專利名稱：3-n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的工藝方法，屬于精細化 工技術領域。
背景技術：
3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯(Ethyl-3-(N,N-dimethylamine arcrylate或 3-Dimethylamino-acrylic acid ethyl ester),用作喹諾酮類藥物莫西沙星的中 間體。3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法有①以DMF (N,N-二甲基 甲酰胺)和乙氧基乙炔為原料通過加成反應而得，20'C反應20天，收率為 25% (Recueil des Travaux Chimiques des Pays-BAS, 85(9-10)，929-51;1966); ②以特-叔丁氧基-2-二甲氨基甲垸和乙酸乙酯為原料170。C反應20小時而 得，收率88% (ChemischeBerichte， 104(9)，2709-26;1971);③以丙烯酸乙酯 或者丙二酸二乙酯先與KOH制成單鉀鹽，再與DMF-硫酸二甲酯縮合鹽反 應制得，收率最高達88°/。 (WO2000000460); 以N,N-二甲基芐丙烯酸乙 酯為原料，以溴化鋅為催化劑，以甲氰為溶劑制得，收率29% (Tetrahedron Letters, 46(1)，69國74;2004)。
從上述現有的制備方法可以表明，以DMF和乙氧基乙炔為原料的方法 時間太長，收率低，不適于產業(yè)化。以N,N-二甲基芐丙烯酸乙酯為原料的 方法，同樣也是收率太低，而且使用甲氰為溶劑，毒性大。以特-叔丁氧基 -2-二甲氨基甲烷和乙酸乙酯為原料的方法溫度高時間長，原料成本高，能 耗高。WO2000000460公開的方法則需要兩步反應，必須要先制成丙二酸 乙酯單鉀鹽，這個過程很難控制，并且用劇毒的硫酸二甲酯作為原料，安 全性差。綜上所述，目前3-N，N 二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法，無論是在所 用的原料上，還是具體的操作條件上都存在著缺陷，不適合產業(yè)化。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供制備3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的方法，旨在有 效簡化制備工藝，降低生產成本，提高成品的收率和純度。 本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現 3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法，包括以下步驟——
1) 按摩爾比(1.1 1.3) :1的用量，在DMF中加入硫酸二乙酯，控制 溫度在80 90'C，保溫2 5小時，生成DMF-硫酸二乙酯縮合鹽溶液；
2) 將DMF-硫酸二乙酯縮合鹽溶液與丙二酸二乙酯、溶劑、催化劑混 合，升溫至回流并反應3 10小時，然后降至室溫；
3) 反應結束后降溫至10 20°C，過濾，濾液水洗后分層，收集有機層， 減壓濃縮后再高真空減壓蒸餾，收集80 85°C/5mmHg的餾分即為成品。
本發(fā)明的目的還可通過以下技術措施來進一步實現
上述的3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法，步驟2)中溶劑為苯、 甲苯、鄰二氯苯、二氯乙烷。
進一步地，上述的3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法，步驟2)中 催化劑為吡啶、或者吡啶-哌啶混合物。
更進一步地，上述的3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法，步驟2) 中丙二酸二乙酯與DMF-硫酸二乙酯縮合鹽溶液的重量比為1: (1 1.3)， 丙二酸二乙酯與催化劑的摩爾比為1: (0.9 1.2)。
再進一步地，上述的3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法，步驟3) 中，減壓濃縮的溫度為40 7(TC，表壓為-0.09 -0.098MPa;高真空減壓蒸 餾的溫度為90 100°C，真空度為5mmHg以上。
本發(fā)明技術方案突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在本發(fā)明采用低毒性的硫酸二乙酯代替劇毒的硫酸二甲酯，以丙二酸二
乙酯為原料，與DMF-硫酸二乙酯縮合鹽在催化劑作用下縮合一步反應制得 3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯，產品的收率和純度均達到現有技術最佳值。其 制備過程簡便易行，反應溫度低，時間短，中間產物無需分離，節(jié)能環(huán)保， 生產成本低，產品質量好，易于實現規(guī)?；a。
具體實施例方式
本發(fā)明通過一步反應的方法合成3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯，采用低 毒性的硫酸二乙酯代替劇毒的硫酸二甲酯，反應溫度低，時間短，而且中 間產物無需分離，條件易于控制，操作簡便，具體詳細的工藝過程是
① 在燒瓶中加入DMF，升溫至80 9(TC，緩慢加入硫酸二乙酯，投料 摩爾比=(Ll 1.3): 1，控溫80 9(TC，加完后保溫反應，保溫時間為2 5小時，生成DMF-硫酸二乙酯縮合鹽溶液，反應結束后降至室溫；
② 向上述DMF-硫酸二乙酯縮合鹽溶液中加入丙二酸二乙酯、溶劑、催 化劑，丙二酸二乙酯與DMF-硫酸二乙酯縮合鹽溶液的重量比為1: (l 1.3)，丙二酸二乙酯與催化劑的摩爾比為1: (0.9 1.2)，升溫至回流后反 應3 10小時，保溫反應的時間視溶劑的不同而有所變化，降至室溫；
③ 反應結束后降溫至10 20'C、過濾，濾液用水洗滌后，合并有機層， 先減壓濃縮，減壓濃縮的溫度為40 70°C，表壓為-0.09 -0.098MPa;減壓 濃縮后再高真空減壓蒸餾，高真空減壓蒸餾的溫度為90 10(TC，真空度為 5mmHg以上；收集80 85°C/5mmHg的餾分即為成品。
下面通過具體實施例進一步具體說明本發(fā)明技術方案。 實施例1:
在2000ml四頸燒瓶中加入DMF120.6g Cl.65mo1)，升溫至80。C，緩慢 加入硫酸二乙酯231.3g (1.5mol)，控制溫度80 90。C，加完后保溫反應2 小時，反應結束后，降溫至室溫。
往燒瓶中加入甲苯900ml、丙二酸二乙酯240.2g(1.5mo1)、吡啶118.6g(1.5mol)，升溫至回流，保溫反應5小時；反應結束后降溫至10 20°C， 過濾；將濾液用500ml水洗三次后，收集有機層，減壓濃縮回收溶劑，減 壓濃縮的溫度為6(TC，表壓為-0.098MPa;再進行減壓蒸餾，減壓蒸餾的溫 度為90 100°C，真空度為5mmHg以上，收集80 85°C/5mmHg的餾分 154.6g，即為產品；含量96.5% (HPLC)。
實施例2:
在2000ml四頸燒瓶中加入DMF131.6g (1.8mol)，升溫至80。C，緩慢 加入硫酸二乙酯231.3g (L5mo1)，控制溫度80 9(TC，加完后保溫反應5 小時，反應結束后，降溫至室溫。
往燒瓶中加入鄰二氯苯900ml、丙二酸二乙酯240,2g (1.5mol)、吡啶-哌啶59.3g 63.9g (0.75mol 0.75mo1)，升溫至回流，保溫反應3小時；反 應結束后降溫至10 20°C，過濾；將濾液用500ml水洗三次后，收集有機 層，減壓濃縮回收溶劑，減壓濃縮的溫度為7(TC，表壓為-0.096MPa;再進 行減壓蒸餾，減壓蒸餾的溫度為IO(TC，真空度為5mmHg以上，收集80 85°C/5mmHg的餾分184.7g，即為產品；含量96.8% (HPLC)。
實施例3:
在2000ml四頸燒瓶中加入DMF131.6g (1.8mol)，升溫至8(TC，緩慢 加入硫酸二乙酯231.3g (1.5mol)，控制溫度80 90。C，加完后保溫反應3 小時，反應結束后，降溫至室溫。
往燒瓶中加入二氯乙烷900ml、丙二酸二乙酯240.2g (1.5mol)、吡啶-哌啶59.3g 63.9g (0.75mol 0.75mo1)，升溫至回流，保溫反應10小時； 反應結束后降溫至室溫，過濾；將濾液先減壓濃縮回收溶劑，減壓濃縮的 溫度為40。C，表壓為-0.09MPa;再進行減壓蒸餾，減壓蒸餾的溫度為98°C ， 真空度為5mmHg以上，收集80 85°C/5mmHg的餾分176.1g，即為產品； 含量98.3% (HPLC)。實施例4:
在2000ml四頸燒瓶中加入DMF120.6g (1.65mol)，升溫至8(TC，緩慢 加入硫酸二乙酯231.3g (1.5mol)，控制溫度80 90。C，加完后保溫反應2 小時，反應結束后，降溫至室溫。
往燒瓶中加入苯900ml、丙二酸二乙酯240.2g (1.5moD、吡啶106.8g (1.35md)，升溫至回流，保溫反應8小時；反應結束后降溫至室溫，過濾； 將濾液用500ml水洗三次后，收集有機層，減壓濃縮回收溶劑，減壓濃縮 的溫度為50°C，表壓為-0.092MPa;再進行減壓蒸餾，減壓蒸熘的溫度為 95°C，真空度為5mmHg以上，收集80 85°C/5mmHg的餾分193.7g，即為 產品；含量98.6% (HPLC)。
可見，本發(fā)明技術方案采用丙二酸二乙酯為原料，與DMF-硫酸二乙酯 在催化劑作用下縮合一步反應而得，不需要分離中間產物，后處理工藝簡 單，產品的收率和純度均高于現有技術的最佳值，收率最高可達90%,產 品含量達98.5%，質量非常好，且生產成本較低，經濟和社會效益非常顯著。
以上僅是本發(fā)明的具體應用范例，對本發(fā)明的保護范圍不構成任何限 制。凡采用等同變換或者等效替換而形成的技術方案，均落在本發(fā)明權利 保護范圍之內。
權利要求
1.3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟——1)按摩爾比(1.1～1.3)∶1的用量，在DMF中加入硫酸二乙酯，控制溫度在80～90℃，保溫2～5小時，生成DMF-硫酸二乙酯縮合鹽溶液；2)將DMF-硫酸二乙酯縮合鹽溶液與丙二酸二乙酯、溶劑、催化劑混合，升溫至回流并反應3～10小時，然后降至室溫；3)反應結束后降溫至10～20℃，過濾，濾液水洗后分層，收集有機層，減壓濃縮后再高真空減壓蒸餾，收集80～85℃/5mmHg的餾分即為成品。
2. 根據權利要求1所述的3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法， 其特征在于步驟2)中丙二酸二乙酯與DMF-硫酸二乙酯縮合鹽溶液的 重量比為l: (1 1.3)，丙二酸二乙酯與催化劑的摩爾比為1: (0.9 1.2)。
3. 根據權利要求1或2所述的3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方 法，其特征在于步驟2)中溶劑為苯、甲苯、鄰二氯苯或二氯乙垸。
4. 根據權利要求1或2所述的3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方 法，其特征在于步驟2)中催化劑為吡啶，或者是吡啶-哌啶混合物。
5. 根據權利要求1所述的3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法， 其特征在于步驟3)中，減壓濃縮的溫度為40 70°C,表壓為-0.09 -0.098MPa;高真空減壓蒸餾的溫度為90 100°C，真空度為5mmHg以上。
全文摘要
本發(fā)明提供一種3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法，其工藝首先按摩爾比1∶(1.1～1.3)的用量，將硫酸二乙酯滴加入DMF進行反應，生成縮合鹽；再將縮合鹽、丙二酸二乙酯、溶劑、催化劑進行混合，升溫至回流并反應3～10小時，然后降至室溫；繼而，過濾除去鹽，濾液用水洗滌數次后，將有機層合并，減壓蒸去溶劑；最后將殘留物高真空減壓蒸餾，收集80～85℃/5mmHg的餾分即為成品，其收率及純度均高于現有技術最佳值。
文檔編號C07C227/00GK101293850SQ20081012402
公開日2008年10月29日 申請日期2008年6月10日 優(yōu)先權日2008年6月10日
發(fā)明者軍 唐, 徐劍鋒 申請人:蘇州開元民生科技股份有限公司