專利名稱：西咪替丁的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物的制備方法，具體地說，本發(fā)明是一種西咪替丁的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
西咪替丁，化學(xué)全稱是N’ -甲基-N”-[2 [[(5-甲基-IH-咪唑-4-基)甲基]硫 代]乙基]-N-氰基胍，是20世紀(jì)70年代上市的第一代H2-受體拮抗劑。1976年由葛蘭素 史克公司開發(fā)上市，1977年6月16日獲FDA批準(zhǔn)。它主要用于消化性潰瘍、上消化道出血 和急性胰腺炎的治療。近幾年來，該藥還開辟了臨床新用途，具有抗雄性激素作用和提高人 體免疫功能，用于皮膚瘙癢癥，非潰瘍性消化性不良、慢性胃源性及腸源性腹瀉、病毒引起 帶狀皰疹、水痘等雜癥的聯(lián)合用藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種西咪替丁的生產(chǎn)方法。為了實(shí)現(xiàn)上述的發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種西咪替丁的生產(chǎn)方法，經(jīng)第一次縮合和第二次縮合，再胺化精制而制得，本發(fā) 明的改進(jìn)在于在胺化精制步驟中，采用無水甲胺乙醇與二縮物進(jìn)行胺化反應(yīng)，無水甲胺乙 醇與二縮物之間的重量比例是0.2 0.5 1。胺化反應(yīng)的優(yōu)選反應(yīng)溫度是40 44°C。在進(jìn)行了上述的胺化反應(yīng)后，可加入鹽酸，減壓蒸餾胺化產(chǎn)物，回收甲胺乙醇。胺化反應(yīng)具體采用以下步驟進(jìn)行A、將二縮物的一半和無水甲胺乙醇的一半加入一個(gè)反應(yīng)釜內(nèi)，將另一半加入另一 反應(yīng)釜內(nèi)，加熱兩釜至40 44°C，保溫50 70分鐘；B、保溫結(jié)束后，將鹽酸加入反應(yīng)釜內(nèi)，將兩釜反應(yīng)物減壓蒸餾至干，真空度 0. 06 0. IMPa,回收甲胺乙醇；C、將兩釜蒸干物各加無醇乙醇和活性炭的混合物，加熱至78 82°C，脫色25 35分鐘；D、將脫色物料壓濾至結(jié)晶釜，濾液冷卻至10 25°C ；E、離心機(jī)甩料，每車用無水乙醇漂洗甩干，得西咪替丁濕品；F、將濕成品吸入雙錐式真空干燥器內(nèi)，在溫度35 60°C，真空0. 06 0. IMPa條 件下，干燥2. 5 3. 5小時(shí)，冷卻50 70分鐘至35°C以下，即得西咪替丁成品。在西咪替丁的制備過程中，胺化反應(yīng)是極其重要的反應(yīng)過程，實(shí)際是氨基替代硫 基的反應(yīng)過程，胺化蒸餾過程本身是一個(gè)反應(yīng)過程，在將原來的一甲胺水溶液變?yōu)闊o水甲 胺乙醇后，因二縮物易溶于乙醇，在水中難溶，將胺化反應(yīng)溫度從原來的52 58°C變更為 40 44°C，反應(yīng)條件更加緩和，減少了反應(yīng)過程中其它雜質(zhì)的產(chǎn)生(副反應(yīng)的發(fā)生)。胺化反應(yīng)是在強(qiáng)堿性條件下的反應(yīng)過程，通過在胺化反應(yīng)結(jié)束，準(zhǔn)備蒸餾甲胺乙 醇前加入鹽酸，降低了在蒸餾前的強(qiáng)堿性濃度變?yōu)槿鯄A條件下蒸餾甲胺乙醇，隨著乙醇?xì)怏w的蒸餾產(chǎn)出，前二步的相關(guān)雜質(zhì)也隨之帶出。在純化水中產(chǎn)出的粗品西咪替丁得到的晶型為B型(紅外檢測)，而一般外銷質(zhì)量 要求為A型，即在第三步的工藝生產(chǎn)中不能有水分進(jìn)入，溶劑為無水乙醇，在原工藝精制工 序中，用無水乙醇精制二次的目的一為因第三步產(chǎn)出的B型西咪替丁內(nèi)在質(zhì)量達(dá)不到要求而連續(xù)精制二次，達(dá)到去除雜質(zhì)的目的；目的二 晶型B型轉(zhuǎn)至A型。無水甲胺乙醇的制備因市場上無直接該原料的采購，將含量40%的一甲胺溶液 滴加至固體氫氧化鈉中，釋放出的甲胺氣體，用堿石灰干燥后，進(jìn)入無水乙醇溶劑中吸收， 檢測無水甲胺乙醇的甲胺含量為30 40%之間，按照最終含量的數(shù)據(jù)折算投料。本發(fā)明具有以下的優(yōu)點(diǎn)按照原工藝，西咪替丁的生產(chǎn)分四步進(jìn)行，第一步，一縮工序工藝未作改變，第二 步，二縮工序工藝未作改變，第三步，胺化工序生產(chǎn)過程中，在原料及反應(yīng)條件均在嚴(yán)格控 制下，反應(yīng)中產(chǎn)生的相關(guān)雜質(zhì)均比較高，在前二步產(chǎn)生的相關(guān)雜質(zhì)，在第三步得不到清除， 盡管符合產(chǎn)品質(zhì)量要求，但是基本接近于臨界點(diǎn)(一般控制在< 0. 2% )，而且靠最后的成 品進(jìn)行重新精制，成本較高，而且生產(chǎn)周期時(shí)間較長。本發(fā)明的新工藝解決了產(chǎn)品中較多的雜質(zhì)存在，將原來還存在的相關(guān)雜質(zhì)大大降 低至標(biāo)準(zhǔn)之下，而且通過將其中一種原料(以無水甲胺乙醇代替一甲胺)的更換，直接可以 生產(chǎn)出符合最終成品質(zhì)量的產(chǎn)品，西咪替丁成品的收率為83. 3-90.0%。本發(fā)明縮短了生產(chǎn) 周期，降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)對中間的生產(chǎn)設(shè)備可以簡化和節(jié)省。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1步驟1 一縮1. 1按配比將多聚甲醛、4-甲基咪唑、鹽酸加入反應(yīng)釜中，升溫至105 111°C，保 溫19. 5 20. 5小時(shí)。1. 2冷卻至75 85 °C后，加入半胱胺鹽酸鹽，升溫至105 111 °C，繼續(xù)保溫9. 5 10. 5小時(shí)，進(jìn)行縮合反應(yīng)。1. 3將鹽酸蒸干(回收鹽酸)。1. 4加入無水乙醇，升溫至78 82°C后，保溫35 45分鐘，然后在反應(yīng)釜內(nèi)直接 冷卻。1. 5離心機(jī)甩干，用無水乙醇漂洗，所得一縮物濕品，送檢。1. 6 —縮物預(yù)期收率83· 8 98%步驟2: 二縮崗位2. 1將一縮物、純化水7、活性炭投入脫色釜內(nèi)，升溫至55 65 °C，保溫脫色25 35分鐘，過濾，將剩余的純化水洗罐及過濾器，并入脫色液，進(jìn)入二縮反應(yīng)釜內(nèi)。2. 2將氰亞胺荒酸二甲酯、95%乙醇、活性炭投入脫色釜，升溫至45 55°C，脫色 25 35分鐘，一部分剩余95%乙醇洗罐及過濾器，脫色液、洗液均進(jìn)入二縮反應(yīng)釜內(nèi)。2. 3將混合脫色液溫度控制在32 38°C，加液堿，調(diào)節(jié)Ph值10 11升溫至45 51°C，在真空度0. 06 0. IMPa負(fù)壓下，保溫反應(yīng)3小時(shí)士 10分鐘，反應(yīng)畢，冷卻至20 30 0C，放入放料槽內(nèi)過濾，得二縮物粗品。
2. 4將95 %乙醇和二縮物粗品依次投入精制釜內(nèi)，加熱物料至43 47°C，保溫25 35分鐘后，直接在反應(yīng)釜內(nèi)冷卻，經(jīng)離心機(jī)甩料，用95%乙醇漂洗，所得二縮物濕品， 送檢。2. 5 二縮物預(yù)期收率86· 5 97. 7%。步驟3 胺化、精制、烘干工序3. 1將二縮物的一半和無水甲胺乙醇的一半加入一個(gè)反應(yīng)釜內(nèi)，將另一半加入另 一反應(yīng)釜內(nèi)，加熱兩釜至40 44°C，保溫50 70分鐘。3. 2保溫結(jié)束后，將定量的鹽酸加入反應(yīng)釜內(nèi)，將兩釜反應(yīng)物減壓蒸餾至干，真空 度0. 06 0. IMPa,回收甲胺乙醇。3. 3將兩釜蒸干物各加無醇乙醇和活性炭的混合物，加熱至78 82°C，脫色25 35分鐘。3. 4將脫色物料壓濾至結(jié)晶釜，濾液冷卻至10 25°C。3. 5離心機(jī)甩料，每車用無水乙醇漂洗甩干，得西咪替丁濕品。3. 6將濕成品吸入雙錐式真空干燥器內(nèi)，在溫度35 60°C，真空0. 06 0. IMPa 條件下，干燥2. 5 3. 5小時(shí)，冷卻50 70分鐘至35°C以下，放入不銹鋼容器內(nèi)，稱重得西 咪替丁成品。預(yù)期收率88. 9-92. 2%。3. 7無水甲胺乙醇的制備因市場上無直接該原料的采購，將含量40%的一甲胺 溶液滴加至固體氫氧化鈉中，釋放出的甲胺氣體，用堿石灰干燥后，進(jìn)入無水乙醇溶劑中吸 收，檢測無水甲胺乙醇的甲胺含量為30 40%之間，按照最終含量的數(shù)據(jù)折算投料。實(shí)施例2 6無水甲胺乙醇分別為20公斤、25公斤、30公斤、35公斤和50公斤，按重量的輕重 依次為實(shí)施例2 6。二縮物仍然為100公斤。其它工藝條件與實(shí)施例1相同。對比例1 6以一甲胺代替實(shí)施例1 6中的無水甲胺乙醇，按照原先的現(xiàn)有舊工藝，制備西咪 替丁成品。各實(shí)施例與對比例的效果，如表1和表2所示。由表1和表2可知，無論是采用 USP版標(biāo)準(zhǔn)和JP版標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)施例1 6的單一雜質(zhì)含量和總雜質(zhì)含量都有大幅度的下降，提 高了西咪替丁成品的質(zhì)量。表IUSP版標(biāo)準(zhǔn)(標(biāo)準(zhǔn)要求單一雜質(zhì)0.2%以下，總雜質(zhì)1.0%以下)
表2JP版標(biāo)準(zhǔn)(標(biāo)準(zhǔn)要求單一雜質(zhì)0.以下，總雜質(zhì)0.5%以下) 單一雜質(zhì)是指以下化合物中的任意一種雙-二硫化物，例如3. 3‘ -(3. 4-Dithiahexane-l. 6-diyl)bis[(2-cyano-l-methyl)guanidine]；胍，例如l-Methyl-3-[2~[[(5-methylimidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidine ；酰胺化物，例如2-Carbamoyl-l-methyl-3-[2~[[(5-methylimidazol-4-yl)methyl]thio] ethyl]-guanidine ；硫氧化物，例如2-Cyano-l-methy1-3-[2-[[(5-methylimidazο1-4-yl)methyl]sulf iny1] ethyl]-guanidine ；甲輕基化合物，例如4-Hydroxymethyl-5-methylimidazole ；碳酸鹽，例如2-Cyano-l. 3-dimethylguanidine ；一縮物，例如2-[[(5-Methylimidazol-4-yl)methyl]thio]ethanamine ；二縮物，例如2-Cyano-l-methyl-3 -[2 -[[ (5-methyl imidazole-4-yl) methyl] thio] ethyl]-sothiourea。
總雜質(zhì)是上述各單一雜質(zhì)的總和。
以上對本發(fā)明所提供的西咪替丁的生產(chǎn)方法進(jìn)行了詳細(xì)介紹，本文中應(yīng)用了具體 個(gè)例對本發(fā)明的原理及實(shí)施方式進(jìn)行了闡述，以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明 的方法及其核心思想；同時(shí)，對于本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員，依據(jù)本發(fā)明的思想，在具體實(shí)施 方式及應(yīng)用范圍上均會有改變之處，綜上所述，本說明書內(nèi)容不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。
權(quán)利要求
一種西咪替丁的生產(chǎn)方法，經(jīng)第一次縮合和第二次縮合，再胺化精制而制得，其特征在于在胺化精制步驟中，采用無水甲胺乙醇與二縮物進(jìn)行胺化反應(yīng)，無水甲胺乙醇與二縮物之間的重量比例是0.2～0.5∶1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的西咪替丁的生產(chǎn)方法，其特征在于胺化反應(yīng)的反應(yīng)溫度是 40 44"C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的西咪替丁的生產(chǎn)方法，其特征在于胺化反應(yīng)后，加入鹽酸， 減壓蒸餾胺化產(chǎn)物，回收甲胺乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的西咪替丁的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述的無水甲胺乙醇采 用以下方法制備將一甲胺溶液滴加至固體氫氧化鈉中，釋放出的甲胺氣體，用堿石灰干燥 后，進(jìn)入無水乙醇溶劑中吸收，檢測無水甲胺乙醇的甲胺含量為30 40%之間，即得無水 甲胺乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的西咪替丁的生產(chǎn)方法，其特征在于，采用以下步驟進(jìn)行胺化 反應(yīng)A、將二縮物的一半和無水甲胺乙醇的一半加入一個(gè)反應(yīng)釜內(nèi)，將另一半加入另一反應(yīng) 釜內(nèi)加熱兩釜至40 44°C，保溫50 70分鐘；B、保溫結(jié)束后，將鹽酸加入反應(yīng)釜內(nèi)，將兩釜反應(yīng)物減壓蒸餾至干，真空度0.06 0. IMPa，回收甲胺乙醇；C、將兩釜蒸干物各加無醇乙醇和活性炭的混合物，加熱至78 82°C，脫色25 35分鐘；D、將脫色物料壓濾至結(jié)晶釜，濾液冷卻至10 25°C；E、離心機(jī)甩料，每車用無水乙醇漂洗甩干，得西咪替丁濕品；F、將濕成品吸入雙錐式真空干燥器內(nèi)，在溫度35 60°C，真空0.06 0. IMPa條件下， 干燥2. 5 3. 5小時(shí)，冷卻50 70分鐘至35°C以下，即得西咪替丁成品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種西咪替丁的生產(chǎn)方法。該西咪替丁的生產(chǎn)方法采用以下步驟經(jīng)第一次縮合和第二次縮合，再胺化精制而制得；在胺化精制步驟中，采用無水甲胺乙醇與二縮物進(jìn)行胺化反應(yīng)，無水甲胺乙醇與二縮物之間的重量比例是0.2～0.5∶1。本發(fā)明的生產(chǎn)方法解決了西咪替丁產(chǎn)品中較多的雜質(zhì)存在，將原來還存在的相關(guān)雜質(zhì)大大降低至標(biāo)準(zhǔn)之下。本發(fā)有以無水甲胺乙醇代替一甲胺，可以直接生產(chǎn)出符合最終成品質(zhì)量的西咪替丁產(chǎn)品，西咪替丁成品的收率為83.3-90.0％。本發(fā)明縮短了生產(chǎn)周期，優(yōu)化和節(jié)省了中間的生產(chǎn)設(shè)備。
文檔編號C07D233/64GK101838241SQ20091011958
公開日2010年9月22日 申請日期2009年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月17日
發(fā)明者周玉君, 楊毅躍 申請人:無錫市凱利藥業(yè)有限公司