專利名稱：某些化學(xué)實(shí)體、組合物和方法
某些化學(xué)實(shí)體、組合物和方法本申請(qǐng)要求美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/009，971 (2008年1月4日提交)、61/194，294(2008 年9月26日提交)和61/201，146 (2008年12月5日提交)以及與本申請(qǐng)一起提交的代理 人案號(hào)為35280-714. 601的共同未決的申請(qǐng)的權(quán)益，將所有這些申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用 的方式并入本文。
背景技術(shù)：
細(xì)胞活性可以通過(guò)刺激或者抑制細(xì)胞內(nèi)事件的外部信號(hào)調(diào)節(jié)。使刺激信號(hào) 或者抑制信號(hào)傳送至細(xì)胞內(nèi)和在細(xì)胞內(nèi)傳送以引起細(xì)胞內(nèi)響應(yīng)的過(guò)程被稱為信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)。歷經(jīng)過(guò)去的數(shù)十年已經(jīng)闡明信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件的級(jí)聯(lián)并且發(fā)現(xiàn)其在各種生物響應(yīng)中 發(fā)揮核心作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的各種組成部分的缺陷涉及很多種疾病，包 括多種形式的癌癥、炎性障礙、代謝障礙、血管和神經(jīng)元疾病(Gaestel et al. Current MedicinalChemistry(2007) 14 :2214_2234)。激酶代表一類重要的信號(hào)傳導(dǎo)分子。通?？梢詫⒓っ阜譃榈鞍准っ负椭|(zhì)激酶， 以及某些激酶呈現(xiàn)出雙重特異性。蛋白激酶是磷酸化其它蛋白質(zhì)和/或者自身(即自磷 酸化)的酶?；诘鞍准っ杆褂玫牡孜铮ǔ？梢詫⒌鞍准っ阜殖扇齻€(gè)主要的組主要 在酪氨酸殘基上磷酸化底物的酪氨酸激酶(例如erb2、PDGF受體、EGF受體、VEGF受體、 src, abl)、主要在絲氨酸和/或者蘇氨酸殘基上磷酸化底物的絲氨酸/蘇氨酸激酶(例如 mTorCl、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)和在酪氨酸、絲氨酸和/或者蘇氨酸殘基上磷酸化 底物的雙重特異性激酶。脂質(zhì)激酶是催化脂質(zhì)磷酸化的激酶。這些酶以及所得的磷酸化脂質(zhì)和脂質(zhì)衍生的 生物活性有機(jī)分子在多種不同的生理過(guò)程(包括細(xì)胞增殖、遷移、粘附和分化)中發(fā)揮作 用。某些脂質(zhì)激酶是膜相關(guān)的，它們催化在細(xì)胞膜中所含的或者與細(xì)胞膜相關(guān)的脂質(zhì)的磷 酸化。該酶的實(shí)例包括磷酸肌醇激酶(例如PI3-激酶，PI4-激酶)、二酰甘油激酶和鞘氨
醇激酶。磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)信號(hào)傳導(dǎo)途徑是人類癌癥 中最高度突變的系統(tǒng)之一。PI3K信號(hào)傳導(dǎo)也是人類多種其它疾病中的關(guān)鍵因素。PI3K信 號(hào)傳導(dǎo)參與多種病癥，包括變應(yīng)性接觸性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、慢性 阻塞性肺病、牛皮癬、多發(fā)性硬化、哮喘、涉及糖尿病并發(fā)癥的障礙和心血管系統(tǒng)的炎性并 發(fā)癥如急性冠脈綜合征。PI3K是獨(dú)特和保守的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)激酶家族的成員，其磷酸化磷脂酰肌醇或者磷酸 肌醇上的3’ -OH。PI3K家族包含具有不同底物特異性、表達(dá)模式和調(diào)節(jié)方式的15種激酶 (Katso et al.，2001)。I 類 ΡΙ3Κ(ρ110α、ρΙΙΟβ、pllO δ 禾口 pllO γ)通常通過(guò)酪氨酸激 酶或者G蛋白偶聯(lián)受體活化以產(chǎn)生ΡΙΡ3，而ΡΙΡ3接合下游效應(yīng)物如Akt/PDKl途徑、mTOR、 Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些效應(yīng)物。II類和III類PI3-K通過(guò)合成PI (3)P 和PI(3，4)P2在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PIKK是控制細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白激酶(mTORCl) 或者監(jiān)視基因組完整性的蛋白激酶(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)。
具體地，在多種疾病和生物過(guò)程中涉及I類PI3K的δ同工型。ΡΙ3Κδ主要在造血 細(xì)胞包括白細(xì)胞如τ細(xì)胞、樹突細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)。 在哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)功能如T細(xì)胞功能、B細(xì)胞活化、肥大細(xì)胞活化、樹突細(xì)胞功能和嗜中 性粒細(xì)胞活性中必不可少地涉及ΡΙ3Κ δ。由于ΡΙ3Κδ在免疫系統(tǒng)功能中必不可少的作用， ΡΙ3Κ δ也參與多種與異常免疫響應(yīng)相關(guān)的疾病，例如變態(tài)反應(yīng)、炎性疾病、炎癥介導(dǎo)的血管 發(fā)生、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫疾病如狼瘡、哮喘、氣腫和其它呼吸道疾病。在免疫系統(tǒng)功 能中涉及的其它I類ΡΙ3Κ包括ΡΙ3Κ γ，其在白細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮作用以及參與炎癥、類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫疾病如狼瘡。ΡΙ3Κ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的下游介質(zhì)包括Akt和雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)(mTOR)。Akt 具有結(jié)合PIP3的血小板白細(xì)胞C激酶底物同系(PH)結(jié)構(gòu)域，其中與PIP3的結(jié)合導(dǎo)致Akt 激酶的活化。Akt磷酸化多種底物，并且是PI3K對(duì)于多種細(xì)胞響應(yīng)的核心下游效應(yīng)物。Akt 的一種重要功能是通過(guò)磷酸化TSC2和其它機(jī)制增強(qiáng)mTOR的活性。mTOR是與PI3K家族脂 質(zhì)激酶相關(guān)的絲氨酸-蘇氨酸激酶。mTOR參與很多種生物過(guò)程，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖、 細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和存活。已經(jīng)在多種類型的癌癥中報(bào)告了 mTOR途徑的失調(diào)。mTOR是整合生長(zhǎng) 因子和營(yíng)養(yǎng)信號(hào)以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯、營(yíng)養(yǎng)攝取、自噬和線粒體功能的多功能激酶。因此，激酶，特別是PI3K，是藥物開發(fā)的主要靶標(biāo)。仍需要適于藥物開發(fā)的PI3K抑 制劑。本發(fā)明致力于該需要并且還通過(guò)提供新型激酶抑制劑提供了相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
在一方面，本發(fā)明提供了下面的式I化合物或其可藥用鹽，其中
權(quán)利要求
式I化合物或其可藥用鹽式I其中B為式II的部分，式II其中Wc為芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基，以及q為整數(shù)0、1、2、3或4；X不存在或?yàn)?(CH(R9))z ，以及z為整數(shù)1；Y不存在或?yàn)?N(R9) ；當(dāng)Y不存在時(shí)，Wd為或者當(dāng)Y存在時(shí)，Wd為R1為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰氨基、烷氧羰基、胺磺?；?、鹵素、氰基或硝基；R2為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、氨基、鹵素、氰基、羥基或硝基；R3為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、烷氧基羰基、胺磺?；?、鹵素、氰基、羥基或硝基；R9在每種情況下獨(dú)立地為氫、烷基或雜環(huán)烷基；以及R12為H、烷基、炔基、烯基、鹵素、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基。FPA00001214324200011.tif,FPA00001214324200012.tif,FPA00001214324200013.tif,FPA00001214324200014.tif
2.式I化合物或其可藥用鹽
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R3為-H、-CH3>-CH2CH3、-CF3、-Cl或-F。
4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R3為-CH3、-Cl或-F。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中B為式II的部分，
6.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中B為雜環(huán)烷基。
7.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中B為單環(huán)雜芳基。
8.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中B為取代的苯基。
9.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中B為取代的烷基。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中B為-(CH2)2-NRaRa,其中Ra各自獨(dú)立地為氫、烷 基、氟代烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基烷基、雜芳基或雜芳 基烷基，或者-NRaRa合起來(lái)以形成環(huán)狀部分。
11.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1為H、-F、-Cl、-CN、-CH3>異丙 基、-CF3> _0CH3、硝基或磷酸酯基。
12.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1為磷酸酯基。
13.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2為鹵素、羥基、氰基或硝基，以及q為1。
14.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2為磷酸酯基以及q為1。
15.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2為烷基或鹵素以及q為1或2。
16.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中X為-CH2-、-CH(CH2CH3)-或-CH(CH3)-。
17.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中X-Y為-CH2-N(CH3)-、-CH2-N(CH2CH3) -、_CH(C H2CH3) -NH-或-CH (CH3) -NH-。
18.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Y為-N(CH2CH3)CH2-或-N(CH3) CH2-0
19.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R12為單環(huán)雜芳基。
20.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R12為二環(huán)雜芳基。
21.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R12為雜環(huán)烷基。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式IV-A的結(jié)構(gòu)
23.
24.如權(quán)利要求2所述的化合物，其具有式IV-A的結(jié)構(gòu)式
25.如權(quán)利要求2所述的化合物，其具有式V-A的結(jié)構(gòu) 式
26.如權(quán)利要求2所述的化合物，其具有式VI-A的結(jié)構(gòu)
27.
28.如權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述組合物為液體、固體、半固體、凝膠或氣霧 劑形式。
29.含可藥用賦形劑和如權(quán)利要求2所述的化合物的組合物。
30.如權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述組合物為液體、固體、半固體、凝膠或氣霧 劑形式。
31.抑制磷脂酰肌醇_3激酶(PI3激酶)的方法，其包括使所述PI3激酶與有效量的 如權(quán)利要求1或2所述的化合物接觸。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述接觸步驟包括接觸含所述PI3激酶的細(xì)胞。
33.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述抑制發(fā)生在患有呼吸性疾病的受試者中，以 及其中所述化合物具有式IV-A的結(jié)構(gòu)
34.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述抑制發(fā)生在患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或呼吸性疾 病的受試者中，以及其中所述化合物具有式IV-A的結(jié)構(gòu)
35.如權(quán)利要求31所述的方法，其包括向所述受試者給予第二治療劑。
36.治療表現(xiàn)不希望的免疫響應(yīng)的疾病的方法，其包括以有效地改善所述不希望的 免疫響應(yīng)的量，向需要治療的受試者給予一種或多種如權(quán)利要求1或2所述的化合物。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述一種或多種化合物抑制T-細(xì)胞非依賴性 B-細(xì)胞活化，證據(jù)是當(dāng)以少于約30mg/kg BID劑量的量給藥至測(cè)試動(dòng)物時(shí)，抗-TNP IgG3 的產(chǎn)生降低至少約五倍。
38.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述疾病與受試者的關(guān)節(jié)腫脹或疼痛相關(guān)。
39.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述給藥有效地改善一種或多種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 癥狀，證據(jù)是在17天后平均關(guān)節(jié)直徑減小至少約10%和/或在7天的治療后踝直徑減小 至少5%。
40.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述不希望的免疫響應(yīng)通過(guò)抗-II型膠原抗體的 增強(qiáng)產(chǎn)生證明。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述一種或多種化合物以小于約10mg/kg的ED50 值降低血清抗-II型膠原水平。
42.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述疾病為自身免疫炎性疾病。
43.如權(quán)利要求36所述的方法，其包括向所述受試者給予抑制IgE產(chǎn)生的藥劑。
全文摘要
本申請(qǐng)描述了調(diào)節(jié)PI3激酶活性的化學(xué)實(shí)體、含所述化學(xué)實(shí)體的藥物組合物和使用這些化學(xué)實(shí)體治療與P13激酶活性相關(guān)的疾病和狀況的方法。
文檔編號(hào)C07D217/22GK101965335SQ200980107807
公開日2011年2月2日 申請(qǐng)日期2009年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月4日
發(fā)明者任平達(dá), 克里斯琴·羅梅爾, 劉毅, 卡特里納·錢, 李連生, 特洛伊·E·威爾遜 申請(qǐng)人:英特利凱恩股份有限公司