專(zhuān)利名稱(chēng)：米氮平的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為抗抑郁藥有用的米氮平的制造方法。更具體而言，
本發(fā)明涉及用濃硫酸使2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)卩比啶-3-甲醇閉環(huán)來(lái) 制造米氮平的方法。
背景技術(shù)：
米氮平是作為抗抑郁藥有用的化合物，能夠通過(guò)用濃硫酸使2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)吡啶-3-甲醇閉環(huán)來(lái)合成。作為分離米氮平的方 法，已知有將閉環(huán)而得到的反應(yīng)液用水稀釋后調(diào)至堿性，分離生成 的沉淀物，然后用二氯甲烷對(duì)其進(jìn)行萃取、濃縮而得到粗制米氮平的 方法(專(zhuān)利文獻(xiàn)l);將閉環(huán)而得到的反應(yīng)液用水稀釋后，在甲苯存在下 調(diào)至堿性進(jìn)行萃取、濃縮，用甲苯-庚烷系來(lái)析出結(jié)晶的方法(專(zhuān)利文獻(xiàn) 2);將閉環(huán)而得到的反應(yīng)液用水稀釋后，調(diào)至堿性，分離生成的沉淀物， 將濃縮母液而得到的殘留物合并，使其混懸于異丙醇中進(jìn)行萃取、濃 縮而得到粗制米氮平的方法(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。
專(zhuān)利文獻(xiàn)1:日本特表2004-500324號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)2:國(guó)際公開(kāi)第01/038330號(hào)小冊(cè)子

發(fā)明內(nèi)容
但是，在現(xiàn)有的方法中，在將閉環(huán)而得到的反應(yīng)液調(diào)至堿性、生 成沉淀物后，需要暫時(shí)分離沉淀物，再用二氯甲垸萃取該沉淀物?；?者，在甲苯存在下將反應(yīng)液調(diào)至堿性來(lái)進(jìn)行萃取，但即使?jié)饪s，所得 到的米氮平的純度也不能令人滿意，需要進(jìn)行重結(jié)晶。
根據(jù)國(guó)際人用藥品注冊(cè)和醫(yī)藥技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)制定的藥品殘留溶劑指導(dǎo)原則(以下，也稱(chēng)為ICH指導(dǎo)原則)，二氯甲烷和甲苯是限制 醫(yī)藥品中殘留量的第二類(lèi)溶劑，因此，作為醫(yī)藥品制造的最后階段中 使用的溶劑，優(yōu)選避免使用此類(lèi)溶劑。
本發(fā)明的目的在于，提供一種米氮平的制造方法，其中，可以通
過(guò)簡(jiǎn)便的方法從利用濃硫酸使2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)吡啶-3-甲醇
閉環(huán)而得到的反應(yīng)液中得到高純度且能作為醫(yī)藥品安全使用的米氮 平。
本發(fā)明人針對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行了各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在ICH指導(dǎo) 原則規(guī)定的低毒性的第三類(lèi)溶劑中，與水混合的丙醇能夠出乎意料地 在堿性條件下從用水稀釋后的反應(yīng)液中萃取出米氮平，從而完成了本 發(fā)明。
艮P，本發(fā)明如下所述。
(1) 一種米氮平的制造方法，其特征在于，將用濃硫酸使2-(4-甲基 -2-苯基哌嗪-1-基)卩比啶-3-甲醇閉環(huán)而得到的反應(yīng)液用水稀釋后，在丙醇 存在下，調(diào)至堿性，用丙醇萃取米氮平，然后從該萃取液中使米氮平
少士曰 曰曰o
(2) 如上述(1)所述的制造方法，其中，丙醇的用量相對(duì)于2-(4-甲基 -2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份，為130~500重量份。
(3) 如上述(1)或(2)所述的制造方法，其中，調(diào)至堿性后，添加庚垸。
(4) 如上述(3)所述的制造方法，其中，庚烷的用量相對(duì)于丙醇和庚 烷的總量，為10~70重量％。
(5) 如上述(1) (4)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，相對(duì)于2-(4-甲 基-2-苯基哌嗪-l-基)吡啶-3-甲醇100重量份，使用濃硫酸300 400重量份進(jìn)行閉環(huán)，并且相對(duì)于所得到的反應(yīng)液100重量份，用100~400重 量份的水稀釋反應(yīng)液。
(6) 如上述(1) (5)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，使用堿金屬氫 氧化物調(diào)節(jié)至堿性。
(7) 如上述(1) (6)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，將用水稀釋的 反應(yīng)液在pH3以下進(jìn)行脫色。
根據(jù)本發(fā)明，從用水稀釋后的反應(yīng)液中的萃取，是利用作為由ICH 指導(dǎo)原則規(guī)定的低毒性的第三類(lèi)溶劑的丙醇來(lái)進(jìn)行的，因此，得到的 米氮平能夠作為醫(yī)藥品安全地使用。
此外，利用丙醇進(jìn)行的萃取與利用二氯甲垸或甲苯進(jìn)行的萃取相 比，得到純度更高的結(jié)晶，因此，無(wú)需進(jìn)行重結(jié)晶。
并且，由于是在堿性條件下使用丙醇對(duì)用水稀釋后的反應(yīng)液直接 萃取，因而無(wú)需進(jìn)行將生成的米氮平的沉淀物分離后再萃取的工序， 因此，是非常簡(jiǎn)便的制法。
另外，通過(guò)向用水稀釋后的反應(yīng)液中添加丙醇后再調(diào)至堿性，能 夠容易地進(jìn)行米氮平沉淀的溶解。
具體實(shí)施例方式
作為本發(fā)明中的起始原料的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)吡啶-3-甲 醇，可以通過(guò)例如WO01/23345、 WO01/042240等的方法來(lái)進(jìn)行合成。
如下式所示，米氮平(l,2，3，4，10,14b-六氫-2-甲基吡嗪基[2,l-a]吡啶 并[2,3-c][2]苯并氮雜卓；CAS注冊(cè)編號(hào)85650-52-8),通過(guò)用濃硫酸 使2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)吡啶-3-甲醇閉環(huán)來(lái)合成。米氮平
作為濃硫酸，優(yōu)選使用濃度為97 99%的濃硫酸。
濃硫酸的用量相對(duì)于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)吡啶-3-甲醇100 重量份通常為300~400重量份，優(yōu)選為340~380重量份。
反應(yīng)通過(guò)向濃硫酸中添加2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)卩比啶-3-甲醇 來(lái)進(jìn)行。從抑制發(fā)熱及抑制焦油狀雜質(zhì)生成的觀點(diǎn)考慮，添加中的反 應(yīng)混合物的溫度通常為0~50°C，優(yōu)選為5 40"C。
從使反應(yīng)高效地進(jìn)行的觀點(diǎn)考慮，2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)卩比啶 -3-甲醇的添加，優(yōu)選分次(例如分10 30次)進(jìn)行。
為了促進(jìn)反應(yīng)，添加2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)卩比啶-3-甲醇后， 在通常約2(TC 約50°C、優(yōu)選約3(TC 約4(TC下攪拌約3小時(shí)~約10 小時(shí)。
通過(guò)HPLC(高效液相色譜法)能夠確認(rèn)閉環(huán)反應(yīng)的結(jié)束。
反應(yīng)結(jié)束后，通常，通過(guò)滴加到水中等方法來(lái)降低反應(yīng)液的硫酸 濃度。從操作性的觀點(diǎn)考慮，水的用量相對(duì)于反應(yīng)液100重量份優(yōu)選 為100 400重量份。另外，從抑制發(fā)熱的觀點(diǎn)及抑制雜質(zhì)(焦油)生成的 觀點(diǎn)考慮，稀釋液的液溫優(yōu)選保持在約0"C 約30°C 。
接著，從改善色調(diào)、提高純度的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選進(jìn)行脫色。作為 脫色劑，可以列舉脫色碳等，脫色在5 35"C下進(jìn)行10~60分鐘。然后， 過(guò)濾脫色劑，用相對(duì)于脫色劑100重量份通常為500 600重量份的水來(lái)洗滌脫色劑。
從安全上的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選上述脫色在將上述稀釋液調(diào)節(jié)pH后進(jìn) 行。在此，pH通常為3以下，優(yōu)選為1~2。本發(fā)明人還得到如下見(jiàn)解
出乎意料地，在pH3以下進(jìn)行上述脫色對(duì)于提高純度很重要。
pH調(diào)節(jié)利用堿進(jìn)行。作為堿，可以列舉例如氫氧化鈉、氫氧化
鉀等堿金屬氫氧化物，其中，優(yōu)選氫氧化鈉。堿優(yōu)選以水溶液的形式
滴加，從操作性的觀點(diǎn)考慮，其濃度為20~50重量％，優(yōu)選為20-30 重量％。 pH調(diào)節(jié)通常在5 50'C、優(yōu)選10 35'C的范圍內(nèi)迸行。
接著，在上述濾液中添加丙醇，調(diào)至堿性后萃取米氮平。
本發(fā)明的特征在于，利用由ICH指導(dǎo)原則規(guī)定的低毒性的第三類(lèi) 溶劑、即通常與水以任意比例混合的丙醇，從水溶液中萃取米氮平， 由此，能夠得到比用二氯甲垸或甲苯萃取時(shí)純度更高、作為醫(yī)藥品可 以更安全地使用的米氮平。
此外，本發(fā)明的另一個(gè)特征在于，通過(guò)在調(diào)至堿性來(lái)萃取米氮平 時(shí)預(yù)先加入丙醇，從水溶液中直接且容易地萃取米氮平，能夠更容易 地進(jìn)行米氮平沉淀的溶解，另外，在分離生成的米氮平的沉淀物后無(wú) 需進(jìn)行萃取的工序。
另外，由于上述水溶液中含有大量由濃硫酸與堿生成的無(wú)機(jī)鹽， 因此，能夠利用丙醇進(jìn)行萃取。
作為丙醇，可以使用l-丙醇、2-丙醇中的任一種。
作為丙醇的用量，相對(duì)于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)吡啶-3-甲醇 IOO重量份，優(yōu)選為130~500重量份，更優(yōu)選為130 300重量份，特別優(yōu)選為130~200重量份。丙醇的用量小于130重量份時(shí)，由于將反應(yīng) 混合物調(diào)至堿性后米氮平不溶解，因而無(wú)法進(jìn)行分液，相反超過(guò)500 重量份時(shí)，可能會(huì)含有雜質(zhì)(濃硫酸與堿生成的無(wú)機(jī)鹽等)。
添加丙醇后，調(diào)節(jié)至堿性。PH通常為8以上，優(yōu)選為10~12。作 為在此使用的堿，可以列舉與所述pH調(diào)節(jié)中使用的堿相同的堿，優(yōu)選 以水溶^t形式滴加，從操作性的觀點(diǎn)考慮，其濃度為20~50重量％，優(yōu) 選為20~30重量％。 pH調(diào)節(jié)中的反應(yīng)液的溫度通常為20~50°C 。
本發(fā)明中，優(yōu)選在調(diào)節(jié)至堿性后添加庚垸，用丙醇-庚烷混合溶劑 進(jìn)行萃取。由此，能夠減少有機(jī)層中水分的摻入量，因而在獲得米氮 平無(wú)水合物時(shí)有利，此外，具有縮短溶劑的蒸餾除去時(shí)間的效果。
庚垸的用量相對(duì)于丙醇和庚烷的總量，優(yōu)選為10~70重量％，更 優(yōu)選為50-70重量％。
萃取是將上述溶液加熱至70 80。C來(lái)進(jìn)行，然后，分液除去水層。
接著，可以向有機(jī)層中加入丙醇或丙醇與庚烷的混合溶劑。
添加丙醇時(shí)，其用量相對(duì)于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)卩比啶-3-甲 醇100重量份，通常為350-1000重量份，優(yōu)選為600 950重量份。
添加丙醇與庚垸的混合溶劑時(shí)，庚垸的量相對(duì)于丙醇和庚垸的總 量，為10 60重量％，混合溶劑的量相對(duì)于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基) 吡啶-3-甲醇100重量份，通常為350-1000重量份，優(yōu)選為350 700重量份。
該溶液也可進(jìn)行脫水處理，可以使用例如無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫 酸鈉、分子篩等脫水劑。脫水劑的用量相對(duì)于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)卩比啶-3-甲醇100 重量份，通常為10 20重量份。
接著，從改善色調(diào)、提高純度的觀點(diǎn)考慮，根據(jù)需要也可以進(jìn)行 再次脫色。
作為脫色劑，可以列舉活性氧化鋁、脫色碳等。作為活性氧化鋁， 可以列舉氧化鋁A-ll(住友化學(xué)制)等。作為活性氧化鋁的用量，相對(duì)于 2_(4_甲基_2_苯基哌嗪_1_基)批啶_3_甲醇100重量份，通常為5~30重量
份，優(yōu)選為10 20重量份。
作為脫色碳，可以列舉白鷺A(武田藥品制)等。作為脫色碳的用量， 相對(duì)于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份，通常為2~10 重量份，優(yōu)選為4 6重量份。
氧化鋁、脫色碳可以單獨(dú)使用，也可以并用。
進(jìn)行脫色時(shí)的溫度通常為15'C 4(TC，優(yōu)選為20~35°C。脫色需要 的時(shí)間通常約15分鐘~約30分鐘即可。
過(guò)濾脫色劑，并用丙醇洗滌。洗滌中使用的丙醇的用量相對(duì)于脫 色劑總量100重量份，通常為200~250重量份。
接著，蒸餾除去丙醇或丙醇與庚垸的混合溶劑。溶劑的蒸餾除去 可以在常壓下進(jìn)行，也可以在減壓下進(jìn)行。從提高蒸餾除去速度的觀 點(diǎn)考慮，此時(shí)的減壓度為0.6 40kPa，優(yōu)選為4 30kPa。
溶劑的蒸餾除去進(jìn)行至達(dá)到結(jié)晶析出所需要的量為止。使用2-丙 醇的情況下，蒸餾除去溶劑直至濃縮液中殘留的2-丙醇相對(duì)于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)卩比啶-3-甲醇100重量份為40~100重量份，優(yōu)選為 40~80重量份。使用1-丙醇的情況下，蒸餾除去溶劑直至濃縮液中殘留 的1-丙醇相對(duì)于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)卩比啶-3-甲醇100重量份為 40 100重量份，優(yōu)選為40~60重量份。
可以從所得到的濃縮液中直接結(jié)晶，也可以從ICH指導(dǎo)原則中的 第三類(lèi)溶劑、水或它們的混合溶劑中使米氮平結(jié)晶析出。從提高攪拌 性及收率的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選添加庚垸使其結(jié)晶析出。庚垸的量相對(duì)于 2_(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)卩比啶-3-甲醇100重量份為10~100重量份， 優(yōu)選為40~80重量份。從確保穩(wěn)定品質(zhì)的觀點(diǎn)考慮，添加庚烷時(shí)的溫 度優(yōu)選為不析出結(jié)晶的55~70°C。另外，優(yōu)選滴加庚垸。
為了使結(jié)晶直徑一致，向得到的溶液中添加晶種。添加通常在 48 55'C下進(jìn)行。晶種的用量相對(duì)于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)卩比啶-3-甲醇100重量份，通常為0.005-0.1重量份。
然后，在48 55'C下熟化約1小時(shí) 約2小時(shí)后，進(jìn)行冷卻。冷卻 優(yōu)選為緩冷，例如用1 10小時(shí)、優(yōu)選5~8小時(shí)冷卻至0 10°C。
米氮平的結(jié)晶通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行分離，并用庚垸等洗滌。庚烷的用量 相對(duì)于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)卩比啶-3-甲醇100重量份為約30重量 份 約100重量份即可。
分離出的結(jié)晶可以在45 65'C的溫度下進(jìn)行減壓干燥。
由此，可以通過(guò)簡(jiǎn)便的方法制造純度高且能作為醫(yī)藥品安全使用 的米氮平。
實(shí)施例
下面，基于實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于所述實(shí)施例。
表1
HPLC分析條件:
色譜柱流動(dòng)相流量檢測(cè)器(UV)
條件ODS (4.6 X 250mm)磷酸緩沖液(pH-4)/乙腈 梯度條件90/10—18/821.0ml /分鐘220nm
實(shí)施例1
米氮平
在氮?dú)夥諊?0 4(TC下，用約3小時(shí)向98%硫酸530g(5.4摩爾) 中分次添加2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)卩比啶-3-甲醇M7.4g(0.52摩爾)。
在30 4(TC下攪拌約6小時(shí)。通過(guò)HPLC確認(rèn)原料的消失，得到反應(yīng)液 677g。在5-26'C下將該反應(yīng)液260g滴加到408g水中，進(jìn)行稀釋。用 98%硫酸25.5g洗滌裝過(guò)反應(yīng)液的容器，并加入到稀釋液中。在13~30 。C下向稀釋液中滴加25%氫氧化鈉水溶液635.8g，調(diào)節(jié)pH至1.5。加 入脫色碳21g并在30 33'C下攪拌45分鐘，過(guò)濾，用108g水洗滌，將 濾液分為兩份。
向分出的濾液699g中加入2-丙醇51g，在30 33'C下滴加25%氫 氧化鈉水溶液使pH達(dá)到U.2(使用53.4g)。在約76'C的溫度下進(jìn)行分 液。向有機(jī)層中加入2-丙醇255g后，加入氧化鋁A-ll(住友化學(xué)制)4.8g， 在約28'C下攪拌15分鐘，再加入脫色碳1.4g攪拌15分鐘。過(guò)濾脫色 劑，用2-丙醇14.2g洗滌。減壓下濃縮濾液，蒸鎦除去2-丙醇至濃縮殘 渣為38.5g。加入2-丙醇7.5g并加熱至66'C后，加入庚垸15g。在約 53'C下加入少量米氮平的晶種，在5(TC下熟化1小時(shí)，用6小時(shí)冷卻 至1°C。過(guò)濾結(jié)晶，用庚垸14g洗滌結(jié)晶。在約6(TC下減壓干燥，得到白色結(jié)晶的米氮平21.2g。收率為80%， HPLC純度為99.98%。
實(shí)施例2
向?qū)嵤├?中分為兩份而剩余的濾液699g中加入l-丙醇51g，在 22 30'C下滴加25y。氫氧化鈉水溶液使pH達(dá)到U.8(使用54.1g)。在約 76。C的溫度下進(jìn)行分液。向有機(jī)層中加入1-丙醇170g，冷卻至約27°C， 加入氧化鋁A-ll(住友化學(xué)制)4.8g，在23'C下攪拌15分鐘，再加入脫 色碳1.4g并攪拌15分鐘。過(guò)濾，用1-丙醇14.2g清洗脫色劑。將濾液 在約70'C下減壓濃縮，蒸餾除去1-丙醇至濃縮殘?jiān)鼮?7.1g。加入1-丙醇1.9g并加熱后，加入庚垸16g。在約48'C下加入少量米氮平的晶 種，在約5(TC下熟化1小時(shí)，用6小時(shí)冷卻至TC。過(guò)濾結(jié)晶，用庚 垸14g洗滌結(jié)晶。在約6(TC下減壓干燥1小時(shí)，得到白色結(jié)晶的米氮 平19.6g。收率為73.9%， HPLC純度為99.97%。
實(shí)施例3
在氮?dú)夥諊⒓s40。C下，用約4小時(shí)向98%硫酸102g(1.04摩爾) 中分次添加2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)卩比啶-3-甲醇28.3g(0.1摩爾)。在 約4(TC下攪拌5小時(shí)。通過(guò)HPLC確認(rèn)原料的消失。將該反應(yīng)液滴加 到204g水中，進(jìn)行稀釋。用98%硫酸13g洗滌裝過(guò)反應(yīng)液的容器，并 加入到稀釋液中。在13 30'C下向稀釋液中滴加25%氫氧化鈉水溶液， 調(diào)節(jié)pH至l 2。加入脫色碳10g，在30 3rC下攪拌40分鐘，過(guò)濾， 用54g水洗滌。
向?yàn)V液中加入2-丙醇37g，在25 35r下滴加25%氫氧化鈉水溶液 使pH達(dá)到11 (使用62g)。加入庚垸57g，在約7(TC的溫度下分液。向 有機(jī)層中加入2-丙醇99g、庚烷15g后，加入氧化鋁A-ll(住友化學(xué) 制)5g，再加入脫色碳1.4g，在約3(TC下攪拌15分鐘。過(guò)濾脫色劑， 用2-丙醇14g洗滌。常壓下濃縮濾液至濃縮殘?jiān)鼮?8.2g。在約53'C下
加入少量米氮平的晶種，熟化2小時(shí)后，冷卻至約rc。過(guò)濾結(jié)晶，用
庚烷14g洗滌結(jié)晶。在約6(TC下減壓干燥，得到白色結(jié)晶的米氮平21.2g。收率為80%， HPLC純度為99.98%。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性
根據(jù)本發(fā)明，可以通過(guò)簡(jiǎn)便的方法從利用濃硫酸使2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)吡啶-3-甲醇閉環(huán)而得到的反應(yīng)液中來(lái)制造高純度且能 作為醫(yī)藥品安全使用的米氮平。
權(quán)利要求
1.一種米氮平的制造方法，其特征在于，將用濃硫酸使2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇閉環(huán)而得到的反應(yīng)液用水稀釋后，在丙醇存在下，調(diào)至堿性，用丙醇萃取米氮平，然后從該萃取液中使米氮平結(jié)晶。
2. 如權(quán)利要求l所述的制造方法，其中，丙醇的用量相對(duì)于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)卩比啶-3-甲醇100重量份，為130~500重量份。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其中，調(diào)至堿性后，添加 庚烷。
4. 如權(quán)利要求3所述的制造方法，其中，庚烷的用量相對(duì)于丙醇 和庚烷的總量，為10-70重量％。
5. 如權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，相對(duì)于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)卩比啶-3-甲醇100重量份，使用濃硫酸300~400 重量份進(jìn)行閉環(huán)，并且相對(duì)于所得到的反應(yīng)液100重量份，用100~400 重量份的水稀釋反應(yīng)液。
6. 如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，使用堿金屬 氫氧化物調(diào)節(jié)至堿性。
7. 如權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，將用水稀釋 的反應(yīng)液在pH3以下進(jìn)行脫色。
全文摘要
本發(fā)明提供一種米氮平的制造方法，其中，可以通過(guò)簡(jiǎn)便的方法從利用濃硫酸使2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇閉環(huán)而成的反應(yīng)液中得到高純度且能作為醫(yī)藥品安全使用的米氮平。一種米氮平的制造方法，其特征在于，將用濃硫酸使2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇閉環(huán)而得到的反應(yīng)液用水稀釋后，在丙醇存在下，調(diào)至堿性，用丙醇萃取米氮平，然后從該萃取液中使米氮平結(jié)晶。
文檔編號(hào)C07D471/14GK101541798SQ200880000740
公開(kāi)日2009年9月23日 申請(qǐng)日期2008年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月22日
發(fā)明者前田千春, 前田琢磨 申請(qǐng)人:住友化學(xué)株式會(huì)社