專利名稱：：制備高純度4a,5,9,10,11,12,-六氫-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜及其衍生...的制作方法制備高純度4a，5，9，10,11，12，-六氫-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜革及其衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備高純度的通式ICH30和II的4a，5，9，10，11，12，-六氫-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef〗[2]苯并氮雜革及其衍生物或它們的鹽的方法，其中Id選自下組氫，羥基，烷氧基，低級烷基，其任選地被至少一個卣素取代，低級烯基，低級炔基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，曱?；?，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺?；?，芳烷基磺酰基，芳基磺?；⑶移渲蠷2選自下組氫，甲?；?，烷基，烯基，芳基，芳烷基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺?；头纪榛酋；?，且其中Z—是藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸的陰離子或者是無機(jī)陰離子。加蘭他敏是主要存在于石蒜科(Amary11idaceae)類植物中的生物堿，它具有高藥理學(xué)活性。特別要強(qiáng)調(diào)它作為選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用以及與此相關(guān)地在神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病的治療中的用途。然而從天然存在的高加索雪蓮花(GalanthusWoronoyi)分離出的量并不足以滿足對制藥原料的需求。從六十年代末以來就已知了加蘭他敏的合成，但是其有時顯示總產(chǎn)率不理想的漫長而不經(jīng)濟(jì)的反應(yīng)路線。按照WO-A-97/110777,通過針對性地選擇溴化那維梵(Bromnarwedin)作原料可以這樣實現(xiàn)用于加蘭他敏合成的經(jīng)濟(jì)的路線，即通過加入三苯基膦用醋酸鈀(II)使溴化那維啶脫溴。但是所得外消旋那維啶(Narwedin)包含約700-800卯m的釔，其即使用活性炭多次處理后仍不能被分離。甚至在后續(xù)反應(yīng)步驟中，如外消旋那維啶的還原，其按照申請人的WO-A-96/12692的描述，雖經(jīng)多次處理仍在反應(yīng)終產(chǎn)物中檢測到鈀。然而，具有700-800ppm鈀量的加蘭他敏或加蘭他敏衍生物不適于制備藥物制劑如用于治療阿爾茨海默氏病的制劑，因為在生物體中由于鈀殘留可能產(chǎn)生不希望的副作用。因此規(guī)定口服施用的極限值為<5ppm，參見"NoteforGuidanceonspecificationlimitsforresiduesofmetalcatalysts"CPMP/SWP/QWP/4446/00。所以，本發(fā)明基于這樣的任務(wù)提供開篇所提技術(shù)的方法，用此方法可以遵守前文規(guī)定的極限值。根據(jù)本發(fā)明提出具有通式(I)或(II)的開篇提及的化合物的制備方法，其中在反應(yīng)步驟i中將外消旋溴化那維啶(in)用醋酸鈀(n)和三苯基膦來脫溴，在反應(yīng)步驟2中，通過將包含外消旋那維咬(IV)的反應(yīng)混合物在氧氣接觸的情況下進(jìn)行處理并轉(zhuǎn)化為對映體純的那維啶(V),并且其中在反應(yīng)步驟3中通過還原獲得Id等于CH3的通式(1)的對映體純的加'蘭他敏，并且在反應(yīng)步驟4中通過烷基化或脫烷基化獲得通式(I)的化合物，或者在反應(yīng)步驟4'中通過烷基化或脫烷基化以及后續(xù)成鹽獲得通式(II)的化合物?？商娲?，根據(jù)本發(fā)明提出通式(I)或(II)的開篇提及的化合物的制備方法，其中在反應(yīng)步驟1中將外消旋溴化那維啶(III)用醋酸鈀(II)和三苯基膦來脫溴，在反應(yīng)步驟2中通過使用過氧化物來處理包含外消旋那維啶(IV)的反應(yīng)混合物并轉(zhuǎn)化為對映體純的那維咬(V),并且其中在反應(yīng)步驟3中通過還原獲得R:等于CH3的通式(I)的對映體純的加蘭他敏，并且在反應(yīng)步驟4中通過烷基化和脫烷基化獲得通式(I)的化合物，或者在反應(yīng)步驟4'中通過烷基化和脫烷基化以及后續(xù)成鹽獲得通式(II)的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>步驟1CH,O醋酸鈀(II)、三苯基膦(IV)步驟21.用過氧化物或02處理2.重結(jié)晶CH，O步驟4(I)烷基化脫烷基化(V)(I)&等于CH3步驟4'烷基化川、脫垸基化、,成鹽本發(fā)明方法的有利實施方案是從屬權(quán)利要求所公開的。本發(fā)明進(jìn)一步涉及對映體純的通式(V)的那維啶，其通過合成步驟1和合成步驟2來制備，并且具有低于26ppm、優(yōu)選低于24ppm、特別優(yōu)選低于14ppm的鈀殘留份額。本發(fā)明進(jìn)一步涉及K等于CH3的通式(I)的對映體純加蘭他敏，其通過各具有一個或多個后續(xù)純化步驟，優(yōu)選重結(jié)晶的合成步驟1至3來制備，并且具有低于5ppm的鈀殘留份額。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式(I)和(II)的加蘭他敏衍生物，其按照合成步驟1至4或4'以及各后續(xù)純化步驟，優(yōu)選重結(jié)晶的方法來制備，并且具有低于5ppm的鈀殘留份額。本發(fā)明進(jìn)一步涉及對映體純加蘭他敏的用途，其用來制備用于治療神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病的藥劑。本發(fā)明還涉及高純度通式(I)和(II)的加蘭他敏衍生物的用途，其用來制備用于治療神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病的藥劑。下面借助實施本發(fā)明的實施例來進(jìn)一步闡明本發(fā)明，其中釆用基于反應(yīng)示意圖的方法步驟步驟1:將通式(III)的外消旋的溴化那維啶納入DMF中，與NaC02H、PPH3、醋酸鈀(II)和氫氧化鈉混合。將所得反應(yīng)混合物加熱到94X:并在此溫度下保持六小時，其中借助色傳法追蹤反應(yīng)進(jìn)程。隨后處理反應(yīng)混合物，其中蒸餾出DMF,通過加水沉淀出外消旋那維咬(IV)并分離。步驟2.1:將所得外消旋那維啶(IV)納入乙醇/三乙胺的混合物中并與活性炭和助濾劑混合。在激烈攪拌下回流加熱混合物一到四小時，其中向反應(yīng)器中吹通含例如5體積％氧氣的空氣-氮氣混合物。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，一方面通過用活性炭處理且另一方面通過氧氣接觸，對照已知的、可檢測的鈀份額能夠?qū)崿F(xiàn)明顯大于95%的鈀份額的降低。這將借助下表來進(jìn)一步闡明<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>從上述表格的內(nèi)容可以看出，在外消旋的那維啶混合物中可檢測到748到813pp邁的鈀殘留。含這種鈀份額的反應(yīng)終產(chǎn)物不適于進(jìn)一步的藥物生產(chǎn)用途。通過本發(fā)明用活性炭同時在氧氣接觸的情況下對反應(yīng)混合物的處理，鈀催化劑被轉(zhuǎn)化為不溶的氧化形式，因此低于26ppm、優(yōu)選低于24ppm、特別優(yōu)選低于14ppm范圍的分離是可能的。在可替代的方法變體中，同樣將所得外消旋那維啶(IV)納入乙醇/三乙胺的混合物中并與活性炭和助濾劑混合；但隨即在激烈攪拌下將所得混合物與0.1-1重量％的過氧化氫緩慢地混合并在回流下加熱一到四小時。在此方法變體中也令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，一方面通過用活性炭處理且另一方面通過使用過氧化氬，過濾后，鈀份額對照已知的、可檢測的鈀份額能夠被明顯減少。測定值可從下表獲知<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>在另一個方法變體中，將由外消旋那維啶(IV)、乙醇、三乙胺、活性炭和助濾劑組成的混合物在激烈攪拌下與0.1-1重量％的間氯過氧苯甲酸混合并在回流下加熱一到四小時。在此方法變體中也令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，一方面通過用活性炭處理且另一方面通過使用間氯過氧苯甲酸，過濾后，鈀份額對照已知的、可檢測的鈀份額能夠被顯著減少。所測值列于下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>步驟2.2:冷卻按步驟2.1所獲得的反應(yīng)混合物并播種(-)那維啶晶體，由此得到對映體純的通式(V)的(-)那維啶。步驟3:將重結(jié)晶后所獲得的對映體純的通式(V)的(-)那維啶，按W0-A-96/12692中的描述，與一摩爾每升的三仲丁基硼氫化鋰(L-Se1ektrid)的THF溶液混合，攪拌一小時，與乙醇混合并蒸發(fā)。通過對映體選擇性的還原，獲得對映體純的通式(I)的R產(chǎn)CH3的加蘭他敏。通過一次或多次重結(jié)晶達(dá)到低于5ppm的鈀殘留份額。這是因為通過按合成步驟2.1用氧氣或過氧化物的處理，將鈀催化劑轉(zhuǎn)化為不溶的氧化形式，其在純化過程中通過重結(jié)晶可以容易地分離。步驟4:可以使R,等于CH3的通式(I)的化合物進(jìn)行脫烷基化或進(jìn)一步的烷基化，以便在氮原子上引入殘基K或R2。步驟4':步驟4'與步驟4類似地進(jìn)行，區(qū)別是，用酸如氫溴酸進(jìn)行進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，生成具有抗衡陰離子Z—如溴離子的藥學(xué)上可接受的鹽。通式(I)或(II)的化合物視需要還可以進(jìn)一步通過重結(jié)晶純化，從而達(dá)到低于5ppm的殘留量。前述實施例這樣來實施，使得R!或R2表示取代基模式，其中脂族碳取代基具有在1到6個碳范圍內(nèi)的碳數(shù)，而芳族殘基芳基選自下組呋喃基、苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基和Pyrazyl。但這些示例性選項并不視為對保護(hù)范圍的限制。通式(I)和(II)的化合物的藥理作用借助經(jīng)測定的IC"值來證明，因為該值代表這樣的濃度，在此濃度下發(fā)生對乙酰膽堿酯酶(AChEI)或丁酰膽堿酯酶(BuCHEI)的50%的抑制。此外，令人滿意的抑制值(參見下述一覽表)，是通式(I)或(II)的化合物適于制備用于治療神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病的藥劑的證據(jù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>可以概括地說，通過本發(fā)明對經(jīng)由鈀催化所獲得的脫溴那維啶的處理，即通過與氧氣或過氧化物接觸，可以將所使用的鈀催化劑轉(zhuǎn)化為不溶的氧化物形式并以簡單的方式分離。經(jīng)此變得完全符合安全規(guī)定的對反應(yīng)混合物的處理，以令人驚訝的方式實現(xiàn)了將鈀殘留減少至5ppm以下，從而可以獲得高純度的加蘭他敏或高純度的加蘭他敏衍生物，可以將其直接用于藥物制備中，所述藥物是例如可以用于治療阿爾茨海默氏病的那些。權(quán)利要求1.制備高純度的通式I和II的4a，5，9，10，11，12，-六氫-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜id="icf0003"file="A2008800010980002C3.tif"wi="5"he="5"top="158"left="20"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>及其衍生物或它們的鹽的方法，其中R1選自下組氫，羥基，烷氧基，低級烷基，其任選地被至少一個鹵素取代，低級烯基，低級炔基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，甲?；榛驶?，芳基羰基，芳烷基羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳烷基磺?；?，芳基磺?；⑶移渲蠷2選自下組氫，甲?；榛?，烯基，芳基，芳烷基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺?；蓟酋；头纪榛酋；?，且其中Z-是藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸的陰離子或者是無機(jī)陰離子，其特征在于，在反應(yīng)步驟1中將外消旋溴化那維啶(III)用醋酸鈀(II)和三苯基膦來脫溴，在反應(yīng)步驟2中將包含外消旋那維啶(IV)的反應(yīng)混合物在氧氣接觸的情況下進(jìn)行處理并轉(zhuǎn)化為對映體純的那維啶(V)，并且其中在反應(yīng)步驟3中通過還原獲得R1等于CH3的通式(I)的對映體純的加蘭他敏，并且在反應(yīng)步驟4中通過烷基化或脫烷基化獲得通式(I)的化合物，或者在反應(yīng)步驟4′中通過烷基化和脫烷基化以及后續(xù)成鹽獲得通式(II)的化合物。2.權(quán)利要求l的方法，其特征在于，在所述反應(yīng)步驟2中的所述氧氣接觸用空氣-氮氣-混合物來進(jìn)行。3.權(quán)利要求2的方法，其特征在于，所述空氣-氮氣-混合物包含O.2-20體積％的氧氣。4.權(quán)利要求l-3任一項的方法，其特征在于，所述氧氣接觸在活性炭存在下進(jìn)行。5.權(quán)利要求1-4任一項的方法，其特征在于，所述反應(yīng)步驟3和/或所述反應(yīng)步驟4后緊接一個或多個純化步驟，優(yōu)選重結(jié)晶。6.對映體純的通式(V)的那維啶，其通過權(quán)利要求1的反應(yīng)步驟1和反應(yīng)步驟2來制備，并且具有低于26ppm、優(yōu)選低于24ppm、特別優(yōu)選低于14ppm的鈀殘留份額。7.對映體純的通式(I)的R,等于CH3的加蘭他敏，其通過權(quán)利要求1的各具有一個或多個后續(xù)純化步驟，優(yōu)選重結(jié)晶的反應(yīng)步驟1到3來制備，并且具有低于5ppm的鈀殘留份額。8.通式(I)和(II)的加蘭他敏衍生物，其按照權(quán)利要求1具有反應(yīng)步驟1到4以及各后續(xù)純化步驟，優(yōu)選重結(jié)晶的方法來制備，并且具有低于5ppm的鈀殘留份額。9.權(quán)利要求7的對映體純加蘭他敏的用途，其用來制備用于神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病的治療的藥劑。10.權(quán)利要求8的高純度通式(I)和(II)的加蘭他敏衍生物的用途，其用來制備用于神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病的治療的藥劑。11.制備高純度的通式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>的4a，5，9，10,11，12，-六氫-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜革及其衍生物或它們的鹽的方法，其中Id選自下組氫，羥基，烷氧基，低級烷基，其任選地被至少一個面素取代，低級烯基，低級炔基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，甲?；榛驶?，芳基羰基，芳烷基羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺?；?，芳烷基磺?；?，芳基磺?；?，并且其中R2選自下組氫，甲?；?，烷基，烯基，芳基，芳烷基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺?；头纪榛酋；移渲衂—是藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸的陰離子或者是無機(jī)陰離子，其特征在于，在反應(yīng)步驟1中將外消旋溴化那維啶(III)用醋酸鈀(II)和三苯基膦來脫溴，在反應(yīng)步驟2中通過在過氧化物存在下處理包含外消旋那維啶(IV)的反應(yīng)混合物并轉(zhuǎn)化為對映體純的那維啶(V),并且其中在反應(yīng)步驟3中通過還原獲得比等于CH3的通式(I)的對映體純的加蘭他敏，并且在反應(yīng)步驟4中通過烷基化或脫烷基化獲得通式(I)的化合物，或者在反應(yīng)步驟4'中通過烷基化和脫烷基化以及后續(xù)成鹽獲得通式(II)的化合物。12.權(quán)利要求11的方法，其特征在于，在所述反應(yīng)步驟2中作為過氧化物使用無機(jī)過氧化物，優(yōu)選過氧化氫。13.權(quán)利要求11的方法，其特征在于，在所述反應(yīng)步驟2中作為過氧化物使用有機(jī)過氧化物，優(yōu)選間氯過氧苯甲酸。14.權(quán)利要求11-13任一項的方法，其特征在于，在所述反應(yīng)步驟2中除所述過氧化物外，還存在活性炭。15.權(quán)利要求11-14任一項的方法，其特征在于，所述反應(yīng)步驟3和/或所述反應(yīng)步驟4后緊接一個或多個純化步驟，優(yōu)選重結(jié)晶。16.對映體純的通式(V)的那維啶，其通過權(quán)利要求11的反應(yīng)步驟1和反應(yīng)步驟2來制備，并且具有低于26ppm、優(yōu)選低于24ppm、特別優(yōu)選低于14ppm的鈀殘留份額。17.對映體純的通式(I)的Ri等于CH3的加蘭他敏，其通過權(quán)利要求11的各具有一個或多個后續(xù)純化步驟，優(yōu)選重結(jié)晶的反應(yīng)步驟1到3來制備，并且具有低于5ppm的鈀殘留份額。18.通式(I)和(II)的加蘭他敏衍生物，其按照權(quán)利要求ll的具有反應(yīng)步驟1到4以及各后續(xù)純化步驟，優(yōu)選重結(jié)晶的方法來制備，并且具有低于5ppm的鈀殘留份額。19.權(quán)利要求17的對映體純的加蘭他敏的用途，其用來制備用于神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病的治療的藥劑。20.權(quán)利要求18的高純度通式(I)和(II)的加蘭他敏衍生物的用途，其用來制備用于神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病的治療的藥劑。全文摘要本發(fā)明涉及用來制備高純度加蘭他敏或高純度加蘭他敏衍生物的方法，其中起始于外消旋溴化那維啶，其在鈀催化下脫溴。在此本發(fā)明重點是反應(yīng)混合物的處理，其在氧氣或過氧化物存在下進(jìn)行，從而將鈀催化劑轉(zhuǎn)化為不溶的、易于分離的形式。進(jìn)一步的反應(yīng)通過將對映體純的那維啶還原為對映體純的加蘭他敏來進(jìn)行，隨即烷基化或脫烷基化，從而實現(xiàn)環(huán)氮原子上的相應(yīng)取代反應(yīng)。通過進(jìn)一步純化如重結(jié)晶，達(dá)到低于5ppm的鈀殘留份額，從而使得能夠直接用作制藥原料。文檔編號C07D491/10GK101558073SQ200880001098公開日2009年10月14日申請日期2008年2月14日優(yōu)先權(quán)日2007年2月22日發(fā)明者A·司徹爾萊森爾,A·格爾丹尼施,J·羅森伯格,S·庫拉,S·韋爾齊格申請人:薩諾化學(xué)藥物股份公司