專利名稱：脂肪族α-酮酸鈣的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化工合成方法，具體涉及一種脂肪族a-酮酸釣的合成方法。
背景技術(shù)：
a-酮酸是一類雙官能團(tuán)化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下 RCOCOOH
其中，R基團(tuán)是芳烴基團(tuán)，為芳香族a-酮酸； 或者R基團(tuán)是烷烴基團(tuán)，為脂肪族a-酮酸；
a-酮酸類化合物是氨基酸、蛋白質(zhì)等化合物在生物體內(nèi)新陳代謝過程中 產(chǎn)生的重要中間體，在生命活動(dòng)體系中起著十分重要的作用.，近期a-酮酸類 化合物在食品工業(yè)、日用化工和醫(yī)藥等行業(yè)的應(yīng)用日趨廣泛。在肝腎功能衰 弱患者的輔助治療中，a-酮酸鹽可作為低氮高蛋白食品的添加劑，起到替代 相應(yīng)氨基酸的作用。在功能護(hù)膚化妝品中，a-酮酸有保濕、防皺、防縮、抗 老化和抗過^t等功效。在醫(yī)藥上，復(fù)方a-酮酸釣片能改善腎功能不全患者的 營養(yǎng)狀況，減輕腎臟的負(fù)擔(dān)，在減慢腎功能惡化方面發(fā)揮出良好的作用，另 外還可減輕尿毒癥患者的不良癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。由于大多數(shù)a-酮酸的穩(wěn)定性較差。因此將a-酮酸制成a-酮酸鹽保存，在現(xiàn)在的市場上已經(jīng) 開始出現(xiàn)諸類產(chǎn)品。
1835年，第一個(gè)a-酮酸丙酮酸被人工合成以來，后來出現(xiàn)了大量相關(guān)的合成報(bào)道和文獻(xiàn)。1983年，A丄L.Copper綜述了十多種a-酮酸的合成方 法，但是這些方法中，有的反應(yīng)條件苛刻，有的需要特殊的原料才能合成， 因此一直未有大規(guī)模工業(yè)化的報(bào)道。1986年，日本的Tanka.苯曱醛與海因縮 合水解而制得，從此海因法成為制備a-酮酸化合物的常見方法之一。
近幾年來，國內(nèi)用海因法合成a-酮酸的報(bào)道也不少，但主要集中在芳香 族a-酮酸上。未見合成脂肪族a-酮酸的報(bào)道。
參照日本平4-198172號、昭54-95512號專利公開的合成方法，用異丁 醛、海因等為原料可以做出的a-酮異己酸4丐(又稱4-曱基-2-氧代戊酸鉤鹽) 產(chǎn)品。但是其含鈣量最高只有10%左右。目前國內(nèi)外該產(chǎn)品含鈣量指標(biāo)為 12.0 14.0%。
參照日本昭54-88217號、昭54-95512號專利公開的合成方法，以丙酮、 海因等為原料可以做出a-酮異戊酸鉤(又稱3-曱基-2-氧代丁酸鈣鹽)產(chǎn)品， 含鈣量最高只有12%左右。目前國內(nèi)外該產(chǎn)品含鈣量指標(biāo)為13.50 15.5.0%。 參照日本昭54-88217號、昭54-95512號專利公開的合成方法，以丁酮 代替丙酮可以做出a-酮基-P-甲基戊酸4丐(又稱3-曱基-2-氧代戊酸鉤鹽產(chǎn)品， 含鈣量最高只有10°/。左右，目前國內(nèi)外產(chǎn)品指標(biāo)含鈣量為12.0 14.0%。。 參考資料JP92-198172(平4-198172) JP79-95512(昭54-95512) JP89-26564
JP84-199652(昭59-199652) JP79-88217(昭54-88217)
發(fā)明內(nèi)容，本發(fā)明的目的是提供一種脂肪族
a-酮酸釣的合成方法，該方法在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上增加工藝步驟，使得產(chǎn)品 的鈣含量指標(biāo)能夠達(dá)到規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。
完成上述發(fā)明任務(wù)的方案是 一種脂肪族a-酮酸釣的合成方法，其特征 在于，步驟如下
(1) .在催化輔料與水存在的情況下，在海因中加入羰基反應(yīng)物，加熱； 其中，海因與羰基反應(yīng)物的摩爾比為1: 1.2~1.4，本發(fā)明推薦采用的摩
爾比為1: 1.3;
所述的羰基反應(yīng)物為醛類化合物，或酮類化合物； 當(dāng)羰基反應(yīng)物釆用醛類化合物時(shí)，所述的催化輔料為碳酸氫鉀； 當(dāng)羰基反應(yīng)物釆用酮類化合物時(shí)，所述的催化輔料為乙醇胺；
(2) .冷卻至室溫，調(diào)節(jié)pH值等于4，析出大量固體中間體；
(3) .對析出的中間體過濾水洗；
(4) .過濾水洗后的中間體與氫氧化鈉溶液一起攪拌回流2h;過濾水洗后 的固體中間體與氫氧化鈉的摩爾比為1: 3~5;
(5) .調(diào)pH值至4 5,再用氫氧化鈉溶液反調(diào)pH值至7，減壓蒸千7jc份；
(6) .加入無水曱醇萃取數(shù)次過濾；
(7) .將萃取液中的曱醇蒸餾除去；
(8) .加入少量的去離子水，加入等摩爾的氯化釣水溶液，析出a-酮酸4丐。 以上方案中，所述的醛類化合物選自脂肪族醛、芳香醛或雜環(huán)醛，例
如異丁醛、異戊醛、苯曱醛，或胡椒醛等； 所述的酮類化合物選自丙酮或丁酮。
8換言之，本發(fā)明的方法是
(1) .將海因與輔料碳酸氫鉀加水混合攪拌，海因與輔料碳酸氬鉀的摩爾 比為1: 1.2~1.4,升溫至85。C 100。C;本發(fā)明推薦海因與輔料石友酸氬鉀 的摩爾比為1: 1.3;升溫采用90°C~95 。C;
加入醛類化合物，反應(yīng)回流8h;海因與醛類化合物的摩爾比為1: 1.2~1.4,本發(fā)明推薦采用的摩爾比為1: 1.3;
以上步驟也可以是海因與水混合，加入丙酮或丁酮加熱，滴加乙醇胺； 升溫至50。C 70。C，本發(fā)明推薦采用60°C;
所述的海因丙酮或丁酮乙醇胺的摩爾比為1: 1.2~1.4: 0.7~0.9;本 發(fā)明推薦丙酮或丁酮乙醇胺的摩爾比為1: 1.3: 0.8;
(2) .冷卻至室溫，加入硫酸或鹽酸調(diào)節(jié)pH值等于4，析出大量固體中間
體；
(3) .對析出的中間體過濾水洗；
(4) .過濾水洗后的中間體與氫氧化鈉溶液一起攪拌回流2h;過濾水洗后 的固體中間體與氫氧化鈉的摩爾比為1: 3~5;
(5) .用硫酸調(diào)pH值至4 5，再用氬氧化鈉溶液反調(diào)pH值至7，減壓蒸干 水份；
(6) .加入無水曱醇萃取數(shù)次過濾；
(7) .將萃取液中的甲醇蒸餾除去；
(8) .加入少量的去離子水，加入等摩爾的氯化4丐水溶液，析出a-酮酸4丐。 所述的第(2)步驟和第(5)步驟中所述的調(diào)節(jié)pH值用的硫酸采用
40% 60%的硫酸；本發(fā)明推薦采用50%的硫酸；所述的第(4)步驟中的氫氧化鈉采用15°/。~25°/。的氫氧化鈉；本發(fā)明推薦 采用20%的氫氧化鈉。
更詳細(xì)地說，本發(fā)明優(yōu)化方案的操作步驟是
一、 合成中間體
(1) .將43g (0.43 mol)海因和56g ( 0.56 mol)碳酸氫鉀投入三口燒瓶中， 加去離子水50ml，油浴加熱至有大量泡沫產(chǎn)生，不斷攪拌；
開始滴加異丁醛40.3 g (0.56 mol)。滴加時(shí)間控制在一個(gè)半小時(shí)左右， 油浴溫度為120~130°C,反應(yīng)最高溫度93。C;
(2) .冷卻；用50。/U克酸調(diào)PH至4; (S).抽濾、烘干，得粗中間體93g;
(4) .用去離子水洗滌，烘干后得純中間體56g，得率84.5%。該反應(yīng)異
丁酪海因碳酸氬鉀=1.3 : 1 : 1.3。如果不是該配比，那么得率小于84.5
%,滴加時(shí)間過長或過短都會影響得率。反應(yīng)溫度過低合成不完全，過高 (大于98°C )則會使海因分解。在調(diào)PH時(shí)如用鹽酸調(diào)會使氯化物含量很高， 給后續(xù)處理帶來麻煩，而形成的^L酸鹽相對容易除去。
二、 水解反應(yīng)及生成鈣鹽
(5) .取中間體15.4g (0.1 mol)與20%的氬氧化鈉溶液60ml投入三頸瓶 中，攪拌回流3小時(shí)，冷卻。
(6) .用用50 %疏酸調(diào)PH至4,再用20%的氫氧化鈉調(diào)PH至7。
(7) .減壓蒸干，再用沸騰的甲醇萃取(約須160ml曱醇)，濾去不溶物。 將曱醇的萃取液蒸餾，蒸出曱醇。
(8) .加入30ml水溶解。然后將5.6g ( 0.05 mol ) CaCl2和10ml水組成的溶液在冰浴條件下緩慢滴入，并不斷攪拌，析出鉀鹽，呈淡黃色。在將其放
入冰箱1~2小時(shí)，過濾，用水水洗4 5次，供干，得a-酮異己酸4丐粗品 11.6g。得率78%。經(jīng)乙醇重結(jié)晶后i文入真空烘箱，75 80。C烘干，得a-酮 異己酸鈞成品6.6g,鈣含量13.28%，得率44.3%?？偟寐?7.4%。
本發(fā)明在合成后加氯化鈣前，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，用無水甲醇萃取提純，除 去大量硫酸鈉等副產(chǎn)物，用曱醇將引進(jìn)的硫酸呈硫酸鈉的形式除去；加氯化 鈣得到粗鈣鹽后，用無水乙醇經(jīng)過提純做出的鉀鹽產(chǎn)品，含釣量能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l， a-酮異己酸釣的合成 (1)異亞丁基海因中間體的合成
取10g海因(O.lmol) ， 8g碳酸氫鈉(0.08mol)加入三頸瓶中，加水 混合攪拌，升溫至70 80。C ，加入異丁醛9.3g (0.13mol),反應(yīng)回流8h, 冷卻至室溫，加入50。/。硫酸調(diào)節(jié)pH值，析出大量固體過濾水洗，干燥的白 色固體異亞丁基海因12.4g，收率81%,熔點(diǎn)為120~122。C 。元素分析合 格。
(2) a-酮異己酸4丐的合成
將異亞丁基海因15.4g (O.lmol)與20%的氬氧化鈉溶液100ml置于三頸
瓶中，攪拌回流2h,用50。/。的硫酸調(diào)pH值，減壓蒸干水份，加入甲醇萃取
數(shù)次過濾，將液萃取中曱醇蒸出，將剩余的物質(zhì)、溶于水，加入5.6g( 0.05 mol )
CaCl2和10ml水組成的溶液，析出白色固體，過濾，并用少量水洗涂，干燥
得a-酮異己酸4丐粗品11.2g，再經(jīng)乙醇重結(jié)晶后》文入真空供箱，75 80。C烘
干，得a-酮異己酸鈣成品6.4g收率43.0。/。，鉀含量12.44°/。。元素分析合格。實(shí)施例2， a-酮異戊酸4丐的合成
(1) 異亞丙基海因中間體的合成
海因10g( O.lmol )加入12ml水?dāng)嚢杓訜嶂?0。C添加丙酮7.54g (0.13mol), 用30分鐘滴加乙醇胺4.8g (0.08mol),滴畢后于70。C攪拌反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束后冷卻用濃HC1調(diào)PH=4析出固體，過濾，用10ml水洗滌干燥，得13.3g, 收率95%。熔點(diǎn)279。C,元素分析合格。
(2) a-酮異戊酸釣的合成
取異亞丙基海因中間體14 g ( 0.1 mol)與20% (質(zhì)量比)NaOH溶液100 g, 110攝氏度加熱回流2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻用濃HC1調(diào)PH=5,冷卻過 濾除去固體，濾液減壓濃縮至干，加入150ml無水曱醇加熱回流1小時(shí)，趁 熱過濾，濾液減壓濃縮至干，加入二十毫升蒸餾水，將5.6gCaCl2和10ml水 組成的溶液于冷卻下援緩滴入，析出白色固體，過濾，并用少量水洗滌，干 燥得a-酮異戊酸4丐鹽粗品8克。再經(jīng)乙醇重結(jié)晶后》t^真空烘箱，75~80°C 烘干得a-酮異戊酸鈣鹽成品6克，鈣含量13.7°/。，收率42.8%。元素分析合 格。
實(shí)施例3、 a-酮基-P-甲基戊酸4丐的合成 (1)異丁基海因中間體的合成 海因10g ( O.lmol)加入12ml 7JC攪拌加熱至60。C加入丁酮9.37 g ( 0.13 mol)，滴加乙醇胺4.8g(0.08mo1)，滴畢于80。C攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 后冷卻用濃HCl調(diào)PH-4，析出固體，過濾，用蒸餾水洗滌并干燥，得9.4g, 收率61°/。，元素分析合格。
(2 ) a -酮基-卩_曱基戊酸鈣鹽的合成
12取中間體15.4g (O.lmol)與20% (質(zhì)量比)NaOH溶液100 g，加熱回 流2小時(shí)，110攝氏度，反應(yīng)結(jié)束后用濃HCl調(diào)PH-5，冷卻過濾除去固體， 濾液減壓濃縮至干，加入150ml無水曱醇加熱回流1小時(shí)，趁熱過濾，濾液 減壓濃縮至千，加入二十毫升蒸餾水，將5.6g (0.05 mol ) CaCl2和10ml 水組成的溶液于冷卻下緩緩滴入，析出白色固體，過濾，并用少量水洗滌， 干燥得a-酮基-(3 -曱基戊酸鈣鹽粗品5.3克，再經(jīng)乙醇重結(jié)晶后放入真空 烘箱，75 8(TC烘干。得a-酮基-p-甲基戊酸鉤鹽成品4.5克，收率30.2 %。元素分析合格。
實(shí)施例4，與實(shí)施例l基本相同，但是有以下改變
第(l)步驟中，海因與輔料碳酸氫鉀的摩爾比為1:1.2;升溫至85。C 90。C;
所述的異丁醛改為異戊醛；海因與醛類化合物的摩爾比為1: 1.2。
實(shí)施例5，與實(shí)施例l基本相同，但是有以下改變
第(l)步驟中，所述的異丁醛改為苯曱醛；海因與輔料碳酸氬鉀的摩爾比 為1: 1.4;升溫至95。C 100。C;
海因與醛類化合物的摩爾比為1: 1.4。
實(shí)施例6，與實(shí)施例l基本相同，但是有以下改變
第(l)步驟中，所述的異丁醛改為胡椒醛；海因與輔料碳酸氫鐘的摩爾比 為1: 1.3;升溫至90。C 95。C;
海因與醛類化合物的摩爾比為1: 1.3。
實(shí)施例7，與實(shí)施例l基本相同，但是有以下改變
所述的第(l)步驟是海因與水混合，加入丙酮或丁酮加熱，滴加乙醇胺； 升溫至50。C;所述的海因丙酮乙醇胺的摩爾比為1: 1.2: 0.7。 實(shí)施例8，與實(shí)施例l基本相同，但是有以下改變 所述的第(l)步驟是海因與水混合，加入丙酮或丁酮加熱，滴加乙醇胺; 升溫至70。C。
所述的海因丙酮乙醇胺的摩爾比為1: 1.4: 0.9。 實(shí)施例9，與實(shí)施例l基本相同，但是有以下改變 所述的第(l)步驟是海因與水混合，加入丙酮或丁酮加熱，滴加乙醇胺; 所述的海因丙酮乙醇胺的摩爾比為l: 1.3: 0.8。升溫是至60°C
權(quán)利要求
1、一種脂肪族α-酮酸鈣的合成方法，其特征在于，步驟如下(1).在催化輔料與水存在下，在海因中加入羰基反應(yīng)物，加熱；其中，海因與羰基反應(yīng)物的摩爾比為1∶1.2～1.4；所述的羰基反應(yīng)物為醛類化合物，或酮類化合物；當(dāng)羰基反應(yīng)物采用醛類化合物時(shí)，所述的催化輔料為碳酸氫鉀；當(dāng)羰基反應(yīng)物采用酮類化合物時(shí)，所述的催化輔料為乙醇胺；(2).冷卻至室溫，調(diào)節(jié)pH值等于4，析出大量固體中間體；(3).對析出的中間體過濾水洗；(4).過濾水洗后的中間體與氫氧化鈉溶液一起攪拌回流；過濾水洗后的固體中間體與氫氧化鈉的摩爾比為1∶3～5；(5).調(diào)pH值至4～5，再用氫氧化鈉溶液反調(diào)pH值至7，減壓蒸干水份；(6).加入無水甲醇萃取數(shù)次過濾；(7).將萃取液中的甲醇蒸餾除去；(8).加入少量的去離子水，加入等摩爾的氯化鈣水溶液，析出α-酮酸鈣。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的脂肪族a-酮酸釣的合成方法，其特征在于， 所述的醛類化合物選自異丁醛、異戊醛、苯曱醛，或胡椒醛； 所述的酮類化合物選自丙酮或丁酮。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的脂肪族a-酮酸鈣的合成方法，其特征在于， 步驟如下，(1).將海因與輔料碳酸氫鉀加水混合攪拌，海因與輔料碳酸氬鉀的摩爾比為1: 1.2-1.4，升溫至85。C 100。C;加入醛類化合物，反應(yīng)回流8h;海因與醛類化合物的摩爾比為1: 1.2~1.4;或者，以上步驟是海因與水混合，加入丙酮或丁酮加熱，滴加乙醇胺； 升溫至50。C 70。C,本發(fā)明推薦采用60°C;所述的海因丙酮或丁酮乙醇胺的摩爾比為1: L2 1.4: 0.7 0.9;(2) .冷卻至室溫，加入辟u酸或鹽酸調(diào)節(jié)pH值等于4，析出大量固體中間體；(3) .對析出的中間體過濾水洗；(4) .過濾水洗后的中間體與氫氧化鈉溶液一起攪拌回流2h;過濾水洗后 的固體中間體與氫氧化鈉的摩爾比為1: 3 5;(5) .用硫酸調(diào)pH值至4 5,再用氫氧化鈉溶液反調(diào)pH值至7,減壓蒸干 水份；(6) .加入無水曱醇萃取數(shù)次過濾；(7) .將萃取液中的甲醇蒸餾除去；(8) .加入少量的去離子水，加入等摩爾的氯化4丐水溶液，析出a-酮酸4丐。
4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的脂肪族a-酮酸鉤的合成方法，其特征在于， 所述的第(l)步驟中，海因與輔料碳酸氫鉀的摩爾比為1: 1.3;升溫采用90。C 95。C;海因與醛類化合物的摩爾比為1: 1.3;采用丙酮或丁酮加熱，滴加乙醇胺的步驟時(shí)，丙酮或丁酮乙醇胺的摩 爾比為l: 1.3: 0.8;是升溫至60。C。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的脂肪族a-酮酸鈣的合成方法，其特征在于， 所述的第(2)步驟和第(5)步驟中所述的調(diào)節(jié)pH值用的疏酸采用40%~60%的硫酸。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的脂肪族a-酮酸鈣的合成方法，其特征在于， 所述的第(2)步驟和第(5)步驟中所述的調(diào)節(jié)pH值用的硫酸采用50%的硫酸。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的脂肪族a-酮酸鉤的合成方法，其特征在于， 所述的第(4)步驟中的氫氧化鈉采用15%~25%的氫氧化鈉。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的脂肪族a-酮酸鈣的合成方法，其特征在于， 所述的第(4)步驟中的氫氧化鈉采用20%的氫氧化鈉。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1 8之一所述的脂肪族a-酮酸4丐的合成方法，其特征 在于，具體操作步驟是合成中間體a).將43g海因和56g碳酸氫鉀投入三口燒瓶中，加去離子水50ml，油浴 加熱至有大量泡沫產(chǎn)生，不斷攪拌；開始滴加異丁趁40.3 g;滴加時(shí)間控制在一個(gè)半小時(shí)左右，油浴溫度為 120~130°C,反應(yīng)最高溫度93。C;(2) .冷卻；用50 %石危酸調(diào)PH至4;(3) .抽濾、烘干，得粗中間體93g;(4) .用去離子水洗滌，烘千后得純中間體56g，得率84.5%;該反應(yīng)異丁醛海因碳酸氬鉀=1.3 : 1 : 1.3;水解反應(yīng)及生成釣 鹽(5) .取中間體15.4g與20%的氫氧化鈉溶液60ml投入三頸瓶中，攪拌回流3小時(shí)，冷卻；(6) .用用50。/o碌u酸調(diào)PH至4,再用20%的氬氧化鈉調(diào)PH至7;(7) .減壓蒸干，再用淬騰的160ml曱醇萃取，濾去不溶物；將曱醇的萃取 液蒸餾，蒸出曱醇；(8) .加入30ml水溶解。然后將5.6gCaCl2和10ml水組成的溶液在冰浴條 件下緩慢滴入，并不斷攪拌，析出4丐鹽，呈淡黃色；在將其放入冰箱1~2 小時(shí)，過濾，用冰水洗4 5次，烘干，得a-酮異己酸锏粗品11.6g;經(jīng)乙醇 重結(jié)晶后放入真空烘箱，75 8(TC烘干，得a-酮異己酸4丐成品6.6g,鉤含量 13.28°/。，得率44.3%;總得率37.4%。
全文摘要
脂肪族α-酮酸鈣的合成方法(1).在催化輔料與水存在下，海因中加入羰基反應(yīng)物，加熱；海因與羰基反應(yīng)物的摩爾比為1∶1.2～1.4；羰基反應(yīng)物為醛類或酮類化合物；采用醛類化合物時(shí)催化輔料為碳酸氫鉀；采用酮類化合物時(shí)催化輔料為乙醇胺；(2).冷卻至室溫，調(diào)節(jié)pH值到4，析出中間體；(3).對中間體過濾水洗；(4).中間體與氫氧化鈉溶液一起攪拌回流；中間體與氫氧化鈉的摩爾比為1∶3～5；(5).調(diào)pH值至4～5，用氫氧化鈉溶液反調(diào)pH值至7，蒸干水份；(6).加入無水甲醇萃取數(shù)次過濾；(7).蒸餾除去甲醇；(8).加去離子水和等摩爾氯化鈣水溶液，析出α-酮酸鈣。本發(fā)明除去大量副產(chǎn)物，做出的產(chǎn)品含鈣量能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。
文檔編號C07C51/41GK101514154SQ20091002925
公開日2009年8月26日 申請日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者丁春玉, 張征林, 浩 王, 鄒建忠 申請人:南京化學(xué)試劑有限公司