專利名稱：合成普盧利沙星的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及喹諾酮類抗菌藥物的新型合成方法，更具體
地，本發(fā)明涉及一種合成下式(I )普盧利沙星(prulifloxacin)化 學(xué)命名為6-氟-1-曱基-7-[4- (5-曱基-2-氧代1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基-l-哌嗪基]-4-氧代-4H-[l,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸的新方法。
背景技術(shù)：
會諾酮類抗菌藥物自20世紀(jì)60年代問世以來，已成為廣泛應(yīng) 用于臨床的一大類常用抗感染治療藥物。由于該類藥物具有抗菌i普 廣、抗菌力強、結(jié)構(gòu)簡單、給藥方便，與其它常用抗菌藥物無交叉 耐藥性，療效〗介格比高等優(yōu)勢，因而日益受到重^L，已成為抗感染 藥物研究開發(fā)領(lǐng)i或的熱點之一 。
普盧利沙星是日本新藥公司和明治制果公司共同研發(fā)的第四 代唾諾酮類抗感染藥，該藥于2002年7月在日本首次批準(zhǔn)，劑型 為片劑，規(guī)格為132mg (相當(dāng)于普盧利沙星活性成分100mg),臨
(I )床用于治療革蘭氏陽性菌及陰性菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖系 統(tǒng)感染、耳鼻科感染、膽道感染、感染性腸炎、細菌性痢疾、皮膚 軟組織感染及外科感染等。
目前文獻報道，普盧利沙星的合成路線按起始原料不同主要可
分為三類
一類以2，4,5-三氟苯曱酸為起始原料，按常規(guī)程序依次經(jīng)酰氯
化、丙二酸酯化和部分水解并脫羧，然后在K2C03存在下與CS2加成，
接著乙基化得到二乙硫基亞甲基物，該二乙硫基亞甲基物經(jīng)部分氨 解后在KHC03作用下環(huán)合，環(huán)合物依次經(jīng)羥基保護、氯代和在石咸 (NaOAe或LiOH )作用下脫HC1的同時，脫保護基獲得關(guān)鍵中間體， 與哌溱縮合后經(jīng)酯水解。水解物與4-溴甲基-5-甲基-l,3二氧雜環(huán)戊烯 -2-酮反應(yīng)即得普盧利沙星，即第一條路線缺點該第一條路線反應(yīng)步驟長，在合成過程中需要使用特殊 試劑EtOMgCH(C02Et)2;同時該^各線對環(huán)境污染也4交大。
二類以2-氨基-4,5-二氟苯甲酸為起始原料，先在EtsN存在下對 CS2加成反應(yīng)后，再在HOAc中加熱環(huán)合，于-78。C在n-C4H9Li和 (i-C3H7)2NH作用下與CH3C02Et反應(yīng)，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)，環(huán)合物與 CH3CHBr2進行縮環(huán)反應(yīng)得關(guān)鍵中間體，該中間體與哌。秦縮合后經(jīng)酯水解。水解物與4-溴曱基-5-曱基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮反應(yīng)即得 普盧利沙星，即第二條路線
，2H F-iMeI,CS2,Et3N
C02H F、 HOAc
NHCS2Me
SMe
缺點該第二條路線的反應(yīng)過程中要用到-78。C超低溫反應(yīng)，極
不利于科研和工業(yè)化大生產(chǎn)，不宜采用。
三類以3,4-二氟苯胺為起始原料，可按叁種途徑制備
(1): 3，4-二氟苯胺與(乙亞磺酰基)(乙硫基)亞甲基丙二S臾二乙酯 縮合，4妄著在二甲苯中加熱環(huán)合生產(chǎn)環(huán)合物，環(huán)合物依次經(jīng)羥基保
鍵中間體,與哌。秦縮合后經(jīng)酯水解.水解物與4-溴曱基-5-甲基-1,3二 氧雜環(huán)戊烯-2-酮反應(yīng)即得普盧利沙星，即第三條路線缺點該第三條路線反應(yīng)步驟雖然較短，但是卻必須使用到特 歹朱試劑N-荒酸三乙胺鹽，難以滿足大規(guī)^莫生產(chǎn)。
(2) 3，4-二氟苯胺先在Et3N存在下與CS2加成反應(yīng)后，4妄著與 C1 C02Et反應(yīng)得硫代異氰酸酯，后者在KOH存在下與CH2(C02Et)2 反應(yīng)得硫醇鉀鹽，硫醇鉀鹽經(jīng)巰基保護后在Ph20中加熱環(huán)合，環(huán)合 物脫保護基后與CH3CHBr2進行縮環(huán)反應(yīng)獲得關(guān)鍵中間體，與哌嗪 縮合后經(jīng)酯水解。水解物與4-溴曱基-5-曱基-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酉同 反應(yīng)即得普盧利沙星，即第四條路線缺點第四條^各線在合成過程中沒有特別的反應(yīng)，^旦由于反應(yīng) 中用到有毒試劑氯曱基甲醚，且l,l-二溴乙烷價格昂貴；同時該路 線反應(yīng)收率較低，若選用這一路線則成本太高。
(3 ) 3,4-二氟苯胺先在Et3N存在下與CS2加成得N-荒酸三乙胺 鹽， -接著與ClC02Et反應(yīng)得^克^異氰酸酯，后者在KOH存在下與 CH2(C02Et)2反應(yīng)得石克醇鐘鹽，石克醇鉀鹽先經(jīng)乙基化巰基^f呆護后在 Ph20中加熱環(huán)合，環(huán)合物脫保護基后與CH3CHBr2進行縮環(huán)反應(yīng)得關(guān)鍵中間體，與哌嗪縮合后經(jīng)酯水解。水解物與4-溴甲基-5-甲基-1, 3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮反應(yīng)即得普盧利沙星，即第五條路線
第五條路線反應(yīng)步驟不長，反應(yīng)條件比專交容易實現(xiàn)，所用原料 國內(nèi)均有工業(yè)品出售，具備工業(yè)化大生產(chǎn)的基本條件。但其最后一 步反應(yīng)，即"式(VII)經(jīng)與溴化物反應(yīng)合成普盧利沙星[式(I )] 反應(yīng)，，正是日本新藥公司和明治制果公司在中國已申請保護的合成 ^各線，其專利號為"CN1033055"。通過對該專利中的合成步驟進行深入研究后發(fā)現(xiàn)以上專利路 線存在著非常明顯的缺陷，工業(yè)化大生產(chǎn)的難度非常大
(1) 溴化物不穩(wěn)定，大規(guī)模生產(chǎn)中很難進行純化；
(2) 不可避免地過度烷基化從而產(chǎn)生I和II等雜質(zhì)(如下圖解 所示)，除去這些雜質(zhì)過程難度大，同時使產(chǎn)品收率大幅度下降；
此外，以上合成方法收率都不高，第五條合成^^線雖然應(yīng)用1"介 值較大，但其存在著非常明顯的缺陷，工業(yè)化大生產(chǎn)的難度非常大， 本發(fā)明即以此為基礎(chǔ)，經(jīng)過篩選研究，找到了更好的工藝條件，解 決了現(xiàn)有的普盧利沙星合成中的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于改善現(xiàn)有技術(shù)，尤其是專利CN1033055中的 合成路線的缺點及優(yōu)化反應(yīng)條件，以更好的實施產(chǎn)業(yè)化。本發(fā)明的 目的是提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)、工藝簡單、純度高、收率高的制 備普盧利沙星的合成方法來實現(xiàn)的。在本發(fā)明的一個方面，提供了 一種合成下式(I )的普盧利沙星 的方法，
<formula>formula see original document page 13</formula>(I )
包括以下步驟(1 )以下式(II )的4-溴曱基-5-曱基-l,3-二氧 雜環(huán)戊烯-2-酮為起始原料，
<formula>formula see original document page 13</formula>
將其與鎂反應(yīng)生成格氏試劑，再與下式(III)的乙醛進行反應(yīng)
<formula>formula see original document page 13</formula>(m)
生成相應(yīng)的下式(IV)的化合物5-甲基-4-丙酮基-l,3-二氧雜環(huán) 戊烯-2-酮；
<formula>formula see original document page 13</formula>(IV)
(2)以下式(V)的化合物6,7-二氟-l-曱基-4-氧代-4H-(1,3) 硫氮雜環(huán)丁烷并(3，2-a)-喹啉-3-羧酸乙酯為原料，(V )
將其與下式(VI)的哌。秦進行反應(yīng)，
HN NH 0/1)
生成相應(yīng)的下式(VII)的化合物6-氟-l-甲基-4-氧代-7-(l-哌溱 基)-4H-(l，3)硫氮雜環(huán)丁烷(3，2-a)并喹啉-3-羧酸；
O
F、 人/COOH
(W)
(3)將得到的式(iv)的化合物與式(vn)的化合物進行催化 反應(yīng)，乂人而得到化合物(i)。
本發(fā)明改善了現(xiàn)有合成路線的缺點并優(yōu)化了反應(yīng)條件，能夠更
好地實施產(chǎn)業(yè)化，本發(fā)明帶來的優(yōu)點包括但不限于
(1) 反應(yīng)^各線中避免^f吏用不穩(wěn)定的溴化物直接參與反應(yīng)，減 少了副反應(yīng)的發(fā)生；
(2) 避免過度的烷基化，減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，同時使產(chǎn)品收率 大幅度4是高；(3 )使用催化劑加速反應(yīng)，使原料利用率大幅度提高，同時 簡化了后處理步驟，縮短了生產(chǎn)周期，節(jié)約了成本；
(4)產(chǎn)品質(zhì)量達到國際領(lǐng)先水平(含量99.5%以上，有關(guān)物質(zhì) 小于0.3%，右旋異構(gòu)體小于0.1%)。
本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點根據(jù)以下的詳細描述將更加顯而易見。
具體實施例方式
下面，將描述本發(fā)明的方法，具體操作步驟如下 步驟1:
在三口瓶中加入鎂條、無水THF與碘(引發(fā)劑)，然后在加熱 回流下，慢慢滴加式(II )化合物4-溴甲基-5-甲基-l，3-二氧雜環(huán)戊 歸_2-酉同(作為起始原料)的THF溶液，回流攪拌。快速加入式(III) 的乙醛，繼續(xù)回流反應(yīng)。加熱濃縮，殘余物冷卻攪拌下緩慢加入冰 水和乙酸乙酯，抽濾，濾液分層。將有機相水洗，用無水Na2S04 干燥過夜，濃縮。殘余物用丙酮溶解，維持反應(yīng)溫度15-20。C下滴加 瓊斯試劑(Jones),繼續(xù)反應(yīng)。抽濾，濾液濃縮，殘余物用水溶解， 氯仿萃取，并水洗，無水Na2S04干燥，濃縮得到式(IV)的化合 物5-曱基-4-丙酮基-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，用氣相色譜(GC)控 制純度>95%。
步驟2:
依次將DMF、式(V )的化合物6，7-二氟-l-曱基-4-氧代-4H-(1,3) 硫氮雜環(huán)丁烷并(3,2-a)-喹啉-3-羧酸乙酯(作為起始原料)投入反應(yīng) 三口并瓦中，再加入式(VI)的無水哌口秦，攪拌反應(yīng)。過濾，乙醇洗 滌，收集固體，干燥，得到淺黃色固體產(chǎn)物，備用。依次將叔丁醇、水、KOH沖殳入三口弁瓦，攪拌溶解后，加入上述淺黃色固體產(chǎn)物。 在55 6(TC下攪拌反應(yīng)。冷卻，當(dāng)物料溫度低于30。C時，加入冰水， 用鹽酸調(diào)PH值到6.5-7.0，有固體析出，過濾，水洗，收集固體。 干燥，得到淺黃色固體的式(VII)的化合物6-氟-1-曱基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-(l,3)硫氮雜環(huán)丁烷(3，2-a)并喹啉-3-羧酸(熔點 208 215°C,水分9 12%, HPLC控制純度〉98.5% )。
步驟3:
將乙腈投入到三口瓶中，控制室溫，并依次加入式(IV)的化 合物5-曱基-4-丙酮基-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮、式(VD )的化合物6-氟-l—甲基-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-4H-(l,3)硫氮雜環(huán)丁烷(3,2-a)并喹 啉-3-羧酸、以及醋酸鈀，攪拌反應(yīng)，HPLC跟蹤反應(yīng)，控制式(VE) 的化合物剩余5%以下，終止反應(yīng)。濾去固體，將清液倒入攪拌下 的水中，用鹽酸調(diào)節(jié)PH <直為6 7，固體一斤出。過濾，固體再以乙 醇浸泡后，過濾，千燥，獲得式(I)的普盧利沙星粗品(HPLC控 制純度>96%)。將該粗品、活性炭懸浮在乙腈中回流，熱過濾，冷 卻析晶，從而獲得普盧利沙星產(chǎn)品(HPLC純度99.5% )。
以下通過實施例進 一 步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1
1、式(IV)化合物的制備
在500ml三口瓶中，N2保護下加入5.3g 4美條、100ml無水的 THF與碘5mg，然后在加熱回流下，慢慢滴加35.6g式(II)化合 物的THF溶液，然后回流4覺4半2小時，快速加入9.8g式(III)的 乙醛，繼續(xù)回流8小時，加熱濃縮回收THF，殘余物冷卻攪拌下緩 慢加入冰水和乙酸乙酯，抽濾，將濾液萃取，有機相水洗，無水Na2S04干燥過夜，濃縮，殘余物丙酮溶解，維持反應(yīng)溫度20。C下滴 力口瓊斯試劑(Jones )，繼續(xù)反應(yīng)2小時，抽濾，濾液濃縮，殘余物 用水溶解，氯仿萃耳又，水洗，無水Na2S04干燥，濃縮得式(IV) 的4匕合物，GC才企測純度為97.2%， 4文率75.8%。
2、 式(VII)化合物的制備
依次將320g DMF、 10g式(V )的化合物力口入三口弁瓦中，再加 入15g式(VI)的無水喊漆，在40。C下攪拌反應(yīng)36小時。過濾，乙 醇洗涂，收集固體，8(TC干燥，得到10g淺黃色固體產(chǎn)物，備用。 依次將60g詐又丁醇、25g水、5g KOH4更入燒瓶，攪拌-容解后，加 入10g上述淺黃色固體產(chǎn)物。于60。C下攪拌反應(yīng)2小時。冷卻，溫 度低于30。C后，加入350g水7K,用鹽酸調(diào)PH值到6.8，有固體析
出，過濾，水洗，收集固體，6o'c干燥，得到淺黃色固體9g式(vn)
的化合物。經(jīng)4企測，熔點208 215°C。水分10%, HPLC純度 98.8%,收率96.6%。
3、 式(I)普盧利沙星的制備
將40g乙腈投入到反應(yīng)燒瓶中，控制溫度(35。C)，并依次將9g式 (VII)的化合物、6g式(IV)的化合物、以及0.45g醋酸鈀投入， 攪拌反應(yīng)5小時，HPLC跟蹤反應(yīng)，式(W)的化合物剩余在3.2% 時，終止反應(yīng)。濾去固體，將清液倒入攪拌下的160ml水中，調(diào)節(jié) PH值6.5，固體析出。過濾，固體再以乙醇浸泡IO分鐘后，過濾。 干燥，得9.8g粗品(HPLC純度97.5%),收率為88%。
4、 式(I)的普盧利沙星的精制
將9.8g粗品以40倍體積的乙腈重結(jié)晶，得到8.3g產(chǎn)品(HPLC 純度98.8%)。將8.3g產(chǎn)品和0.8g活性炭懸浮在330g乙腈中回流20分鐘，熱過濾，冷卻析晶，得到產(chǎn)品7g (HPLC純度99.5%)， 干燥，收率84.3%。
雖然以上以本發(fā)明的優(yōu)選實施方式詳細描述了本發(fā)明，但是應(yīng) 當(dāng)理解，在不背離所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的精神和范圍的情況 下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以作出各種變形和更改。
權(quán)利要求
1. 一種合成下式(I)的普盧利沙星的方法，包括以下步驟(a)以下式(II)的化合物4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮作為起始原料，將其與鎂反應(yīng)生成格氏試劑后，再與下式(III)的乙醛進行反應(yīng)，生成下式(IV)的化合物5-甲基-4-丙酮基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，(b)以下式(V)的化合物6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-(1，3)硫氮雜環(huán)丁烷并(3，2-a)-喹啉-3-羧酸乙酯為原料，將其與下式(VI)的哌嗪進行加成反應(yīng)，生成相應(yīng)的式(VII)的化合物6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-(1，3)硫氮雜環(huán)丁烷(3，2-a)并喹啉-3-羧酸，(c)將得到的所述式(IV)的化合物與所述式(VII)的化合物進行催化反應(yīng)，從而得到所述式(I)的化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進一步包括(d )對所述步驟(c ) 獲得的所述式(I)的化合物進行精制。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述步驟(d)中的精制 包括在過量乙腈中進行重結(jié)晶。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1中任一項所述的方法，其中，在所述步驟(b) 和(c )中將反應(yīng)的pH控制在6.0-7.0的范圍內(nèi)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在所述步驟(c)的催化 反應(yīng)中4吏用的催化劑包括有才幾4巴化合物和有初j4泉化合物中的 至少一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述有機鈀化合物為醋酸 釔、4巴碳和氯化鈀中的至少一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述有機鎳化合物是氯化 鎳。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的方法，其中，所用的溶劑是 包4舌乙腈、丙酮、DMF中的至少一種的非質(zhì)子性〉容劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成式(I)普盧利沙星“化學(xué)名稱為6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸”的方法。本發(fā)明的方法是適合工業(yè)化生產(chǎn)、工藝簡單、純度高、收率高的制備普盧利沙星的合成方法。
文檔編號C07D513/04GK101418005SQ20081018727
公開日2009年4月29日 申請日期2008年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日
發(fā)明者段新方, 爽 陳, 黃本東 申請人:黃本東