專利名稱：合成ω-不飽和脂肪酸的方法
合成ω-不飽和脂肪酸的方法本發(fā)明涉及由天然單不飽和脂肪酸或脂肪酸酯通過復(fù)分解合成ω-不飽和脂肪 酸或脂肪酸酯的方法。ω -不飽和酸或ω -不飽和酸酯是在例如羰基化、加氫甲?；?、尤其是環(huán)氧化的 整個系列的反應(yīng)中有用的分子。這些酸通常不是根據(jù)用于不飽和酸的化學(xué)合成的常用方法 制備的，所述常用方法通常產(chǎn)生α-或β-不飽和酸而不是ω-不飽和脂肪酸。因此，在實 踐中，這種類型的酸源自經(jīng)歷或多或少復(fù)雜的處理的更復(fù)雜的不飽和酸(尤其是天然來源 的脂肪酸)的轉(zhuǎn)化。
因此，已知用于制造11-氨基十一烷酸的工業(yè)方法使用從蓖麻油中提取的蓖麻油 酸作為原料，其是合成Rilsan 的基礎(chǔ)。在這種方法中，通過進(jìn)料(charge)的熱解合成處 于其酯形式即十一碳烯酸酯的ω-十一碳烯酸作為中間產(chǎn)物，所述進(jìn)料的熱解伴隨著作為 副產(chǎn)物的庚醛的形成。這種方法描述于A. Chauvel等人在Editions TECHNIP (1986)中發(fā) 表的著作 “Les Procedes deP6trochimie” 中。另一由“長鏈”脂肪酸或脂肪酸酯合成“短鏈” ω -不飽和脂肪酸或脂肪酸酯的方 法在于實施這些長鏈酸與乙烯的交叉復(fù)分解，該操作稱為乙烯分解(ethenolysis)。在Soon Hyeok Hong 等人在 Journal of the American ChemicalSociety 2005，127，17160-17161 中發(fā)表的文章“Prevention of UndesirableIsomerization during Olefin Metathesis，， 中詳細(xì)敘述了這種方法，該文章提到了在這種情況下異構(gòu)化與復(fù)分解之間競爭的風(fēng)險。在 J. C. Mol在2004年2月的Topics in Catalysis第17卷，第1-4期，第97-104頁中發(fā)表的 JCM "Catalytic metathesis of unsaturated fatty acid esters and oils’，中iiii^ilj 了該方法。在如此描述的方法中應(yīng)該觀察到“短鏈” ω-不飽和脂肪酸的形成總是伴隨著 α -烯烴的相伴形成。就該方法的成本而言，這具有必須現(xiàn)場找到這種作為反應(yīng)副產(chǎn)物的 α _烯烴的工業(yè)應(yīng)用的缺點。實際上，由于α-烯烴的市場價格約為單不飽和脂肪酸的市場 價格，從財務(wù)的觀點來看，ω-不飽和脂肪酸必須獨自負(fù)擔(dān)所有的合成成本。通過下面的說明巖芹酸的乙烯分解的方案舉例說明該反應(yīng)。 本發(fā)明的目的在于通過提出由天然來源的脂肪酸或脂肪酸酯僅產(chǎn)生“短鏈”ω -不 飽和脂肪酸的方法來克服該缺陷。在本發(fā)明的方法中，脂肪酸可以其酸形式或以其酯形式進(jìn)行處理。通過甲醇分解、 酯化或水解實施從一種形式到另一種形式的轉(zhuǎn)變。為了公開內(nèi)容的簡潔起見，下面的描述 將主要針對酸，但應(yīng)知道該反應(yīng)可緊接著變換為酯。本發(fā)明的主題是由天然來源的式CH3-(CH2)m-CH = CH-(CH2)p-COOR的長鏈單不飽 和脂肪酸或脂肪酸酯合成通式CH2 = CH- (CH2) n-COOR的“短鏈” ω -不飽和脂肪酸或脂肪酸 酯的方法，在式CH3-(CH2)m-CH = CH-(CH2)p-COOR中，m和ρ是可相同或不同并且為2 11 的整數(shù)，使得該分子在主鏈中含有至少10個相鄰的碳原子，在通式CH2 = CH-(CH2)n-COOR 中，η為2 11的整數(shù)且R為H或含有1 4個碳原子的烷基，所述方法包括通過發(fā)酵對 長鏈的主要是單不飽和的脂肪酸或脂肪酸酯進(jìn)料進(jìn)行氧化從而導(dǎo)致形成長鏈α，ω-二酸 的第一步驟；和隨后的使得自所述第一步驟的產(chǎn)物與乙烯進(jìn)行交叉復(fù)分解以導(dǎo)致形成兩種 “短鏈” ω -不飽和脂肪酸或脂肪酸酯的第二步驟。在本發(fā)明的方法中，表述“短鏈” ω-不飽和脂肪酸或脂肪酸酯意指通常含有數(shù)量 為5 14個的相鄰碳原子的化合物，該數(shù)量總是小于用于其合成的單不飽和脂肪酸或脂肪 酸酯的主鏈的碳原子數(shù)。ω-不飽和酸的鏈長度與起始不飽和脂肪酸的鏈長度之比0. 2 0. 8，并優(yōu)選為0. 35 0. 75，甚至更優(yōu)選為0. 42 0. 72，甚至更優(yōu)選為0. 45 0. 64。在本 發(fā)明方法的一個優(yōu)選變型中，這些ω-不飽和酸或酯每個分子含有6 14個碳原子。在本發(fā)明的方法中，表述“主要是單不飽和的脂肪酸或脂肪酸酯進(jìn)料”意指具有大 于50%，優(yōu)選大于80%的單不飽和脂肪酸或脂肪酸酯重量含量的進(jìn)料。
根據(jù)所使用的進(jìn)料和通過發(fā)酵進(jìn)行氧化的條件，得到兩種不同的“短鏈” ω-不飽 和脂肪酸作為最終產(chǎn)物，或者，如果所形成的二酸是對稱的，則得到單一的“短鏈” ω -不飽 和脂肪酸作為最終產(chǎn)物，這對于該方法的產(chǎn)率來說是特別有利的。在本發(fā)明的方法中，表述“天然來源的長鏈單不飽和脂肪酸或脂肪酸酯”意指這樣 的酸或酯，其得自植物或動物界(包括藻類)，更通常得自植物界，并因此是可再生的，且每 個分子含有至少10個且優(yōu)選至少14個碳原子。 作為這樣的酸的實例，可提及C10酸4_十碳烯酸(順式-4-癸烯酸)；C12酸月 桂烯酸(順式-5-十二碳烯酸)和4-十二碳烯酸(順式-4-十二碳烯酸)；C14酸肉豆蔻 烯酸(順式-9-十四碳烯酸)、抹香鯨酸(順式-5-十四碳烯酸)和粗租酸(順式-4-十四 碳烯酸)；C16酸棕櫚油酸(順式-9-十六碳烯酸)；C18酸油酸(順式-9-十八碳烯酸)、 反油酸(反式-9-十八碳烯酸)、巖芹酸(順式-6-十八碳烯酸)、異油酸(順式-11-十八 碳烯酸)和蓖麻油酸(12-羥基-順式-9-十八碳烯酸)；C20酸鱈油酸(順式-9- 二十 碳烯酸)、巨頭鯨魚酸(順式-11- 二十碳烯酸)、順式-5- 二十碳烯酸和14-羥基-順 式-11- 二十碳烯酸(lesquerolic acid) (14-羥基-順式-11- 二十碳烯酸)；和C22酸 鯨蠟烯酸(順式-11- 二十二碳烯酸)和芥酸(順式-13- 二十二碳烯酸)。通過使用使進(jìn)料的脂肪酸或脂肪酸酯能夠被氧化的微生物例如細(xì)菌、真菌或酵母 進(jìn)行發(fā)酵而實施第一步驟。優(yōu)選使用能夠通過形成酸-COOH或酯-COOR的三價官能團(tuán)而將 進(jìn)料氧化的含有加氧酶型的酶的微生物。該發(fā)酵可例如在包含細(xì)胞色素P450單加氧酶(monooxygenase enzymes)的熱 帶假絲酵母(Candida tropicalis)菌株的存在下進(jìn)行，所述熱帶假絲酵母菌株例如為在 如下文獻(xiàn)中描述的那些:ff. H. Eschenfeldt等人的出版物即2003年10月的Applied and Environmental Microbiology第5992-5999頁中發(fā)表的"Transformation of Fatty Acids Catalyzed by Cytochrome P450Monooxygenase Enzymes of Candida tropicalis，，、以及 專利 FR2445374、US4474882、US3823070、US3912586、US6660505、US6569670 和 5254466。盡管第二步驟中實施的復(fù)分解反應(yīng)的工業(yè)應(yīng)用相對有限，但其在長時間以前就 已經(jīng)是已知的了，不過，對于二酸卻從來沒有描述過所述復(fù)分解反應(yīng)。關(guān)于其在脂肪酸 (酯)的轉(zhuǎn)化中的用途，可參考J.c. Mol在2004年2月的Topics in Catalysis (Plenum Publishing Corporation)第 27 卷第 1-4 期中發(fā)表的文章 “Catalytic metathesis of unsaturated fatty acid esters and oil’，。復(fù)分解反應(yīng)的催化一直是復(fù)雜催化體系的許多研究和開發(fā)的主題。可提及例 如，Schrock 等人在 J.Am. Chem. Soc.，108 (1986)，2771 中或 Basset 等人在 Angew. Chem.， Ed. Engl.，31 (1992)，628中提出的鎢絡(luò)合物。最近，已出現(xiàn)作為釕-亞芐基絡(luò)合物的 "Grubbs，” 催化劑(Grubbs 等人的 Angew. Chem.，Ed. Engl.，34 (1995)，2039 禾Π Organic Lett.，1(1999)，953)。該催化為均相催化。還已開發(fā)了基于沉積在氧化鋁或二氧化硅上的 金屬(例如錸、鉬和鎢)的非均相催化劑。最后，已經(jīng)進(jìn)行了關(guān)于制備固定化催化劑的研 究，該固定化催化劑即為其活性成分為均相催化劑的活性成分，尤其是釕-卡賓絡(luò)合物，但 固定在非活性載體上的催化劑。這些研究的目的是提高被帶到一起的各反應(yīng)物之間的反應(yīng) 相對于副反應(yīng)例如“homometathese”的選擇性。它們不僅與催化劑的結(jié)構(gòu)有關(guān)，而且還與 反應(yīng)介質(zhì)和可引入的添加劑的作用有關(guān)。
在本發(fā)明的方法中，可使用任何活性的和選擇性的復(fù)分解催化劑。然而，優(yōu)選使用 基于釕和基于錸的催化劑。通過下文中的短鏈脂肪族二酸合成的實例舉例說明第二步驟。為了使本公開內(nèi)容 簡潔起見，下面詳細(xì)描述的所有機理都以酸形式進(jìn)行舉例說明。然而，所述復(fù)分解對于酯是 同樣有效的并且通常甚至更加有效。同樣地，各方案以酸(或酯)的順式異構(gòu)體對各反應(yīng) 進(jìn)行舉例說明；所述機理同樣可適用于反式異構(gòu)體。該第二步驟的使用油二酸(oleic diacid)(或稱為α，ω _9_十八碳烯二酸)和
乙烯的反應(yīng)過程如下 可以看出，在這種情況下，所述方法具有在避免形成副產(chǎn)物，從而僅產(chǎn)生9-癸烯 酸方面的最特別的優(yōu)勢。所述反應(yīng)過程通過下面的方案1表示。方案 1 在一些發(fā)酵條件下，將昆士蘭油(macadamia oil)或沙棘油(sea buckthornoil) 部分氧化，以由這些油中所含的棕櫚油酸產(chǎn)生C16 二酸即α，ω-7-十六碳烯二酸?？梢酝ㄟ^下面的機理描述該第二步驟的使用這種二酸和乙烯以產(chǎn)生兩種不同的 ω -不飽和酸即9-癸烯酸和7-辛烯酸的反應(yīng)過程
HOOC-(CH2)5-CH=CH-CCH2)7-COOH + CH2=CH2 ^
CH2=CH-(CH2)7-COOH + CH2=CH-(CH2)5-COOH方案 2 月桂烯酸在發(fā)酵期間轉(zhuǎn)化為α，ω-5-十二碳烯二酸。該方法的第二步驟根據(jù)下 面的過程產(chǎn)生兩種不同長度的ω-烯屬酸即7-辛烯酸和5-己烯酸
HOOC-(CH2)5-CH=CH-(CH2)3-COOH + CH2=CH2 O
CH=CH2-(CH2)5-COOH + CH2=CH-(CH2)3-COOH肉豆蔻烯酸在發(fā)酵期間轉(zhuǎn)化為α，ω-5-十四碳烯二酸。該方法的第二步驟根據(jù) 下面的過程產(chǎn)生兩種不同長度的ω-烯屬酸即9-癸烯酸和5-己烯酸
H00C-(CH2)7-CH=CH-《CH2)3-C00H + CH2=CH2 公
CH2=CH-(CH2)7-COOH + CH2=CH-(CH2)3-COOH通過以下實施例說明本發(fā)明。 實施例實施例1 油酸發(fā)酵在該實施例中，使用含有至少一種加氧酶的酵母。將該酵母在包含山梨糖醇、痕量元素、尿素和油酸的去離子水介質(zhì)中在pH = 7下 培養(yǎng)。隨后將該混合物在120°c下滅菌15分鐘。隨后將酵母菌株接種到培養(yǎng)基中。將培養(yǎng) 物保持在30°C下。不斷加入氫氧化鈉溶液以將pH維持在7. 0-7. 5。在培養(yǎng)48小時之后， 通過用二乙醚進(jìn)行萃取而收取不飽和二酸。在通過蒸發(fā)除去溶劑之后，收取晶體，該晶體在 重結(jié)晶之后具有69°C的熔點，即等于對于9-十八碳烯二酸所描述的熔點。實施例2 芥酸發(fā)酵使用芥酸重復(fù)實施例1。得到9- 二十二碳烯二酸(9-docosenedioic acid)。
實施例3 9-十八碳烯二酸的交叉復(fù)分解該實施例說明由9-十八碳烯二酸 合成9-癸烯酸。該方法的第二步驟為與乙烯的 交叉復(fù)分解。對于該反應(yīng)，使用雙(吡啶)釕型絡(luò)合催化劑，例如在Chen-Xi Bai等人的出 版物即Org. Biomol. Chem.，(2005)，3，4139-4142中描述的雙(吡啶)釕型絡(luò)合催化劑。該 反應(yīng)在CH2Cl2中、在相對于9-十八碳烯二酸的濃度為1摩爾％的催化劑的存在下、在80°C 的溫度下進(jìn)行12小時，其中乙烯的摩爾濃度為9-十八碳烯二酸的摩爾濃度的兩倍。通過色 譜分析測定產(chǎn)率，9-癸烯酸CH2 = CH-(CH2)7-COOH的產(chǎn)率是基本上等摩爾的(equimolar)。實施例4 9- 二十二碳烯二酸的交叉復(fù)分解用實施例2的二酸即9- 二十二碳烯二酸重復(fù)實施例3。得到基本上等摩爾產(chǎn)率的 9_癸烯酸和13-十四碳烯酸。實施例5 不飽和C18 二酯的乙烯分解將Ig 9-十八碳烯 二酸甲酉旨(3mmol)、47mg(7. 5X l(T2mmol)可得自 Aldrich 公司的第二代Hoveyda-Grubbs催化劑(1，3_雙(2，4，6_三甲基苯基)_2_亞咪唑烷基 (imidazolidinylidene)) 二氯(鄰-異丙氧基苯基亞甲基)釕)、和15ml通過鈉、二苯甲 酮蒸餾的甲苯進(jìn)料到50ml用氮氣吹掃的Schlenk管中。加入170mg乙烯(6mmol)并使該 混合物在磁性攪拌下、在20°C下反應(yīng)3小時。通過氣相色譜法分析反應(yīng)混合物。不飽和二 酯的轉(zhuǎn)化率為83%。9-癸烯酸甲酯的產(chǎn)率為64%。
權(quán)利要求
由式CH3-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)p-COOR的長鏈單不飽和脂肪酸或脂肪酸酯合成通式CH2＝CH-(CH2)n-COOR的短鏈ω-不飽和脂肪酸或脂肪酸酯的方法，在式CH3-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)p-COOR中，m和p是可相同或不同并且為2～11的整數(shù)，使得該分子在主鏈中含有至少10個相鄰的碳原子，在通式CH2＝CH-(CH2)n-COOR中，n為2～11的整數(shù)且R為H或含有1～4個碳原子的烷基，所述方法包括通過使用含有加氧酶型的酶的微生物例如細(xì)菌、真菌或酵母進(jìn)行發(fā)酵而對所述長鏈單不飽和脂肪酸或脂肪酸酯進(jìn)料進(jìn)行氧化從而導(dǎo)致形成長鏈α，ω-二酸或α，ω-二酯的第一步驟；和隨后的使得自所述第一步驟的產(chǎn)物與乙烯在基于釕的催化劑和基于錸的催化劑的存在下進(jìn)行催化交叉復(fù)分解以導(dǎo)致形成兩種其主鏈長度相對于所述起始不飽和脂肪酸或脂肪酸酯的主鏈長度為0.2～0.8、和優(yōu)選為0.35～0.75的短鏈ω-不飽和脂肪酸或脂肪酸酯的第二步驟。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述第一步驟在包含細(xì)胞色素Ρ450單加氧酶的熱 帶假絲酵母菌株的存在下進(jìn)行。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，由油酸合成9-癸烯酸。
4.權(quán)利要求1 3中任一項的方法，其特征在于，由芥酸合成9-癸烯酸和13-十四碳 烯酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及由式CH3-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)p-COOR的長鏈單不飽和脂肪酸或脂肪酸酯合成通式CH2＝CH-(CH2)n-COOR的短鏈ω-不飽和脂肪酸的方法，在式CH3-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)p-COOR中，m和p是相同或不同并且為2～11的整數(shù)，使得該分子在主鏈中包含至少10個相鄰的碳原子，在通式CH2＝CH-(CH2)n-COOR中，n為2～11的整數(shù)且R為H或含有1～4個碳原子的烷基，其中所述方法包括通過使用含有加氧酶型的酶的微生物進(jìn)行發(fā)酵而對所述長鏈單不飽和脂肪酸進(jìn)料進(jìn)行氧化從而導(dǎo)致形成α，ω-二酸的第一步驟；和使得自第一步驟的產(chǎn)物與乙烯進(jìn)行催化交叉復(fù)分解以形成兩種其主鏈長度相對于所述起始不飽和脂肪酸或脂肪酸酯的主鏈長度為0.2～0.8、優(yōu)選為0.35～0.75的短鏈ω-不飽和脂肪酸的第二步驟。
文檔編號C07C51/353GK101868550SQ200880116900
公開日2010年10月20日 申請日期2008年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月20日
發(fā)明者讓-盧克·杜波依斯 申請人:阿克馬法國公司