專利名稱：具有抗腫瘤活性的o-芐基羥基脲氨基酸酯衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種o-芐基羥基脲氨基酸酯衍生物及其制備方法，尤其涉及一
種具有抗腫瘤活性的0-芐基羥基脲氨基酸酯衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
羥基脲(HydroxyureaHU)是一種有效的核糖核苷酸還原酶抑制劑，具有 抗腫瘤、抗病毒、抗瘧疾等多種藥理學(xué)活性，是黑色素瘤、血液學(xué)惡性腫瘤、 鐮狀細(xì)胞性貧血疾病、卵巢腫瘤和骨髓增生綜合征的經(jīng)典化療藥物；近年來(lái)， 有研究報(bào)道稱，HU與核酸同類物DDI (didanosine)聯(lián)合用藥，可治療艾滋病， 資料顯示治療一年后無(wú)明顯反彈。羥基脲的臨床毒性主要表現(xiàn)為骨髓抑制、皮 膚毒性、輕度胃腸道毒性及肝腎功能異常。并是確認(rèn)的遺傳毒物和動(dòng)物致畸原， 對(duì)人具有確切的致癌作用。
藥物要達(dá)到生物體的受體部位與其結(jié)合，脂溶性的大小有很大關(guān)系，因?yàn)?藥物要透過(guò)細(xì)胞膜才能與受體結(jié)合，脂溶性越小，越不易被吸收。但HU分子 量小(MW=76.06)和極性大(logPo\w=1.80),脂膜穿透能力較弱，這也是造 成羥基脲毒副作用大和生物利用度低的主要原因。因此，人們以羥基脲為先導(dǎo) 化合物合成各種羥基脲衍生物，以降低基毒副作用，增大它的脂溶性，使其更 好地與受體部分結(jié)合以提高生物利用度。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的o-芐基羥基脲氨基酸酯衍 生物及其制備方法。
本發(fā)明是這樣來(lái)實(shí)現(xiàn)的， 一種0-芐基羥基脲氨基酸酯衍生物，其特征是0-芐基羥基脲氨基酸酯的通式為式中R1=H、 CH3、鹵素；R2=CH3SCH2-， C6H5_。
其制備方法為將16-20腿ol的氨基酸甲酯鹽酸鹽懸浮于12-18ml二氯甲烷 中，滴加32-40mmol的三乙胺并室溫?cái)嚢瑁Q取16-20mmol對(duì)硝基酚活性酯預(yù)溶 于二氯甲烷中，緩慢滴加，室溫?cái)嚢钄?shù)小時(shí)，依次用1M 3X50ml的NaOH， 1M50ml 的HC1， 2X50ml的^0洗滌，取有機(jī)相用無(wú)水MgS04干燥，抽濾，取濾液蒸發(fā) 至干，得橙紅色至白色固體，用無(wú)水甲醇重結(jié)晶得白色結(jié)晶。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是制備條件溫和，藥物脂溶性越大，易被吸收，有效降低 毒副作用，增大脂溶性，使其更好地與受體部分結(jié)合以提高生物利用度。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:
3- (2-甲硫氨酸甲酯)-1-(4-溴)芐氧基-脲的合成 將3.5946 g甲硫氨酸甲酯鹽酸鹽與6.6102 g N-(4-溴-芐氧基)-氨基甲酸 -4-硝基苯酯在干燥二氯甲烷與干燥三乙胺的混合溶液中室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3. 5 h， 得淺黃色油狀物，用2.5 ml精制無(wú)水甲醇重結(jié)晶后得白色細(xì)針狀結(jié)晶4.6085 g，收率為65.43 %， mp. 76 77 °C。
光譜數(shù)據(jù)IR (KBr) cm-1: 3348.2 (v asNH) ， 3213.2 (v sNH) ， 1739.7 (vc=0)， 1651.0 (vc=0) (Fig.B38). MS(ES) m/z: 391.58 (M+)， 415.53 (M+Na )+ (Calcd for C14H19BrN204S : 391.28) (Fig.B39) . W-麗R (400 MHz ， CDC13) : S ppm 7.53 (d ， J=8.2Hz ， 2H ， ArH) ， 7, 28 (d ， J=7. 7Hz ， 2H , ArH) , 6.28 (s ， 1H , NH) ， 6.26 (s ， 1H ， NH) ， 4.78 (s ， 2H ,0CH2) ， 4.59 (q ， J產(chǎn)7.6Hz ， J2=6.4Hz ， 1H ， CH) ， 3.77 (s , 3H ， 0CH3) ， 2.44 (t , J=7.4Hz ， 2H ， CH2S) ， 2. 13 (q ， Jp7.4Hz ， J2=6.3Hz ， 2H ， CH2CH2CH) ， 2.08 (s ， 3H ， SCH3) (Fig.B40) . 13C-NMR (IOO腿Z ， CDC13) : Sppm 172.46 (C9) ， 159.42 (d) ， 134.33 (C3)， 131.86 (C5 ， C7) ， 130.98 (C4 ， C8) ， 123.00 (C6) ， 54.12 (C2)， 52.53 (C10) ， 51.72 (C14) ， 31.90 (Cu) ， 29.84 (C12) ， 15.45 (C13). 實(shí)施例2:
3- (2-甲硫氨酸甲酯)-l-(2-氟)芐氧基-脲的合成 將3.5946 g甲硫氨酸甲酯鹽酸鹽與6.6102 g N-(2-氟-芐氧基)-氨基甲酸 -4-硝基苯酯在干燥二氯甲烷與干燥三乙胺的混合溶液中室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4 h，得 黃色油狀物，用2.5 ml精制無(wú)水甲醇重結(jié)晶后得白色細(xì)針狀結(jié)晶2. 1325 g，收 率為35. 90 %， mp. 74 75 。C。
光譜數(shù)據(jù)IR (KBr) cm-1: 3328.9 (v asNH) ， 3255.6 (v s朋)，1720.4 (v c=0) ， 1635. 5 ( vc=0)(Fig. B42). MS(ES) m/z: 353,68 (M+Na)+ (Calcd for C14H19FN204S : 330.38) (Fig. B43) . 麗R (400 MHz , CDC13) : S ppm 7. 19— 7.09 (m , 4H ， ArH) ， 6. 12 (s ， 2H ， 2鵬，4.94 (s ， 2H ， OCH2)， 4.60 (q ， J產(chǎn)7.9Hz ， J2=6.4Hz ， 1H ， CH) , 3.76 (s ， 3H ， OCH3)， 2.44 (t , J=7.2Hz ， 2H ， CH2S) , 2. 16 (q ， J產(chǎn)6.6Hz ， J2=7.0Hz , 2H ， CH2CH2CH) ， 2.09 (s ， 3H ， SCH3) (Fig.B44) . 13C-麗R (100MHZ ， CDC13) :Sppm 172.32 (C9) ， 159.56 (C4) ， 153.79 (d) ， 132.39 (C6)， 132.03 (C8) ， 131.16 (C3) ， 124.34 (C7) ， 115.74 (C5) ， 72.66 (C2)， 54.17 (C10) ， 51.73 (C14) ， 30.41 (Cu) ， 29.82 (C12) ， 15.40 (C13). 實(shí)施例3:3- (2-甲硫氨酸甲酯)-1-(3-氯)芐氧基-脲的合成 將4. 7928 g甲硫氨酸甲酯鹽酸鹽與7.7448 g N-(3-氯-芐氧基)-氨基甲 酸-4-硝基苯酯在干燥二氯甲烷與干燥三乙胺的混合溶液中室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4. 5 h，得黃色粘稠油狀物，6.5633 g，收率78.85 %。
光譜數(shù)據(jù)IR (KBr) cm-1: 3425.3 (v 、) ， 1735.8 (v c=0) ， 1658.7 (vc=0)(Fig.B46). MS(ES) m/z: 369.68 (M+Na)+ (Calcd for C14H19C1N204S : 346.83) (Fig.B47). 麗R (400 MHz ， CDC13) : S ppm 7. 34-7. 29 (m ， 4H ， ArH) ， 6.39 (s ， 1H ， NH) ,6.37 (s ， 1H , NH) ， 4.80 (s ， 2H ， 0CH2) , 4.57 (q ， Jf7.9Hz , J2=6.5Hz ， 1H , CH) , 3.76 (s ， 3H ， 0CH3) ， 2.43 (t ， J二7.4Hz ， 2H ， CH2S) , 2.13 (q ， J產(chǎn)6.6Hz ， J2=7.0Hz ， 2H , CH2Qi2CH) ， 2.07 (s ， 3H ， SCH3) (Fig.B48) . 13C-麗R (100MHZ , CDC13) : S ppm 172.44 (C9) ， 157.24 (d) ， 148.04 (C3), 134.51 (C5) ， 130.00 (C7) ， 127.88 (C6) ， 127.31 (C4) ， 125.43 (C8)， 75.61 (C2) ， 54.11 (C10) ， 51.78 (C14) ， 30.34 (Cu) ， 29.83 (C12)， 15.38 (C13).
實(shí)施例4:
3_ (2-苯丙氨酸甲酯)_1-(4-溴)芐氧基-脲的合成 將3.8823 g苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽與6.6102 N-(4-溴-芐氧基)-氨基甲酸-4-硝基苯酯在干燥二氯甲烷與干燥三乙胺的混合溶液中室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5. 5 h， 得淺黃色粘稠油狀物，用3.0 ml精制無(wú)水甲醇重結(jié)晶后得白色顆粒狀結(jié)晶固體 0.3296 g，收率為53.5%， mp. 125 127 。C。
光譜數(shù)據(jù)IR (KBr) cm-1: 3240.2 (vj ， 1782.1 (v C=Q) ， 1739.7 (voo) (Fig. B58) MS(ES) m/z: 429. 62 (M+Na)十(Calcd for C18H19BrN204 :407. 26) (Fig.B59). 麗R (400 MHz ， CDC13) : 5, 7.26-7.09 (m ， 9H ，2ArH) ， 6.08 (d ， J=8.0Hz ， 1H ， NH) , 5.33 (s ， 1H , NH) ， 4. 76 (q ，Ji=5.8Hz ， J2=7.0Hz , 1H ， CH) ， 4.66 (s , 2H , OCH2) ， 3.73 (s ，3H , OCH3) ， 3.23 (d , J=3,6Hz ， 1H ， ArCH2CH) ， 3. 13 (d ， J=5.8Hz ，1H ， ArC旦2CH) (Fig.B60). 13C-麗R (100MHZ , CDC13) : S ppm 171.99 (C9)，153.24 (d) ， 135.73 (C3) ， 134.40 (C12) ， 131.86 (C5 ， C7) ， 130.82(Ci ， C8) ， 129.45 (C14 , C16) ， 128.91 (C13 ， C17) ， 127.63 (C15)，123.64 (C6) ， 78.44 (C2) ， 56.17 (C10) , 52.38 (C18) ， 37.56 (Cu).實(shí)施例5:
3- (2-苯丙氨酸甲酯)_l-(3-氯)芐氧基-脲的合成將3.8823 g苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽與5.8086 g N-(3-氯-芐氧基)-氨基甲
酸-4-硝基苯酯在干燥二氯甲烷與干燥三乙胺的混合溶液中室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3. 5
h，得淺黃色粘稠油狀物2. 0546 g，收率為63.7%。
光譜數(shù)據(jù)IR (KBr) cm-1: 3294.2 (v NH) ， 1735.8 (v C=Q) ， 1674.1
(vc=0) (Fig. B66). MS(ES) m/z: 385.70 (M+Na)+ (Calcd for Ci8H19ClN204 :
362. 81) (Fig.B67). W-麗R (400 MHz ， CDC13) : S ppm 7. 31-7. 10 (m , 9H ，
2ArH) ， 6. 10 (d , J=8.0Hz ， 1H ， NH) ， 5.70 (s ， 1H ， NH) ， 4.91 (q，J產(chǎn)IO. 3Hz ， J2=7.5Hz ， 1H , CH) ， 4.68 (s ， 2H ， OCH2) ， 3.73 (s ，3H ， 0CH3) ， 3.23 (q ，》3.5Hz ， J2=7.0Hz , 1H , ArQl2CH) ， 3.13 (t，J二5.0Hz ， 1H , ArC&CH) (Fig. B68). 13C-麗R (100MHZ ， CDC13) : S,
172.01 (C9) , 153.39 (d) ， 148.06 (C3) ， 137.14 (C12) , 134.49 (C5)，129.99 (C7) ， 128.66 (C14 ， Ci6) ， 127.79 (C6 ， C13 ， C17) ， 127. 15
(C4) ， 126.77 (C15) ， 125.47 (C8) ， 75.66 (C2) ， 56.15 (C10) ， 52.39
(C18) ， 37.48 (Cu).
權(quán)利要求
1、一種O-芐基羥基脲氨基酸酯衍生物，其特征是O-芐基羥基脲氨基酸酯的通式為式中R1＝H、CH3、鹵素；R2＝CH3SCH2-，C6H5-。
2、 一種權(quán)利要求l所述的一種O-芐基羥基脲氨基酸酯衍生物的制備方法， 其特征在于將16-20mmol的氨基酸甲酯鹽酸鹽懸浮于12-18ml二氯甲烷中，滴 加32-40mmol的三乙胺并室溫?cái)嚢?，稱取16-20mmol對(duì)硝基酚活性酯預(yù)溶于二氯 甲垸中，緩慢滴加，室溫?cái)嚢钄?shù)小時(shí)，依次用1M 3X50ml的NaOH， 1M50ml的 HC1， 2X50ml的^0洗滌，取有機(jī)相用無(wú)水MgS04干燥，抽濾，取濾液蒸發(fā)至干， 得橙紅色至白色固體，用無(wú)水甲醇重結(jié)晶得白色結(jié)晶。
全文摘要
一種O-芐基羥基脲氨基酸酯衍生物，其特征是O-芐基羥基脲氨基酸酯的通式為右式，式中R<sub>1</sub>＝H、CH<sub>3</sub>、鹵素；R<sub>2</sub>＝CH<sub>3</sub>SCH<sub>2</sub>-，C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>-。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是制備條件溫和，藥物脂溶性越大，易被吸收，有效降低毒副作用，增大脂溶性，使其更好地與受體部分結(jié)合以提高生物利用度。
文檔編號(hào)C07C323/00GK101665456SQ200910115898
公開日2010年3月10日 申請(qǐng)日期2009年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月9日
發(fā)明者夏紅英, 偉 童, 魏金金, 曦 麥 申請(qǐng)人:南昌大學(xué)