應(yīng)接著加入 乙酸酐而合成1，4_ 二硝基咪唑的方法。然后，通過氯乙烯從所述溶液中萃取所制得的化合 物。非專利文獻(xiàn)2還披露了在120°C下加熱1，4_ 二硝基咪唑而獲得2，4- 二硝基咪唑的步 驟。在該文獻(xiàn)中沒有披露關(guān)于如何制備2-鹵代-4-硝基咪唑的任何內(nèi)容。專利文獻(xiàn)1披露了一種制備2，4_ 二硝基咪唑的方法。在第一步中，在乙酸酐的存 在下，通過使冰乙酸中的4-硝基咪唑與硝酸反應(yīng)而制得1，4_ 二硝基咪唑。然后，使所述化 合物沉淀并過濾。在第二步中，通過在氯苯中加熱1，4_ 二硝基咪唑而制得2，4_ 二硝基咪 唑。計算所得產(chǎn)率，其相當(dāng)?shù)?63%)。非專利文獻(xiàn)3披露了通過1，4-二硝基咪唑的熱異構(gòu)化而制得2，4-二硝基咪唑的 方法。該文獻(xiàn)還披露了在回流下通過使2，4- 二硝基咪唑分別與濃鹽酸和濃氫溴酸反應(yīng)而 制得2-氯代-4-硝基咪唑和2-溴代-4-硝基咪唑的方法(涉及另一反應(yīng))。但是產(chǎn)率也 相當(dāng)?shù)?2-氯代-4-硝基咪唑的產(chǎn)率為67% ；2-溴代-4-硝基咪唑的產(chǎn)率為30% )。專利文獻(xiàn)2披露了一種制備2-氯代-4-硝基咪唑或2-溴代-4-硝基咪唑的方法， 該方法包括以下步驟使4-硝基咪唑進(jìn)行碘化反應(yīng)，然后還原所制得的化合物。專利文獻(xiàn)3披露了一種制備2-氯代-4-硝基咪唑的方法，該方法包括使1-烷氧 基烷基-2-溴代-4-硝基咪唑與氯化氫反應(yīng)的步驟。2-氯代-4-硝基咪唑或2-溴代-4-硝基咪唑的常規(guī)制備方法通過使4-硝基咪唑 (I)進(jìn)行硝化反應(yīng)而獲得1，4_ 二硝基咪唑(II)，然后進(jìn)行分離并干燥。在已知的合成方法 中，隨后，通過1，4_ 二硝基咪唑(II)的熱重整而獲得2，4-二硝基咪唑(III)，再進(jìn)行分離 并干燥，最后用鹽酸或氫溴酸處理2，4- 二硝基咪唑(III)，從而獲得2-氯代-4-硝基咪唑 (IV)或2-溴代-4-硝基咪唑(V)。
權(quán)利要求
1.一種制備2-鹵代-4-硝基咪唑的方法， 其中，鹵素為Cl或Br，該方法包括以下步驟(i)在乙酸和乙酸酐的混合物中，用硝酸硝化4-硝基咪唑而獲得1，4_硝基咪唑；(ii)使1，4-硝基咪唑熱重整為2，4-硝基咪唑；和(iii)使2，4-硝基咪唑與氯化劑或溴化劑反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，該方法是連續(xù)進(jìn)行的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，該方法進(jìn)一步包括在步驟⑴后對1，4-二硝基咪 唑進(jìn)行萃取處理的步驟，優(yōu)選使用二氯甲烷對1，4_ 二硝基咪唑進(jìn)行所述萃取處理。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，該方法進(jìn)一步包括在步驟(i)后進(jìn)行淬 滅處理的步驟，優(yōu)選使用離子水溶液進(jìn)行所述淬滅處理。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其中，所述淬滅處理和萃取處理是同時進(jìn)行的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中，所述熱重整的反應(yīng)溫度在100至 150°C之間，優(yōu)選在120至130°C之間，更優(yōu)選為125°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的方法，其中，所述熱重整在回流下在氯苯中進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的方法，其中，所述氯化劑為鹽酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的方法，其中，所述溴化劑為氫溴酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的方法，其中，在步驟(i)之后，對所述反應(yīng)混合 物進(jìn)行連續(xù)的洗滌處理。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的方法，其中，步驟(iii)在60至150°C之間、 優(yōu)選在100至110°C之間的溫度下進(jìn)行。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的方法，其中，在步驟(i)之后，在60至150°C 之間、優(yōu)選在100至110°C之間的溫度下進(jìn)行淬滅處理步驟。
13.一種制備抗結(jié)核藥的方法，該方法包括以下步驟(i)在乙酸和乙酸酐的混合物中，用硝酸硝化4-硝基咪唑而獲得1，4_硝基咪唑；(ii)使1，4-硝基咪唑熱重整為2，4-硝基咪唑；(iii)使2，4-硝基咪唑與氯化劑或溴化劑反應(yīng)而獲得2-鹵代-4-硝基咪唑；(iv)使2-鹵代-4-硝基咪唑與2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基甲基-4-硝基苯甲酸酯反應(yīng)； (ν)使步驟(iv)中獲得的化合物與甲基磺酰氯反應(yīng)；(vi)使步驟(ν)中獲得的化合物閉環(huán)；(vii)使步驟(vi)中獲得的化合物與甲基磺酰氯反應(yīng)；(viii)使步驟(vii)中獲得的化合物與式RH表示的化合物反應(yīng)而獲得式(VII)表示 的化合物，其中
14.一種制備2-鹵代-4-硝基咪唑的方法，該方法包括以下步驟(i)使4-硝基咪唑進(jìn)行硝化反應(yīng)而獲得1，4_ 二硝基咪唑；( )無需分離或干燥處理，使溶于溶劑或用溶劑潤濕的1，4_ 二硝基咪唑進(jìn)行熱重整 反應(yīng)而獲得2，4- 二硝基咪唑；和(iii)用鹵化劑鹵化用熱重整反應(yīng)的溶劑潤濕的2，4_二硝基咪唑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，該方法進(jìn)一步包括以下步驟(iv)使用水和/或C3以下的低級醇作為溶劑重結(jié)晶由2，4-二硝基咪唑的鹵化反應(yīng)獲 得的2-鹵代-4-硝基咪唑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，步驟(iv)為如下的步驟基于100質(zhì)量份的 2-鹵代-4-硝基咪唑，在加熱下，使2-鹵代-4-硝基咪唑溶于10至40質(zhì)量份的水和/或 C3以下的低級醇中，然后冷卻所述溶液以進(jìn)行重結(jié)晶。
17.根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項所述的方法，其中，在步驟(ii)中，溶解或潤濕1， 4-二硝基咪唑的溶劑與在所述熱重整反應(yīng)中的溶劑相同。
18.根據(jù)權(quán)利要求14至17中任一項所述的方法，其中，在步驟(ii)中，溶解或潤濕1， 4- 二硝基咪唑的溶劑為與水分離且沸點(diǎn)為95°C以上的有機(jī)溶劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求14至18中任一項所述的方法，其中，步驟(iii)為如下的步驟基 于100質(zhì)量份的2，4- 二硝基咪唑，使用鹵化劑鹵化用5質(zhì)量份以上的用于熱重整反應(yīng)的溶 劑潤濕的2，4-二硝基咪唑。
20.一種制備2-鹵代-4-硝基咪唑的方法，該方法使用鹵化劑使2，4-二硝基咪唑進(jìn)行 鹵化反應(yīng)，其中，該方法包括以下步驟在所述鹵化反應(yīng)后向反應(yīng)液體中加入水而使2-鹵 代-4-硝基咪唑析出。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，基于100質(zhì)量份的所用鹵化劑，在2，4-二硝基 咪唑的鹵化反應(yīng)后向所述反應(yīng)液體中加入水的量為25至200質(zhì)量份。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的方法，其中，對于1摩爾2，4-二硝基咪唑，2,4- 二硝基咪唑的鹵化反應(yīng)中使用的鹵化劑的量為5至20摩爾。
23.根據(jù)權(quán)利要求20至22中任一項所述的方法，其中，所述鹵化劑為鹽酸或氫溴酸。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述鹽酸的濃度為20至38質(zhì)量％。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述氫溴酸的濃度為20至49質(zhì)量％。
26.一種制備1，4_ 二硝基咪唑的方法，該方法包括使4-硝基咪唑進(jìn)行硝化反應(yīng)的步 驟，其中，使用乙酸酐和濃度為50至70質(zhì)量％的硝酸使4-硝基咪唑進(jìn)行硝化反應(yīng)。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的制備1，4-二硝基咪唑的方法，其中，對于1摩爾硝酸，所述 乙酸酐的用量為2. 5至22. 5摩爾。
28.根據(jù)權(quán)利要求沈或27所述的制備1，4_二硝基咪唑的方法，其中，對于1摩爾4-硝 基咪唑，所述硝酸的用量為1至5摩爾。
29.根據(jù)權(quán)利要求沈至觀中任一項所述的制備1，4-二硝基咪唑的方法，其中，所述硝 化反應(yīng)在15至30°C的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
30.一種制備4-硝基咪唑的方法，該方法包括使咪唑進(jìn)行硝化反應(yīng)的步驟，其中，通過 將咪唑的硫酸溶液加熱到65至110°C然后向其中加入硝酸來進(jìn)行所述硝化反應(yīng)，或者通過 將咪唑的硝酸溶液加熱到65至110°C然后向其中加入硫酸來進(jìn)行所述硝化反應(yīng)。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的制備4-硝基咪唑的方法，其中，對于1摩爾咪唑，在加熱前 溶解咪唑的硫酸或硝酸的量為2. 5至5摩爾。
32.根據(jù)權(quán)利要求30或31所述的制備4-硝基咪唑的方法，其中，所述硫酸的濃度為 95至100質(zhì)量％。
33.根據(jù)權(quán)利要求30至32中任一項所述的制備4-硝基咪唑的方法，其中，所述硝酸的 濃度為50至70質(zhì)量％。
34.根據(jù)權(quán)利要求30至33中任一項所述的制備4-硝基咪唑的方法，其中，對于1摩爾 在加熱前溶解咪唑的硫酸或硝酸，在加熱后向所述咪唑的硫酸溶液或硝酸溶液中加入的硫 酸或硝酸的量為0. 5至2. 0摩爾。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備2-鹵代-4-硝基咪唑及其中間體的方法。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及一種1，4-二硝基咪唑的制備方法，該方法包括使4-硝基咪唑進(jìn)行硝化反應(yīng)的步驟。此外，本發(fā)明還涉及一種4-硝基咪唑的制備方法，該方法包括使咪唑進(jìn)行硝化反應(yīng)的步驟。
文檔編號C07D233/92GK102131787SQ20098013257
公開日2011年7月20日 申請日期2009年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月21日
發(fā)明者亞歷山大·于利希, 吉多·維爾納, 山田吉德, 川邊秀史, 弗朗茨-維利·赫肯拉特 申請人:大塚制藥株式會社, 旭化成化學(xué)株式會社, 諾貝爾炸藥及系統(tǒng)技術(shù)有限責(zé)任公司