專利名稱：鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法
鹽酸環(huán)勒L林的精制方法技術(shù)領(lǐng)域發(fā)明涉及一種得到類白色鹽酸環(huán)勒L林的精制方法。
技術(shù)背景鹽酸環(huán)勒L林(Cyclobenzaprine hydrochloride)(

圖1 )，最早 由Merck公司研制并于1977年開發(fā)上市，臨床用于緩解肌肉痙攣及 其伴隨的骨骼肌劇烈疼痛的狀態(tài)如疼痛、觸痛、活動(dòng)局限以及日常 生活行為限制等，臨床上是^f木息和物理治療的輔助手^a。目前專利ES499593所披露的鹽酸環(huán)^L林合成方法，其中第2 步醋酐高溫脫水效果不好，同時(shí)考慮到醋酐成本較高、去除麻煩，所以有必要對其精制方法進(jìn)行改進(jìn)。該西班牙專利凈艮道的合成路線如下<formula>formula see original document page 5</formula>
另外，上述專利中所用的醋酐應(yīng)用受限，高溫反應(yīng)有一定危險(xiǎn)性， 不利于工業(yè)化，大生產(chǎn)條件下應(yīng)盡量少用。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新的可以提高生產(chǎn)效能，并更加安 全、可靠的鹽酸環(huán)苯扎林粗品的精制方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下鹽酸環(huán)^4L林的精制方法，其特征在于第一步將5-(3-二曱胺 基丙基)-二苯并[a, d]環(huán)庚三烯-5-醇(環(huán)苯扎林中間體)粗品(自制， 含量在50%~100%)溶于1%~37%的鹽酸或其它酸中，50-95。C加熱 1~5小時(shí)，加入氫氧化鈉(或其它鈉鹽)中和后使溶液呈堿性；第二 步用乙醚/乙酸乙酯混合液(體積比2:8 8:2)進(jìn)行萃取，有才幾層中通 入干燥氯化氫氣體1-5小時(shí)，有環(huán)^^林鹽酸鹽粗品析出。第三步 環(huán)勤L林鹽酸鹽粗品用無水異丙醇重結(jié)晶，每10g用30ml 100ml無 水異丙醇，過濾，濾餅用丙酮或其它洗液洗至類白色，干燥得環(huán)苯扎 林鹽酸鹽精品。所得鹽酸環(huán)苯扎林含量大于99.8%。第一步中溶解5- ( 3-二曱胺基丙基)-二苯并[a, d]環(huán)庚三烯-5醇所用無機(jī)酸水溶液選用鹽酸、碌u酸或磷酸水溶液；有機(jī)酸的水溶液 選用酒石酸、草酸或檸檬酸水溶液。加入的其它鈉鹽選用石友酸鈉或磷 酸鈉。溫度控制優(yōu)選65-95。C;加熱時(shí)間優(yōu)選3-5小時(shí)。第二步中所述的乙醚/乙酸乙酯混合液體積比優(yōu)選為3: 6至6: 3。 通入干燥氯化氫氣體，通氣時(shí)間優(yōu)選3-4小時(shí)。第三步中無水異丙醇重結(jié)晶，優(yōu)選為每10g用50 ml-80ml無水 異丙醇。其中第一步中溶解5- ( 3-二曱胺基丙基)-二苯并[a, d]環(huán)庚三烯-5-醇所用無機(jī)酸水溶液選用鹽酸、辟u酸或磷酸水溶液；有機(jī)酸的水溶液 選用酒石酸、草酸或檸檬酸水溶液；加入的其它鈉鹽選用碳酸鈉或磷 酸鈉；溫度控制優(yōu)選65-95°C;加熱時(shí)間優(yōu)選3-5小時(shí)。第二步中所述的乙醚/乙酸乙酯混合液體積比優(yōu)選為3: 6至6: 3; 通入干燥氯化氫氣體的通氣時(shí)間優(yōu)選3-4小時(shí)。第三步中無水異丙醇重結(jié)晶，優(yōu)選為每10g用50 ml-80ml無水 異丙醇；洗液選用丙酮、乙醚、或四氬呋喃。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)由于專利ES499593所披露的鹽酸環(huán)勤L林合成方法中，第2步 醋酐高溫脫水效果不好，同時(shí)考慮到醋酐成本較高、去除麻煩，于是 本發(fā)明改用稀鹽酸或其它,水，得到精制產(chǎn)品的產(chǎn)率在95%以上。 為了避免以上的不利因素，本發(fā)明選用鹽酸水溶液加熱，再中和、萃 取的精制方法，以大幅提高產(chǎn)率，并使得操作過程的安全性增加。本發(fā)明改進(jìn)后的合成路線如下:HCl(aq)目前，工業(yè)化需要制的白色產(chǎn)品，在即使經(jīng)過異丙醇兩次重結(jié)晶， 加入活性炭脫色，仍然為黃色，說明有微量雜質(zhì)的存在使鹽酸環(huán)苯扎 林成黃色。而本發(fā)明的方法中通過丙酮或其它洗液可以制得類白色產(chǎn)口P。本發(fā)明中利用反應(yīng)副產(chǎn)品聚氯化鈉不溶于乙醚/乙酸乙酯混合 液，分離除去這些雜質(zhì)。本發(fā)明第二步所采用的乙謝乙酸乙酯混合液(體積比2:8 8:2) 進(jìn)行萃取，優(yōu)勢體現(xiàn)如下，乙醚的沸點(diǎn)35。C，相對密度0.7;乙酸乙 酯沸點(diǎn)77。C，相對密度0.9。乙醚沸點(diǎn)過低，乙酸乙酯溶解度沸點(diǎn)過 高，驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明在乙醚/乙酸乙酯相互配合可以使混合溶劑的沸點(diǎn) 適宜，且在此溶劑體系下鹽酸環(huán)^L林的溶解度對于四氫呋喃和環(huán)己 烷在溶液中的配比有較好響應(yīng)，可以根據(jù)需要調(diào)解溶解度，以針對不 同含量的粗品而提高結(jié)晶效率。
具體實(shí)施例方式實(shí)驗(yàn)例一第一步將5- ( 3-二曱胺基丙基)-二苯并[a, d]環(huán)庚三烯-5-醇(環(huán) 苯扎林中間體)粗品溶于4%的鹽酸中，90。C加熱2小時(shí)，加入過量 氫氧化鈉中和后使溶液呈堿性；第二步用乙醚/乙酸乙酯混合液(體 積比8:2)進(jìn)行萃取，有機(jī)層中通入干燥氯化氫氣體1小時(shí)，有環(huán)苯 扎林鹽酸鹽粗品析出。第三步環(huán)勤L林鹽酸鹽粗品用無水異丙醇重 結(jié)晶，每10g用30ml無水異丙醇，過濾，濾餅用丙酮洗至類白色， 干燥得環(huán)勤L林鹽酸鹽精品。所得鹽酸環(huán)勒L林含量大于99.8%,精 制總產(chǎn)率95%。其中環(huán)勒L林中間體的制備如下用N，N-二甲胺基氯丙烷與鎂屑加入20 ml四氫呋喃，倒入恒壓滴 液漏斗中，滴加6-10滴溴乙烷，加入二苯并[a， b]環(huán)庚烯-5-酮溶，反 應(yīng)至有固體析出，過濾，干燥得中間體環(huán)勤L林，即5-(3-二甲胺基 丙基)-二苯并[a， d]環(huán)庚三烯-5-醇粗品，其含量在50%~80%。實(shí)驗(yàn)例二第一步將5- ( 3-二曱胺基丙基)-二苯并[a， d]環(huán)庚三烯-5-醇(環(huán) 苯扎林中間體)粗品(制備同實(shí)施例一，含量在50% 80%)溶于4% 的磷酸溶液中，50。C加熱5小時(shí)，加入過量氫氧化鈉中和后4吏溶液呈 堿性；第二步用乙,乙酸乙酯混合液(體積比2:8)進(jìn)行萃取，有機(jī) 層中通入干燥氯化氫氣體5小時(shí)，有環(huán)苯扎林鹽酸鹽粗品析出。第三 步環(huán)婦L林鹽酸鹽粗品用無水異丙醇重結(jié)晶，每10g用100ml無水異丙醇，過濾，濾餅用丙酮洗至類白色，干燥得環(huán)勤L林鹽酸鹽精品。所得鹽酸環(huán)^L林含量大于99.7%,精制總產(chǎn)率95%。 實(shí)施例三第一步將5- ( 3-二曱胺基丙基)-二苯并[a, d]環(huán)庚三烯-5-醇(環(huán) 勤L林中間體)粗品(制備同實(shí)施例一 )溶于30%的檸檬酸溶液中， 65。C加熱5小時(shí)，加入過量碳酸鈉中和后使溶液呈堿性；第二步用乙 ,乙酸乙酯混合液(體積比3:6)進(jìn)行萃取，有機(jī)層中通入干燥氯化 氫氣體3小時(shí)，有環(huán)勤L林鹽酸鹽粗品析出。第三步環(huán)勤L林鹽酸 鹽粗品用無水異丙醇重結(jié)晶，每10g用50ml無水異丙醇，過濾，濾 餅用乙醚洗至類白色，干燥得環(huán)^L林鹽酸鹽精品。所得鹽酸環(huán)苯扎 林含量大于99.9%，精制總產(chǎn)率96%。實(shí)施例四第一步將5- (3-二曱胺基丙基)-二苯并[a, d]環(huán)庚三烯-5-醇粗品 (制備同實(shí)施例一)溶于35%的硫酸溶液中，85。C加熱5小時(shí)，加入 過量磷酸鈉中和后使溶液呈堿性；第二步用乙,乙酸乙酯混合液(體 積比6:3)進(jìn)行萃取，有機(jī)層中通入干燥氯化氫氣體5小時(shí)，有環(huán)苯 扎林鹽酸鹽粗品析出。第三步環(huán)勒L林鹽酸鹽粗品用無水異丙醇重 結(jié)晶，每10g用80ml無水異丙醇，過濾，濾一滸用四氫呋喃洗至類白 色，干燥得環(huán)^L林鹽酸鹽精品。所得鹽酸環(huán)勒L林含量大于99.8%, 精制總產(chǎn)率95%。
權(quán)利要求
1. 一種鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法，其特征在于第一步將中間體5-(3-二甲胺基丙基)-二苯并[a，d]環(huán)庚三烯-5-醇粗品溶于1％-37％的無機(jī)酸或有機(jī)酸的水溶液中，控溫于50-95℃加熱1-5小時(shí)，加入氫氧化鈉或其它鈉鹽中和后使溶液呈堿性；第二步采用體積比為2∶8-8∶2的乙醚/乙酸乙酯混合液進(jìn)行萃取，有機(jī)層中通入干燥氯化氫氣體1-5小時(shí)，環(huán)苯扎林鹽酸鹽粗品析出；第三步環(huán)苯扎林鹽酸鹽粗品用無水異丙醇重結(jié)晶，每10g環(huán)苯扎林鹽酸鹽粗品用30ml-100ml無水異丙醇，過濾，濾餅用洗液洗至類白色，干燥得環(huán)苯扎林鹽酸鹽精品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的鹽酸環(huán)苯扎林精制方法，其特征在 于第一步中溶解5-(3-二曱胺基丙基)-二苯并[a, d]環(huán)庚三烯-5-醇所用無才幾酸水溶液選用鹽酸、辟u酸或磷酸水溶液；所用有機(jī)酸的水 溶液選用酒石酸、草酸或檸檬酸水'溶液。
3、 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的鹽酸環(huán)苯扎林精制方法，其特征在 于第一步中加入的其它鈉鹽選用碳酸鈉或磷酸鈉。
4、 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的鹽酸環(huán)勤L林精制方法，其特征在 于第一步中溫度控制為65-95。C;加熱時(shí)間為3-5小時(shí)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的鹽酸環(huán)苯扎林精制方法，其特征在 于第二步中所述的乙醚/乙酸乙酯混合液體積比為3: 6至6: 3。
6、 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的鹽酸環(huán)苯扎林精制方法，其特征在 于第二步中通入干燥氯化氫氣體，通氣時(shí)間為3-4小時(shí)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的鹽酸環(huán)苯扎林精制方法，其特征在 于第三步中每10g用50 ml-80ml無水異丙醇重結(jié)晶。
8、 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的鹽酸環(huán)勒L林精制方法，其特征在 于第三步中洗液選用丙酮、乙醚、或四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明提供一種鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法，該方法為可以提高生產(chǎn)效能，并更加安全、可靠。鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法，包括將5-(3-二甲胺基丙基)-二苯并[a，d]環(huán)庚三烯-5-醇(環(huán)苯扎林中間體)粗品溶于1％～37％的鹽酸中，50-95℃加熱1～5小時(shí)，加入氫氧化鈉(或其它鈉鹽)中和后使溶液呈堿性；第二步用乙醚/乙酸乙酯混合液進(jìn)行萃取，有機(jī)層中通入干燥氯化氫氣體1-5小時(shí)，有環(huán)苯扎林鹽酸鹽粗品析出。第三步環(huán)苯扎林鹽酸鹽粗品用無水異丙醇重結(jié)晶，每10g用30ml～100ml無水異丙醇，過濾，濾餅用丙酮、乙醚或四氫呋喃洗至類白色，干燥得環(huán)苯扎林鹽酸鹽精品。所得鹽酸環(huán)苯扎林含量大于99.8％。
文檔編號(hào)C07C209/84GK101260046SQ20081002399
公開日2008年9月10日 申請日期2008年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月24日
發(fā)明者何盛江, 實(shí) 劉, 林 徐 申請人:南京海陵中藥制藥工藝技術(shù)研究有限公司;揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司