專利名稱：鋰交換反應(yīng)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在微反應(yīng)器中的鋰交換反應(yīng)。

背景技術(shù)：
鋰交換反應(yīng)是制備化學中非常重要的反應(yīng)。
EP-A-1500649報道原位淬滅反應(yīng)，其中在微反應(yīng)器中有機鋰化合物(“RG”)與起始化合物(“VP”)和協(xié)助反應(yīng)物(“RP”)混合，起始原料轉(zhuǎn)化為反應(yīng)中間體(“ZP”)，其在微反應(yīng)器中和已存在的協(xié)助反應(yīng)物(“RP”)發(fā)生原位反應(yīng)生成終產(chǎn)物。
化學工業(yè)的持久的目標是持續(xù)提高和控制化學反應(yīng)。對反應(yīng)更強的控制可導致，如改善反應(yīng)安全性，提高反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)量和/或純度，或換言之提高選擇性。這可應(yīng)用于終產(chǎn)物或有價值的高度反應(yīng)性中間體。尤其需要對試劑混合、流體流動性、熱沉降/供應(yīng)和催化有效性更強的控制。
因此可提供改善控制化學反應(yīng)的常規(guī)方法十分有益。尤其值得尋求以有效方式實施大規(guī)模發(fā)熱反應(yīng)的方法。



圖1是一種微反應(yīng)器(6)的示意圖，其中包含通過整個微反應(yīng)器的流動路徑(1)和包埋的三個反應(yīng)區(qū)(2)，每個反應(yīng)區(qū)包含一個注射點(3)，一個混合區(qū)(4)和一個反應(yīng)區(qū)(5)，在其中流體B注入至流體A。根據(jù)權(quán)利要求1實施該反應(yīng)的方法，任何具有至少有2個注射點的微反應(yīng)器都是適用的。注射點(2)的數(shù)量優(yōu)選限制在10個或以下，更優(yōu)選為7個或以下。
圖2顯示了包含兩條該種流動路徑的微反應(yīng)器的示意圖，其中附圖標記A、B和(1)至(5)如圖1所定義。


發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種實施鋰交換反應(yīng)的方法，其包括混合至少兩種流體，該至少兩種流體中的一種含有一種可在鋰交換反應(yīng)中和鋰交換試劑發(fā)生反應(yīng)的化合物(第一試劑)，該至少兩種流體中的另一種含有鋰交換試劑(第二試劑)。所述的混合在微反應(yīng)器(6)中進行實施，該微反應(yīng)器包含針對含有該第一或第二試劑的該至少兩種流體中其中一種(A)的至少一個流動路徑(1)。所述的流動路徑含有至少兩個反應(yīng)區(qū)(2)，其中每個反應(yīng)區(qū)包含針對含有該第一或第二試劑的該至少兩種流體中另一種(B)的一個注射點(3)，含有一個至少兩種流體可互相接觸的混合區(qū)(4)，和一個反應(yīng)區(qū)(5)。所述的微反應(yīng)器(6)可選提供一個或多個額外停留時間容積或具有連接的額外停留時間容積。在權(quán)力要求的方法中，含有第一或第二試劑的至少兩種流體中的一種流體建立第一液流，含有第二或第一試劑的至少兩種流體中的另一種流體在至少兩個注射點(3)處沿著所述流動路徑(1)注入到所述的第一液流中，其注入方式使得在每一個注射點僅注入使鋰化交換反應(yīng)進行完全所必需的數(shù)量的一部分。
圖1和圖2顯示了兩個將流體B在不同注射點注入到流體A的實施例。在圖1中的微反應(yīng)器(6)包含一條帶有三個注射點的流動路徑，圖2中的微反應(yīng)器(6)包含兩條各自帶有三個注射點的流動路徑。可以存在兩條以上的流動路徑，同時在每條流動路徑中可以存在有超過三個注射點。因此，該第二試劑也許在注射點加入到在包含第一試劑的流體產(chǎn)生的第一液流。從經(jīng)濟角度考慮，將價值更高的和/或更具活性的試劑作為第二液流加入到包含價值較低和/或具較低活性的試劑的第一液流中是有利的。在很多實例中鋰交換試劑將會至少是更具活性的試劑。
此外，注射點、混合區(qū)和/或反應(yīng)區(qū)均無結(jié)構(gòu)上的限制。僅為了更好理解本發(fā)明中使用的微反應(yīng)器中各部分，圖1和圖2中的微反應(yīng)器被描述為線性流出的空腔。然而，流動路徑(1)也可如本領(lǐng)域已知的一樣復(fù)雜彎曲。此外，不同的混合區(qū)和/或反應(yīng)區(qū)的寬度或長度上無需保持一致。而且不需要使用在一個物理實體中含有上述所有特征的微反應(yīng)器。將注射點、混合區(qū)、反應(yīng)區(qū)外部連接到可選地冷卻或加熱的流動路徑也是可能的。
使用超過一個注射點加入僅可使鋰交換反應(yīng)進行完全所必需的流體用量會導致微反應(yīng)器中發(fā)熱點的增加，但在每個熱點的溫度升高值與只含有一個混合和反應(yīng)區(qū)的典型微反應(yīng)器相比是降低的。而且，因為兩種化合物中的一種在含有另一種化合物的第一液流中得到稀釋，副產(chǎn)物的形成減少同時產(chǎn)量得到提升。因此，本發(fā)明方法直接導致反應(yīng)控制的改善。
本發(fā)明中至少兩種流體中的每種均可獨立的為一種液體、一種氣體或一種超臨界流體。根據(jù)混合區(qū)的混合特性，至少兩種流體不是必需混溶的。但優(yōu)選其混溶。
除了至少一條常規(guī)流動路徑，至少一個注射點，至少一個混合區(qū)和至少一個反應(yīng)區(qū)，一個適合本發(fā)明性方法的微反應(yīng)器可能包括附加的結(jié)構(gòu)元件，例如溫度可調(diào)的滯留容積、溫度可調(diào)的預(yù)混合容積和其它本領(lǐng)域已知的元件。
據(jù)發(fā)現(xiàn)使用所謂的“微反應(yīng)器”，即反應(yīng)容積與流動方向相交的尺寸約為10000μm或更少的反應(yīng)器，對于鋰交換反應(yīng)來說如配合多注射點使用尤其有益。根據(jù)本方法，可實現(xiàn)對于流體鋰交換反應(yīng)控制的改善，使得反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)量和/或純度上有顯著改善，同時具有其它優(yōu)點。反應(yīng)在反應(yīng)流體A和B在混合區(qū)(3)內(nèi)接觸后開始，并在反應(yīng)區(qū)(3)內(nèi)繼續(xù)。在優(yōu)選的實施方式中，流動路徑(1)寬度范圍為10-10000μm，橫截面為0.1cm2或更少。更優(yōu)選為流動路徑(1)寬度范圍為10-500μm，或更為優(yōu)選范圍為10-200μm。
在更為優(yōu)選的實施方式中，加熱或冷卻被獨立地提供至試劑儲存容器、注射點(3)、混合區(qū)(4)和/或反應(yīng)區(qū)(5)或任何其它所使用的微反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)實體。優(yōu)選為加熱或冷卻由外部來源提供。所述的加熱或冷卻應(yīng)用于啟動反應(yīng)、維持反應(yīng)和/或減慢反應(yīng)。優(yōu)選提供加熱以啟動和/或維持反應(yīng)，反之提供冷卻以減緩反應(yīng)。在較少的實例中可提供加熱以減緩反應(yīng)，反之提供冷卻以啟動和/或維持反應(yīng)。
對于或多或少在混合區(qū)中進行的快速反應(yīng)，反應(yīng)區(qū)可用于在注入于鋰交換反應(yīng)中和第一液流中已存在化合物進行反應(yīng)的化合物的下一部分前調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的溫度。
通常，含有反應(yīng)產(chǎn)物的流體的第一液流(1)在從微反應(yīng)器中放出后淬滅。對于在反應(yīng)混合物通過該混合區(qū)時幾乎反應(yīng)完全的快速放熱反應(yīng)，可能在通過反應(yīng)區(qū)時需要額外的冷卻以抑制產(chǎn)物形成。實施慢速反應(yīng)完成轉(zhuǎn)化經(jīng)常導致生成副產(chǎn)物。優(yōu)選實施方法為在反應(yīng)淬滅后將產(chǎn)物分離。如果在混合區(qū)內(nèi)幾個鋰交換反應(yīng)不能全部完成，也許適合的方法是將第一流動從反應(yīng)區(qū)或微反應(yīng)器放出至滯留容積內(nèi)進一步反應(yīng)，其它的鋰交換反應(yīng)也許適合在最后注射點從反應(yīng)區(qū)或微反應(yīng)器中放出后在其反應(yīng)完全前直接淬滅第一液流以避免過度反應(yīng)。
我們已在下列實施例中顯示鋰交換反應(yīng)中產(chǎn)量隨注射點數(shù)量的增加而增加。相比每個注射區(qū)的優(yōu)勢與連接或設(shè)置更多的注射區(qū)的努力(新微反應(yīng)器的設(shè)計，所需硬件的總體提升，額外程序設(shè)計工作，增加的流體壓力，增加的滲漏危險性)，結(jié)果顯示，含有不超過7個反應(yīng)區(qū)(注射點，混合區(qū)，反應(yīng)區(qū))，優(yōu)選為含有3～6個反應(yīng)區(qū)的微反應(yīng)器可有利地實施本發(fā)明性的方法。
更多目標、優(yōu)勢和特點可來自本發(fā)明中的所屬權(quán)利要求和所述的實施方式。
通常，鋰交換反應(yīng)定義為一種鋰交換試劑和一種能與所述的鋰交換試劑反應(yīng)的化合物的反應(yīng)，形成可用于如碳-碳-偶聯(lián)反應(yīng)或在水中水解反應(yīng)轉(zhuǎn)化為酒精的鋰化產(chǎn)物或中間鋰復(fù)合物。根據(jù)有機取代的電子轉(zhuǎn)移性質(zhì)，鋰交換試劑是一種含有陰和陽離子或帶有強極化碳-鋰鍵的有機鋰化合物的鹽類。因此，合適的鋰鹽有例如二-C1-6-烷基酰胺鋰，四-或五-C1-6-烷基胡椒脂鋰或六甲基二硅氮化鋰。
另一方面合適的有機金屬化合物是具有下式的化合物 R1-Li I， 其中R1為C1-6-烷基或苯基。
優(yōu)選鋰交換試劑選自二異丙基酰胺鋰，2，2，6，6-四甲基胡椒脂基鋰，2，2，4，6，6-五甲基胡椒脂基鋰，1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮化鋰和式I其中R1如上定義。更優(yōu)選鋰交換試劑為苯基鋰，甲基鋰，正丁基鋰，仲-丁基鋰，叔-丁基鋰或正己基鋰。
反應(yīng)i)至iii)描述了根據(jù)本方法在含有多注射點的微反應(yīng)器中實施的鋰交換反應(yīng)的優(yōu)選的實施方式。
i)如上定義的鋰交換試劑和式II的含有酸性氫原子的乙炔衍生物進行反應(yīng) R2-C≡C-H II， 其中R2是選自C1-6-烷基、C3-10-環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芳烷基的取代基，其中每個環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芳烷基能攜帶一個或更多選自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、三-C1-6-烷基甲硅氧基的其它取代基，得到下式化合物 R2-C≡C-LiIII 其中R2如上定義。
式III化合物在制備化學中是進一步C-C-偶聯(lián)反應(yīng)重要的反應(yīng)起始物質(zhì)。其可能直接與其它化合物進行反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在進一步單注射或多注射的微反應(yīng)器中進行。
ii)如上定義的鋰交換試劑和式IV的芳基鹵化物或雜芳基鹵化物進行反應(yīng) R3-Y IV， 其中R3選自芳基和雜芳基，其中Y為選自氯、溴和碘的鹵素原子，以得到下式化合物 R3-Li V， 其中R3如上定義。
式V化合物在制備化學中是進一步C-C-偶聯(lián)反應(yīng)重要的反應(yīng)起始物質(zhì)。其可能直接與其它化合物進行反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在進一步單注射或多注射的微反應(yīng)器中進行。
iii)此外，如上定義的鋰交換試劑可與醛、酮或活化羧基酸衍生物反應(yīng)。在從中間體得到的鋰復(fù)合物水解后，可分別得到伯醇(來自醛)或叔醇(來自酮或活化羧基酸衍生物)?？蛇x地，該醇的可能經(jīng)歷羥基基團的去除。
因此，優(yōu)選的實施方法包含如上定義的鋰交換試劑和醛、酮或活化羧基酸衍生物如酯、內(nèi)酯、酰胺、內(nèi)酰胺或下式的脲衍生物反應(yīng) R4(CO)R5VI， 其中R4選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、C3-10-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和二烷氨基，其中R5為C1-6-烷基、烯基、炔基、C3-10-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、二烷氨基、二-C3-10-環(huán)烷氨基、二芳基氨基和二雜芳基氨基，得到下式的中間體鋰化化合物
其中R1，R4和R5如上定義，其可被水解為相應(yīng)的伯醇如式
其中R1，R4和R5如上定義。
式VIII化合物(其中R1為C1-6-烷基，R4和R5獨立選自C1-6-烷基、烯基、炔基、C3-10-環(huán)烷基)的羥基基團可被去除以得到下式的化合物
其中移去殘基R1，R4或R5各自的一個質(zhì)子后，碳-碳雙鍵形成如式IX至XI所示。
適合的式VI的化合物的優(yōu)選實施例為式VIa的脲衍生物
此處及以下所指術(shù)語”烷基”代表直鏈或支鏈烷基基團。使用″C1-n-烷基″形式的烷基基團表示含有1至n個碳原子。C1-6-烷基代表例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基和己基。
此處及以下所指術(shù)語”環(huán)烷基”代表有三個或更多碳原子的環(huán)脂肪族基團。C3-10-環(huán)烷基代表單-和聚環(huán)系統(tǒng)例如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷酯或冰片基。
此處及以下所指術(shù)語”烯基”代表含有C＝C雙鍵的直鏈或支鏈基團，可選地被一個或多個鹵素原子取代和/或可選地被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二-C1-6-烷氨基基團取代。例如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基或異丙烯基。
此處及以下所指術(shù)語”炔基”代表含有C≡C三鍵的直鏈或支鏈基團，可選地被一個或多個鹵素原子取代和/或可選地被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二-C1-6-烷氨基基團取代。例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基或1-戊炔基。
此處及以下所指術(shù)語”芳基”代表芳基基團，優(yōu)選為苯基或萘基，可選地被一個或多個氟原子、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、二-C1-6-烷氨基和硝基基團進一步取代。
此處及以下所指術(shù)語”芳烷基”代表帶有7個或更多碳原子的芳香物基團，其由一個烷基和一個芳香基部分組成，其中芳烷基殘基的烷基部分為C1-8-烷基基團，芳香基部分選自苯基、萘基、呋喃、苯并呋喃、噻吩基、苯并噻吩基，可選地被一個或多個鹵素原子、氨基基團取代，和/或可選地被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二-C1-6-烷氨基基團取代。
此處及以下所指術(shù)語”烷氧基”代表直鏈或支鏈烷氧基基團。使用″C1-n-烷氧基″形式的烷基基團表示含有1至n個碳原子。C1-6-烷氧基表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、伯-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基和己氧基。
此處及以下所指術(shù)語“二-C1-6-烷氨基”代表含有兩個分別有1至6個碳原子的烷基部分組成的二烷氨基基團。二-C1-6-烷氨基代表例如N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基、N-乙基-N-己氨基或N，N-二己氨基。
此處及以下所指術(shù)語“二環(huán)烷氨基”代表含有兩個獨立帶有三個或多個碳原子的環(huán)烷基單環(huán)和多環(huán)部分的二環(huán)烷氨基基團。二-C3-10-環(huán)烷氨基代表例如N，N-二環(huán)丙氨基、N，N-二環(huán)戊氨基、N，N-二環(huán)己氨基、N，N-二環(huán)庚氨基、N，N-二環(huán)辛氨基、N，N-二金剛烷酯氨基或N，N二冰片氨基、N-環(huán)戊基-N-環(huán)丙氨基和N-環(huán)己基-N-環(huán)戊氨基。
此處及以下所指術(shù)語“二芳氨基”代表含有兩個芳香族部分的氨基基團。因此，二芳氨基代表例如N，N-苯氨基或N，N-雙-(4-甲基-苯)氨基。
此處及以下所指術(shù)語“二異芳氨基”代表含有兩個異芳香族部分的氨基基團。因此，二芳氨基代表例如N，N-二(吡啶-2-基)氨基或N，N-雙(4-甲基-2-吡啶基)氨基。
實施例 根據(jù)上述優(yōu)選實施方式iii)在實施例1.1至1.3和比較實施例1.1至1.3中進行的反應(yīng)為
在經(jīng)過微反應(yīng)器后，微反應(yīng)器流出物在水槽中收集，根據(jù)下列反應(yīng)將中間體水解生成產(chǎn)物
在實施例和比較實施例中使用的帶有熱流體的整體冷卻的微反應(yīng)器(MJ06)從Corning S.A.，Avon，F(xiàn)rance公司購買。在反應(yīng)中微反應(yīng)器只通過浸沒在溫控水浴中進行溫度調(diào)節(jié)而無其他溫度調(diào)節(jié)系統(tǒng)。為便于評估在所有的實施例中注射點數(shù)量的影響，鋰交換試劑(第二試劑)根據(jù)入口點的數(shù)量按比例加入到第一試劑中。根據(jù)二個、三個、四個、五個或六個入口點，約50、33.3、25、20或16摩爾％的可完全實現(xiàn)反應(yīng)所需的第二試劑的量相應(yīng)加入到每個入口點。然而，無要求必須在每個注射點加入等量試劑。也可能使用使用獨立控制的注射系統(tǒng)，例如可使用注射泵，或不同尺寸的投料管。
通過檢測微反應(yīng)器中的熱的分布(比較實施例1)，在單注射端口觀測到溫度為約60至70℃的熱點的出現(xiàn)。在熱點中該溶劑短時間沸騰。使用多注射點微反應(yīng)器(實施例1)通過避免熱點出現(xiàn)防止溶劑沸騰。在比較實施例1的反應(yīng)的混合物中檢測到六種副產(chǎn)物，然而在實施例1中只檢測到四種副產(chǎn)物微量存在。雖然在使用多注射點端口時轉(zhuǎn)化率略微減少，但反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)物的純度都得到提高。此外具有沸騰溶液的熱點的出現(xiàn)伴隨有經(jīng)柯式質(zhì)量流動檢測器測得的劇烈壓力脈動。此壓力脈動對于配件和微反應(yīng)器本身均有害。因此，微反應(yīng)器中沸騰溶劑不僅導致了更多副產(chǎn)物，也增加了損害微反應(yīng)器甚至導致爆炸的風險。
實驗條件概述 所有實施例中比較實施例進料-1為含于四氫呋喃THF(80質(zhì)量％)的4-氟苯醛(4F-BZA)(20質(zhì)量％)，速度為約29克/分鐘，使用具有柯式流動控制器的齒輪泵(Ismatec，Wertheim-Mondfeld公司，德國)進料。相應(yīng)的，在所有實施例進料-2為由SiProcess注射泵(Siemens公司，德國)控制的含于己烷(67質(zhì)量％)的正己基鋰(HexLi)(33質(zhì)量％)。將HexLi對4-F-BZA的化學計量設(shè)為1.00。進料-1的流速為29.0克/分鐘，進料-2的流速當只有一個注射點時約為9.0克/分鐘，當分為三次流動時約為3.0克/分鐘。溫度設(shè)置為-30、-20或-10℃。
使用的多注射點微反應(yīng)器包含一個主要的注射端口，4個反應(yīng)區(qū)(每個包含一注射點，一混合區(qū)和一內(nèi)部反應(yīng)容積為1.08毫升的反應(yīng)區(qū))。通常第一試劑通過主要端口進料，第二試劑通過一個或多個附加的注射點(端口-1，端口-2，端口-3和端口-4)進料。任一端口均可獨立打開或關(guān)閉不受其它端口影響。為將微反應(yīng)器作為單注射點微反應(yīng)器操作，只使用端口-1。
實施例2的實施基本方法和實施例1一致，區(qū)別在于加入在-30至+10℃下操作的附加的滯留模塊(RT)(Coil-H1)以完成反應(yīng)。得到的產(chǎn)量高于實施例1，且無損選擇性。
實施例1 進料-1通過主端口加入。進料-2按照等量比例通過端口-1，端口-2和端口-3加入，關(guān)閉端口-4，因此微反應(yīng)器實際只有3個工作的混合區(qū)。三次重復(fù)實驗。平均實驗結(jié)果如表1所示。
比較實施例1 進料-1通過主端口加入。進料-2按照等量比例通過端口-1。關(guān)閉端口-2、端口-3和端口-4，因此微反應(yīng)器實際只有一個工作的混合區(qū)。三次重復(fù)實驗。平均實驗結(jié)果如表1所示。
表1 起始物質(zhì)的殘留量未顯示。結(jié)果顯示雖然在實施例1中多注射點的實驗條件下轉(zhuǎn)化率在某種程度比比較實施例1中單注射點的實驗條件下低，副產(chǎn)物/產(chǎn)物比率在比較實施例中的7.6％降低到實施例1中的4.4％至6.6％。T-MR是對微反應(yīng)器進行熱調(diào)節(jié)的流體的溫度。
實施例2 進料-1通過主端口加入。進料-2按照等量比例通過端口-1，端口-2和端口-3加入，關(guān)閉端口-4，因此微反應(yīng)器實際只有3個工作的混合區(qū)。平均實驗結(jié)果如表2所示。
相較在比較實施例中可檢測到6種副產(chǎn)物，只有4種副產(chǎn)物可被檢出。
表2 T-MR是對微反應(yīng)器進行熱調(diào)節(jié)的流體的溫度。
T-RT是對滯留模塊進行熱調(diào)節(jié)的流體的溫度。
權(quán)利要求
1.一種實施鋰交換反應(yīng)的方法，其包括混合至少兩種流體，該至少兩種流體中的一種含有一種可在鋰交換反應(yīng)中和鋰交換試劑發(fā)生反應(yīng)的化合物(第一試劑)，另一種流體含有鋰交換試劑(第二試劑)，所述的混合在微反應(yīng)器(6)中進行，該微反應(yīng)器包含針對含有該第一或第二試劑的該至少兩種流體中的一種(A)的至少一個流動路徑(1)，所述的流動路徑含有至少兩個反應(yīng)區(qū)(2)，每個反應(yīng)區(qū)包含一個可注入含有該第二或第一試劑的該至少兩種流體中的另一種(B)的注射點(3)，包含一個該至少兩種流體可互相接觸的混合區(qū)(4)和一個反應(yīng)區(qū)(5)，其中該微反應(yīng)器可選地提供一個或多個額外停留時間容積或具有連接的額外停留時間容積，且其中在所述方法中含有該第一或第二試劑的該至少兩種流體中的一種建立第一液流，其中含有該第二或第一試劑的該至少兩種流體中的另一種流體在至少兩個注射點(3)處沿著所述流動路徑(1)注入到所述的第一液流中，其注入方式使得在每一個注射點僅注入使該鋰化交換反應(yīng)進行完全所必需的數(shù)量的一部分。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該流動路徑(1)寬度范圍為10-10000μm，橫截面為0.1cm2或更少。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中該流動路徑寬度范圍為10-500μm。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中該流動路徑寬度范圍為10-200μm。
5.如權(quán)利要求1至4任意一項所述的方法，其中加熱或冷卻被獨立地提供至注射點(3)、混合區(qū)(4)和/或反應(yīng)區(qū)(5)。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中提供加熱或冷卻以啟動反應(yīng)、維持反應(yīng)和/或減緩反應(yīng)。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中提供加熱以啟動和/或維持反應(yīng)。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中提供冷卻以減緩反應(yīng)。
9.如權(quán)利要求1至8任意一項所述的方法，其中該微反應(yīng)器(6)包含3～6個反應(yīng)區(qū)(2)。
10.如權(quán)利要求1至9任意一項所述的方法，其中在慢反應(yīng)中反應(yīng)在最后一個反應(yīng)區(qū)后反應(yīng)完成前被淬滅。
11.如權(quán)利要求1至10任意一項所述的方法，其中該鋰交換試劑(第二試劑)選自如下組合二-C1-6-烷基酰胺鋰，四-或五-C1-6-烷基胡椒脂鋰或六甲基二硅氮化鋰和具有下式的化合物
R1-LiI，
其中R1為C1-6-烷基或苯基。
12.如權(quán)利要求1至11任意一項所述的方法，其中該第一試劑為具有下式的化合物
R2-C≡C-HII，
其中R2是選自如下組合的取代基C1-6-烷基、C3-10-環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芳烷基，其中每個環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芳烷基能進一步攜帶一個或更多選自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、三-C1-6-烷基甲硅氧基的取代基。
13.如權(quán)利要求1至11任意一項所述的方法，其中該第一試劑為具有下式的化合物
R3-YIV，
其中R3是芳基和雜芳基，其中Y為選自氯、溴和碘的鹵素原子。
14.如權(quán)利要求1至11任意一項所述的方法，其中該第一試劑為具有下式的化合物
R4(CO)R5VI，
其中R4選自氫、C1-6-烷基、烯基、炔基、C3-10-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和二烷氨基，其中R5為C1-6-烷基、烯基、炔基、C3-10-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、二烷氨基、二-C3-10-環(huán)烷氨基、二芳基氨基和二雜芳基氨基。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括在具有至少兩個注射點的微反應(yīng)器中混合至少兩種流體的鋰交換反應(yīng)。
文檔編號C07F1/02GK101605800SQ200880004269
公開日2009年12月16日 申請日期2008年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月6日
發(fā)明者多米尼克·羅貝熱, 威廉·奎特曼, 馬庫斯·埃雅爾澤, 伯廷·齊默爾曼, 法比奧·拉伊諾內(nèi) 申請人:隆薩股份公司