專利名稱：具有全氟化的peg基團(tuán)的金屬螯合物、它們的制備方法及它們的用途的制作方法
概述 本發(fā)明涉及本專利權(quán)利要求所表征的項(xiàng)目，即具有全氟化的PEG基團(tuán)的金屬螯合物、它們的制備方法及它們的用途、它們的制備以及它們?cè)贜MR和X線診斷、放射診斷和放射治療以及MRT淋巴系造影中的用途。所述具有全氟化的PEG基團(tuán)的金屬螯合物用于磁共振體層攝影術(shù)(MRT)來(lái)顯示各種生理和病理生理結(jié)構(gòu)并借此改進(jìn)診斷信息(即疾病的部位和程度)、靶向治療的選擇和結(jié)果評(píng)價(jià)和預(yù)防。
本發(fā)明的化合物非常特別地適用于淋巴系造影、腫瘤診斷以及梗死和壞死成像，并以顯著的耐受性為特征。
在核磁共振領(lǐng)域，已知一些含氟化合物可用于成像領(lǐng)域。但是，通常僅僅建議這樣的化合物用于氟-19成像且也僅僅適于這一用途。這樣的化合物公開在如美國(guó)專利4639364(Mallinckrodt)、DE 4203254(Max-Planck-Gesellschaft)、WO 93/07907(Mallinckrodt)、US 4586511(Children′s Hospital Medical Center)、EP 307863(Air Products)、US4588279(University of Cincinnati，Children′s Hospital Research Foundation)和WO 94/22368(Molecular Biosystems)。
其它可用于成像的氟化合物公開在US 5362478(VIVORX)、美國(guó)專利4586511號(hào)、DE 4008179(Schering)、WO 94/05335和WO 94/22368(二者都是Molecular Biosystems)、EP 292306(TERUMO Kabushiki Kaisha)、EP628316(TERUMO Kabushiki Kaisha)和DE 4317588(Schering)。
雖然在包含氟和碘元素的化合物中，此二原子核之間不發(fā)生相互作用，但是，在包含氟和順磁中心(自由基、金屬離子)的化合物中則發(fā)生強(qiáng)烈的相互作用，這由氟原子核弛豫時(shí)間的減少來(lái)證明。這種效應(yīng)的大小取決于金屬離子的未成對(duì)電子數(shù)(Gd3+＞Mn2+＞Fe3+＞Cu2+)以及順磁離子和19F原子間的距離。
存在的金屬離子的未成對(duì)電子越多，它們距離氟越近，則氟原子核弛豫時(shí)間的減少得越多。
弛豫時(shí)間的減少是與順磁離子的距離的函數(shù)，其在所有奇數(shù)自旋量子數(shù)的原子核中都很顯著，因此在質(zhì)子中也同樣，因此，釓化合物被廣泛地用作磁共振體層攝影術(shù)中的造影劑(


)。
但是，在1H MRI中，測(cè)量并用于成像的是質(zhì)子、特別是水的質(zhì)子的弛豫時(shí)間T1或T2，而不是氟原子核的弛豫時(shí)間。弛豫時(shí)間的減少用弛豫度[L/mmol·s]來(lái)定量量度。成功地將全體順磁離子(completes of para-magneticions)用于減少弛豫時(shí)間。一些商業(yè)制劑的弛豫度列于下表中
在這些化合物中，僅在質(zhì)子和釓離子間發(fā)生相互作用。因此，在這些造影劑在水中的情況下，觀測(cè)到約4[L/mmol·s]的弛豫度。
因此，用于氟-19成像(其中利用氟原子核弛豫時(shí)間的減少)的氟化合物和不含氟化合物(其中測(cè)量水的質(zhì)子的弛豫時(shí)間)二者都被成功地用于MR成像。
當(dāng)將含全氟碳的基團(tuán)引入順磁性造影劑時(shí)，即把至今僅被認(rèn)為適用于氟成像的化合物和用于質(zhì)子成像的化合物的性質(zhì)結(jié)和起來(lái)時(shí)，令人驚奇地，相對(duì)于水質(zhì)子的弛豫度也迅速增加。與上表已列出的一些商業(yè)產(chǎn)品的3.5-3.8[L/mmol·s]的值相比，其達(dá)到10-50[L/mmol·s]的值。
含全氟烷基的金屬絡(luò)合物已由DE 19603033.1、WO 99/01161、DE19914101、DE 10040381、DE 10040858而公知。但是，由于耐受性通常不足，這些化合物不能令人滿意地用于所有應(yīng)用。因此，為了保持診斷方法無(wú)創(chuàng)性的特點(diǎn)，仍然需要既具有顯著的成像性質(zhì)同時(shí)又耐受性極好的MRT造影劑。這一點(diǎn)很重要，例如，如果要診斷包含遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移灶的腫瘤，則這就需要實(shí)現(xiàn)造影劑在全身分布。
惡性腫瘤在局部淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移至更大范圍，也可能涉及幾個(gè)淋巴結(jié)站(lymph node stations)。因此在近50-69％的具有惡性腫瘤的病人中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(Elke，Lymphographie，于Frommhold，Stender，Thurn(eds.)，Radio-logische Diagnostik in Klinik and Praxis，Volume IV，Thieme Verlag Stuttgart，7th ed.，434-496，1984)。對(duì)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移性侵襲的診斷對(duì)于惡性病的治療和預(yù)后很重要。利用現(xiàn)代的成像方法(CT、US和MRI)，還不足以識(shí)別惡性腫瘤的成淋巴集落，這是由于通常只有淋巴結(jié)的大小可被用作診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，未增大性淋巴結(jié)(＜2cm)中的小轉(zhuǎn)移灶不能與未受惡性侵襲的淋巴結(jié)增生相區(qū)別(Steinkamp等，Sonographie und KernspintomographieDifferentialdiagnostik yon reaktiver Lymphknoten-

undLymphknotenmetastasen am Hals，Radiol.diagn.33158，1992)。
希望當(dāng)利用特定的造影劑時(shí)可以區(qū)分受到轉(zhuǎn)移性侵襲的淋巴結(jié)和增生的淋巴結(jié)。
已知直接X-射線淋巴系造影(將油狀造影劑懸浮液注射入準(zhǔn)備好的淋巴管)是僅有的少用的有創(chuàng)性方法，它只能顯示幾個(gè)淋巴引流站。
將熒光標(biāo)記的葡聚糖也實(shí)驗(yàn)性地用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以在其間質(zhì)施用后能觀察淋巴引流。因此，對(duì)于所有慣用的用于在間質(zhì)/皮內(nèi)給藥后顯示淋巴通道和淋巴結(jié)的標(biāo)記物，共同的是它們一般是微粒性狀(″微粒″，如乳劑和納米晶體混懸劑)的物質(zhì)或大的聚合物(見WO 90/14846)。由于它們?nèi)狈植亢腿砟褪苄圆⑶宜鼈兊牡土馨涂蛇_(dá)性，這使得診斷有效性不足，但是，至今所述的制劑仍然不能證明對(duì)間接淋巴系造影術(shù)是最理想的。
因?yàn)榱馨徒Y(jié)顯示對(duì)于癌癥患者轉(zhuǎn)移性侵襲的早期識(shí)別絕對(duì)重要，非常需要以非常好的耐受性為特征的淋巴特異性造影劑制劑用于診斷淋巴系統(tǒng)中的相應(yīng)變化。淋巴系統(tǒng)在本發(fā)明的意義的范圍內(nèi)包括淋巴結(jié)和淋巴管。本發(fā)明的物質(zhì)因此適用于診斷淋巴系統(tǒng)的變化，優(yōu)選用于診斷淋巴結(jié)和/或淋巴管的變化，具體而言，用于診斷淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移灶。
盡可能高的造影劑負(fù)荷和高度的穩(wěn)定性與診斷相關(guān)性、在幾個(gè)淋巴站之上和之下盡可能均勻的淋巴富集一樣都是期望的。通過(guò)造影劑快速而完全地排泄，全身負(fù)荷應(yīng)該保持低水平。在給藥造影劑后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)盡可能早地快速開始作用對(duì)于放射學(xué)實(shí)踐是重要的。良好的全身耐受性是必要的。
同樣重要的是，期望有可用的能在一個(gè)診斷期內(nèi)顯示原發(fā)性腫瘤和可能的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的淋巴特異性造影劑。
醫(yī)學(xué)中的另一重要領(lǐng)域是檢測(cè)、定位和監(jiān)測(cè)壞死或梗死。因此，心肌梗死不是靜態(tài)過(guò)程，而是持續(xù)較長(zhǎng)的一段時(shí)間(數(shù)周至數(shù)月)的動(dòng)態(tài)過(guò)程。此病的進(jìn)展大約分為不嚴(yán)格相互分開卻重疊的三個(gè)階段。第一階段，即心肌梗死的形成，包括梗死形成后的24小時(shí)，其間破壞由心內(nèi)膜下進(jìn)展至心肌(波前現(xiàn)象)。第二階段，即已存在的梗死，包括該區(qū)域的穩(wěn)定化，其中發(fā)生纖維形成(纖維化)，為愈合過(guò)程。第三階段，即愈合性梗死，起始于所有被破壞的組織由纖維瘢痕組織代替之后。在這期間發(fā)生大量的重建。
至今，還沒有已知的準(zhǔn)確可信的方法可以診斷活著的病人的心肌梗死所處的階段。理解梗死中損失的組織是多大量以及在什么位置發(fā)生損失對(duì)于心肌梗塞的評(píng)佳是非常重要的，因?yàn)橹委煼椒ǖ念愋腿Q于這一認(rèn)識(shí)。
梗死不僅發(fā)生在心肌，也發(fā)生在其它組織中，特別是在腦中。
雖然梗塞在一定程度上是可治愈的，但就壞死而言，即局部地有限的組織死亡，只能預(yù)防或至少減輕對(duì)身體剩余部分的有害后遺癥。壞死可由許多方式產(chǎn)生通過(guò)損傷、化學(xué)藥品、缺氧或通過(guò)輻射。與梗死一樣，了解壞死的程度和類型對(duì)進(jìn)一步采取的醫(yī)療措施很重要。
因此，在早期進(jìn)行嘗試，以通過(guò)在無(wú)創(chuàng)方法(如閃爍顯像或磁共振體層攝影術(shù))中利用造影劑來(lái)改善對(duì)梗死和壞死的定位。使用卟啉用于壞死成像的嘗試占據(jù)了大量文獻(xiàn)。但是產(chǎn)生的結(jié)果是不一致的圖片。另外，卟啉傾向于沉積在皮膚中，這導(dǎo)致光敏化。該致敏作用可持續(xù)數(shù)天，實(shí)際上甚至數(shù)周。這是將卟啉用作診斷劑所不期望的副作用。另外，卟啉的治療指數(shù)非常小，例如，Mn-TPPS僅在0.2mmol/kg的劑量時(shí)開始起作用，但其LD50值已達(dá)0.5mmol/kg。
在DE 19744003(Schering AG)、DE 19744004(Schering AG)和WO99/17809(EPIX)中，描述了不是衍生自卟啉結(jié)構(gòu)的用于壞死和梗死成像的造影劑。然而至今，仍然沒有能滿意地用作梗塞和壞死成像的造影劑的化合物。
同樣的問題存在于可以用來(lái)診斷血栓或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的化合物領(lǐng)域還沒有能滿意地用作顯示血栓或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的造影劑并且以顯著的耐受性為特征的化合物。
因此本發(fā)明的目的是提供造影劑，所述造影劑一方面具有作為MRT造影劑的顯著的成像性質(zhì)，并且特別適用于腫瘤和壞死成像和/或淋巴系造影和/或血池成像和/或顯示血栓或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，并且同時(shí)以顯著的耐受性為特征。
該目的通過(guò)包含以下的金屬螯合物及其鹽來(lái)實(shí)現(xiàn) a)至少一個(gè)全氟化的PEG基團(tuán)，和 b)至少一個(gè)螯合劑基團(tuán)，和 c)至少一個(gè)原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述金屬螯合物包含全氟化的PEG基團(tuán)和螯合劑基團(tuán)。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述金屬螯合物包含全氟化的PEG基團(tuán)和2個(gè)螯合劑基團(tuán)。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如式I的金屬螯合物
其中 PEG-Pf 是具有4-30個(gè)碳原子的全氟化的PEG基團(tuán)， 連接基 是將PEG-Pf基團(tuán)連接到主鏈的連接基團(tuán)， 主鏈?zhǔn)侨齼r(jià)基團(tuán)， K 是螯合物基團(tuán)，由螯合劑基團(tuán)、至少一個(gè)原子序數(shù)為 21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等 價(jià)物組成，并且在所述基團(tuán)K中，任選地存在的游離酸基 團(tuán)可任選地作為有機(jī)堿和/或無(wú)機(jī)堿或氨基酸或氨基酸酰 胺的鹽存在，且 極性基團(tuán)是極性基團(tuán)。
同樣地，本發(fā)明還包括上述金屬螯合物的中間體，其中所述中間體包含 a)至少一個(gè)全氟化的PEG基團(tuán)，和 b)至少一個(gè)螯合劑基團(tuán)， 其中全氟化的PEG基團(tuán)和螯合劑基團(tuán)具有上述含義，且假設(shè)所述中間體不包含原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物。
優(yōu)選的式I的上述金屬螯合物的中間體由式Ia表征
其中 PEG-Pf 是具有4-30個(gè)碳原子的全氟化的PEG基團(tuán) 連接基 是將PEG-Pf基團(tuán)連接到主鏈的連接基 主鏈 是三價(jià)基團(tuán) K’ 是螯合物基團(tuán)，且 極性基團(tuán) 是極性基團(tuán)， 假設(shè)所述螯合劑基團(tuán)未被原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物占據(jù)。
所述中間體特別優(yōu)選的實(shí)施方案相應(yīng)于所述金屬螯合物優(yōu)選的實(shí)施方案，條件是所述中間體未被原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物占據(jù)。
本發(fā)明的金屬螯合物和中間體的全氟化的PEG基團(tuán)優(yōu)選的實(shí)施方案 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述金屬螯合物和中間體包含具有4-30個(gè)碳原子、特別是具有4-20個(gè)碳原子的全氟化的PEG基團(tuán)。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述全氟化的PEG基團(tuán)是直鏈的。特別地，優(yōu)選具有6-12個(gè)碳原子、非常特別地優(yōu)選具有7、8、9、10或11個(gè)碳原子的直鏈全氟化的PEG基團(tuán)。
在另一特別優(yōu)選實(shí)施方案中，所述全氟化的PEG基團(tuán)是支鏈的。特別地，優(yōu)選具有8-16個(gè)碳原子、非常特別地優(yōu)選具有9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的支鏈全氟化的PEG基團(tuán)。
在非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述PEG基團(tuán)具有下式XXI CF3-(CF2)n‘“[-O-(CF2)2]m‘“-O-(CF2)-(XXI) 其中 n‘“是0-6的整數(shù)，優(yōu)選0、1、2或3， 且m‘“是1-14、優(yōu)選2-9的整數(shù)，具體地優(yōu)選2、3、4或5。
本發(fā)明的金屬螯合物和中間體的螯合劑基團(tuán)優(yōu)選的實(shí)施方案 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述金屬螯合物和中間體的特征在于所述螯合劑基團(tuán)是環(huán)狀的或開鏈的。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述螯合劑基團(tuán)是環(huán)狀的，具體地說(shuō)，所述螯合劑基團(tuán)是DOTA基團(tuán)或其衍生物。
非常特別優(yōu)選地，具有絡(luò)合的金屬離子的環(huán)狀螯合劑基團(tuán)選自以下基團(tuán) -通式II的螯合劑基團(tuán)
其中 R1是氫原子或原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物，條件是至少兩個(gè)R1是金屬離子等價(jià)物， R4是氫或R1中所述的金屬離子等價(jià)物，且 U1是-C6H4-O-CH2-ω-或基團(tuán)-(CH2)p‘-， 其中，ω是與-CO-的結(jié)合部位，且p‘是1-4的整數(shù)； -通式III的螯合劑基團(tuán)
其中 R1具有上述含義，且 R2是氫、C1-C7-烷基、芐基、苯基、-CH2OH或-CH2OCH3； -通式IV的螯合劑基團(tuán)
其中 R1具有上述含義， R14是H或C1-C4烷基，且 U2是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C20亞烷基，其任選地包含亞胺基、亞苯基、亞苯基氧基(phenylenoxy)、亞苯基亞胺基(phenylenimino)、酰胺基、酰肼基、羰基或酯基、氧、硫和/或氮原子，并且任選地由羥基、巰基、氧代、硫代、羧基、羧基烷基、酯基、和/或氨基取代； -通式IVa的螯合劑基團(tuán)
其中 R1 具有上述含義， R2和R3 相互獨(dú)立地為氫、C1-C7-烷基、芐基、苯基、-CH2OH或 -CH2OCH3，且 U 是-C6H4-O-CH2-ω-、-(CH2)1-5-ω、亞苯基、 -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-、 -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω或C1-C12-亞烷 基或-(CH2)7-12-C6H4-O-基團(tuán)，其被任選地插入一或多個(gè)氧 原子、1-3個(gè)-NHCO-、1-3個(gè)-CONH基團(tuán)，和/或由1-3 個(gè)-(CH2)0-5COOH基團(tuán)取代，其中ω是與-CO-的結(jié)合部位； -通式Ivb的螯合劑基團(tuán)
其中 R1和U2具有上述含義； 其中，在所述螯合劑中任選地存在的游離酸基團(tuán)可以作為有機(jī)堿和/或無(wú)機(jī)堿或氨基酸或氨基酸酰胺的鹽存在。
通式IVa的螯合物K的基團(tuán)U優(yōu)選為-CH2-或C6H4-O-CH2-ω，其中ω是與-CO-的結(jié)合部位。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述螯合劑基團(tuán)是開鏈的，特別地所述基團(tuán)是DTPA基團(tuán)或其衍生物、或者基于兒茶酚酰胺(catecholamide，CAM)、對(duì)苯二甲酰胺(terephthalamide，TAM)、羥基吡啶酮(HOPO)和/或羥基嘧啶酮(HOPY)或它們的衍生物的螯合劑。
特別地，具有絡(luò)合的金屬離子的開鏈螯合劑基團(tuán)選自以下基團(tuán) -通式Va或Vb的螯合劑基團(tuán)
其中R1具有上述含義， -通式VI的螯合劑基團(tuán)
其中R1具有上述含義， -通式VII的螯合劑基團(tuán)
其中R1和U1具有上述含義，其中ω是與-CO-的結(jié)合部位； -通式VIII的螯合劑基團(tuán) (K1)3-A‘-U‘-(VIII)， 其中K1相互獨(dú)立地為基團(tuán)
且其中 Z具有R1的含義， R12是氫原子，或直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-10-烷基，其被任選地插入1-3個(gè)氧原子、1-3個(gè)氮原子、1-2個(gè)-CONH-和/或1-3個(gè)-NR5-基團(tuán)，任選地由1-4個(gè)羥基、1-2個(gè)羧基(任選地以被保護(hù)的形式存在)、1-2個(gè)-SO3H基團(tuán)(任選地以被保護(hù)的形式存在)、1-2個(gè)-PO3H2基團(tuán)和/或1-2個(gè)鹵素原子取代，且/或任選地其中1-2個(gè)碳原子以羰基的形式存在，其中所述烷基或所述烷基的部分可以排列成環(huán)形， R13是氫原子；直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-10-烷基，其被任選地插入1-3個(gè)氧原子、1-3個(gè)氮原子和/或1-3個(gè)-NR5-基團(tuán)，任選地由1-2個(gè)羥基、1-2個(gè)羧基、1-2個(gè)-SO3H基團(tuán)、1-2個(gè)-PO3H2基團(tuán)和/或1-2個(gè)鹵素原子取代，且/或任選地其中1-2個(gè)碳原子作為羰基存在，其中所述烷基或所述烷基的部分可以排列成環(huán)形；-COOH；鹵素；-CONR5R6；-SO3H或-PO3H2， R5和R6相互獨(dú)立地為氫原子或直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的C1-10-烷基，其任選地由1-4個(gè)羥基取代或被插入1-2個(gè)氧原子， W1和W2相互獨(dú)立地為R1基團(tuán)或-CONR5R6， A‘是基團(tuán)
其中α位表示與K1的鍵且β位表示與U‘的鍵，且 U‘是直接鍵；或者直鏈、環(huán)狀或支鏈的、飽和或不飽和的C1-20-亞烷基，其被任選地插入1-3個(gè)氧原子、1-3個(gè)硫原子、1-3個(gè)氮原子、1-3個(gè)-NR5-基團(tuán)、1-3個(gè)-NHCO-基團(tuán)、1-3個(gè)-CONH-基團(tuán)、1-2個(gè)-CO-基團(tuán)、1-3個(gè)-O-P-(＝O)(-OH)-O-基團(tuán)和/或1-2個(gè)亞芳基基團(tuán)，任選地由1-3個(gè)直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽的C1-6-烷基、1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)羧基、1-3個(gè)芳基、1-3個(gè)鹵素原子和/或1-3個(gè)-O-C1-6-烷基取代，其中所述烷基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的，且/或任選地其中1-3個(gè)碳原子可以作為羰基存在，其中所述亞烷基或所述亞烷基的部分排列成環(huán)形，且1-4個(gè)碳原子作為羰基， -包含支架基團(tuán)的螯合劑基團(tuán)與3個(gè)通式IX的基團(tuán)連接
其中 R7、R8和R9相互獨(dú)立地選自H；直鏈或支鏈的C1-C6-烷基，其可被任選地插入1-4個(gè)氧原子、1-4個(gè)硫原子、1-4個(gè)氮原子、1-4個(gè)-NR3-基團(tuán)、1-4個(gè)-NHCO-基團(tuán)、1-4個(gè)-CONH-基團(tuán)、1-2個(gè)-CO-基團(tuán)、1-4個(gè)-O-P-(＝O)(-OH)-O-基團(tuán)和/或1-2個(gè)亞芳基，任選地由1-3個(gè)直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的C1-10-烷基、1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)羧基、1-3個(gè)芳基、1-3個(gè)鹵素原子和/或1-3個(gè)-O-C1-6-烷基取代，其中所述烷基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的，且/或任選地其中1-3個(gè)碳原子可作為羰基存在，其中亞烷基或亞烷基的一部分可以環(huán)形存在；取代或未取代的芳基或芳烷基；取代或未取代的C1-C6-雜烷基；或者羥基；羧基；酰胺基；酯基和氨基，其中，若A是氮，則R7可與氨基不同，且若E是氮，則R9不存在，且 其中式(IX)的3個(gè)基團(tuán)R7或R8或R9之一是二價(jià)基團(tuán)，它使所述螯合劑基團(tuán)(具有絡(luò)合的金屬離子)與所述主鏈連接， R10是選自H、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1-C6-雜烷基、或者羥基、羧基、酰胺基和酯基的基團(tuán)，且 A、E和Z相互獨(dú)立地選自碳和氮 ψ是與所述支架連接的鍵，且 在本發(fā)明的意義范圍內(nèi)，為了構(gòu)成螯合劑，必須至少存在3個(gè)式(IX)的基團(tuán)，這三個(gè)基團(tuán)可以是相同或不同的。
優(yōu)選的支架是下式的三乙胺基團(tuán)
由此得到的螯合劑基團(tuán)是TREN衍生物。
特別優(yōu)選的螯合劑基團(tuán)是TREN-二-HOPO-TAM基團(tuán)及其衍生物、TREN-三-HOPO基團(tuán)、TREN-二-HOPO-HOPY基團(tuán)、TREN-三-HOPY、TREN-二-HOPY-TAM基團(tuán)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，作為式(IX)的3個(gè)基團(tuán)之一，R7是使具有絡(luò)合的金屬離子的螯合劑與主鏈連接的二價(jià)基團(tuán)。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(IX)的3個(gè)基團(tuán)選自以下基團(tuán)
特別優(yōu)選的TREN-二-HOPO-TAM基團(tuán)如下式所示
特別優(yōu)選的是那些TREN-二-HOPO-TAM基團(tuán)，其中TAM基團(tuán)的R7是使具有絡(luò)合的金屬離子的螯合劑基團(tuán)與所述主鏈連接的二價(jià)基團(tuán)。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述使具有絡(luò)合的金屬離子的螯合劑基團(tuán)與所述主鏈連接的二價(jià)基團(tuán)是基團(tuán)-C(O)-。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R8和R9相互獨(dú)立地是H或C1-C4-烷基或C1-C6-羥基烷基。
特別優(yōu)選的化合物是具有通式IVa的金屬螯合物K的那些。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，U2是C1-C6亞烷基鏈，其被任選地插入1-2個(gè)-NHCO-基團(tuán)和/或1-1個(gè)O-原子，且其可由1-3個(gè)-OH基團(tuán)取代。
所述金屬絡(luò)合物K中的U2基團(tuán)特別優(yōu)選 -具有1-6個(gè)碳原子、特別是2、3或4個(gè)碳原子的直鏈亞烷基，或 -具有1-6個(gè)碳原子、特別是含2、3或4個(gè)碳原子的直鏈亞烷基，其被插入1個(gè)O原子，或 -具有1-6個(gè)碳原子、特別是含2、3或4個(gè)碳原子的直鏈亞烷基，其包含-NHCO-基團(tuán)。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，U2是1，2-亞乙基。
通式IVa的大環(huán)中的烷基R2和R3可以是直鏈或支鏈的。通過(guò)舉例，可提到的有甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基。優(yōu)選地，R2和R3相互獨(dú)立地是氫或C1-C4-烷基。
在非常特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2是甲基且R3是氫。
通式IVa的螯合物K中的芐基或苯基R2或R3也可以是在環(huán)中被取代。
本發(fā)明式VIII和IX的化合物包含兒茶酚基團(tuán)。這些基團(tuán)為配位或電荷平衡提供配位的金屬離子。因此Z是氫原子或金屬離子等價(jià)物。
所述羥基吡啶酮或羥基嘧啶酮基團(tuán)可以是通式VIII中的K‘，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，它包含取代基R12，所述取代基是氫原子或者直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的C1-10-烷基，所述烷基被任選地插入1-3個(gè)氧原子、1-3個(gè)氮原子和/或1-3個(gè)-NR5-基團(tuán)，任選地由1-4個(gè)羥基、1-2個(gè)羧基(任選地以被保護(hù)的形式存在)、1-2個(gè)-SO3H基團(tuán)(任選地以被保護(hù)的形式存在)、1-2個(gè)-PO3H2基團(tuán)和/或1-2個(gè)鹵素原子取代，且/或任選地其中1-2個(gè)碳原子作為羰基存在，其中所述烷基或所述烷基的部分可以排列成環(huán)形。
優(yōu)選地，R12是氫原子、或者直鏈或支鏈的、優(yōu)選直鏈C1-5-烷基，所述烷基可被插入1-2個(gè)氧原子或1-2個(gè)-CONH-，且/或可由1-4個(gè)羥基、羧基和/或-SO3H基團(tuán)取代。優(yōu)選的R12的實(shí)例是-H、-CH2-CO-NH2、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)-CH3、-C(CH3)(CH3)-CH3、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-COOH、-CH2-COOt-But、-CH2-COOCH2-C6H5、-CH2-CH2-SO3H、-CH2-CH2-CH2-SO3H、-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H、-CH2-CH(OH)-CH2-OH、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2O-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-O-CH2-COOH和-CH[CH2-O-CH-(CH2-OH)2]2。-H、甲氧基乙基、甲基、-CH2-CO-NH2和-CH2-COOH、特別是-CH2-CO-NH2、甲氧基乙基和甲基是特別優(yōu)選的。
W1和W2相互獨(dú)立地為R12基團(tuán)，其中R12如上定義，且也包括上述優(yōu)選的基團(tuán)。特別優(yōu)選地，W1和W2獨(dú)立地是氫原子、或者直鏈或支鏈的、優(yōu)選直鏈C1-5-烷基，特別是氫原子或甲基。例如，W1和W2之一可以是氫原子，而W1和W2的另一個(gè)可以是甲基，或者W1和W2二者都是氫原子。
所述兒茶酚基團(tuán)可選地是式VIII中的K‘，它包含取代基R13。該取代基可以是氫原子；直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的C1-10-烷基，所述烷基被任選地插入1-3個(gè)氧原子、1-3個(gè)氮原子和/或1-3個(gè)-NR5-基團(tuán)，任選地由1-2個(gè)羥基、1-2個(gè)羧基、1-2個(gè)-SO3H基團(tuán)、1-2個(gè)-PO3H2基團(tuán)和/或1-2個(gè)鹵素原子取代，且/或任選地其中1-2個(gè)碳原子作為羰基存在，其中所述烷基或所述烷基的部分可以排列成環(huán)形；-COOH；鹵素；-CONR5R6；-SO3H或-PO3H2。對(duì)于R13，優(yōu)選的烷基和被雜原子取代和插入的烷基是如以上關(guān)于R3所述的那些基團(tuán)。氟、氯、溴和碘是適合的鹵素。
上述R5和R6基團(tuán)相互獨(dú)立地是氫原子、或者直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的C1-6-烷基，所述烷基任選地由1-2個(gè)羥基取代。適合于R5和R6的C1-6-烷基具體是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)己基、2-羥基乙基和-CH[CH2-O-CH-(CH2-OH)2]2。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(VIII)中的U‘是亞苯基、或者亞環(huán)己基、或者直鏈或支鏈的、飽和C1-10-亞烷基，所述亞烷基可被插入氧原子、-NR5基團(tuán)、一個(gè)或兩個(gè)酰胺基團(tuán)和/或亞苯基，且其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子可以作為羰基存在。非常特別地優(yōu)選直鏈或支鏈的、飽和C1-4-亞烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子作為羰基存在。
例如，U‘可以選自-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CO-NH-CH2-CO-、-CH(CH3)-CO-NH-CH2-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-(CH2)4-CO-、-(CH2)4-NH-CO-CH2-CH2-CO-和-(CH2)4-NH-CO-CH2-O-CH2-CO-，其中這些基團(tuán)以閱讀方向連接在A‘的左側(cè)且以閱讀方向連接在所述主鏈基團(tuán)的右側(cè)。
式(VIII)的基團(tuán)和它們的制備由DE 102004062258.2知曉。
式(IX)的基團(tuán)和它們的制備由WO 03/016923知曉。
本發(fā)明的金屬螯合物(式I)和中間體(式Ia)的連接基的優(yōu)選實(shí)施方案 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述連接基是具有1-15個(gè)碳原子的碳鏈，所述碳鏈可以是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的，且其被任選地插入1-5個(gè)氧原子、1-3個(gè)-NHCO-基團(tuán)、1-3個(gè)-CONH-基團(tuán)、1-2個(gè)硫原子、1-4個(gè)-NH-基團(tuán)和/或1-2個(gè)可任選地由1-2個(gè)OH基團(tuán)、1-2個(gè)NH2基團(tuán)、1-2個(gè)-COOH基團(tuán)或1-2個(gè)-SO3H基團(tuán)取代的亞苯基，且其可任選地由1-6個(gè)OH基團(tuán)、1-5個(gè)-COOH基團(tuán)(任選地以被保護(hù)的形式存在)、1-2個(gè)SO3H基團(tuán)(任選地以被保護(hù)的形式存在)、1-3個(gè)NH2基團(tuán)和/或1-3個(gè)C1-C4-烷氧基基團(tuán)取代。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述連接基是式X的基團(tuán)
其中 D是O或S， n是1-15的整數(shù)， m和m””相互獨(dú)立地是0或1，

是所述連接基與PEG-Pf的結(jié)合部位，且 κ是所述連接基與所述主鏈的結(jié)合部位。
在式X的連接基優(yōu)選的實(shí)施方案中，m＝0且n＝2-4，特別優(yōu)選n＝2。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，D是氧。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，m＝1且n＝1-3。
優(yōu)選地，m””是1。
本發(fā)明的金屬螯合物(式I)和中間體(式Ia)的主鏈的優(yōu)選實(shí)施方案 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，主鏈?zhǔn)呛缀?或氮的基團(tuán)，特別優(yōu)選含氮基團(tuán)，非常特別優(yōu)選選自以下的含氮基團(tuán)具有功能性側(cè)鏈的氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、鳥氨酸、賴氨酸和2，4-二氨基丁酸、和亞烷基二胺基團(tuán)和它們的衍生物、氮和3，5-二氨基苯甲酸。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述主鏈選自以下基團(tuán)XIa-XIm

其中 n‘和m‘相互獨(dú)立地是0-4的整數(shù)，且m‘+n‘≥1，且 R11和R11‘相互獨(dú)立地是-H或-OH，其中當(dāng)m‘+n‘＞1時(shí)，每個(gè)-(CR11R11‘)-基團(tuán)可以是相同或不同的，且 W是直接鍵、-O-或可任選地被1-4個(gè)羥基取代的亞苯基，且 q‘是1、2、3或4， 其中α是主鏈與所述螯合物K的結(jié)合部位，β是主鏈與所述極性基團(tuán)的結(jié)合部位，并且γ是主鏈與所述連接基的結(jié)合部位。
優(yōu)選那些具有主鏈(XIb)、(XIc)、(XIe)和(XIm)的金屬螯合物。
本發(fā)明的金屬螯合物(式I)和中間體(式Ia)的極性基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)施方案 在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述極性基團(tuán)是具有5或6個(gè)C原子的單糖基團(tuán)或寡糖基團(tuán)，優(yōu)選葡萄糖、甘露糖、半乳糖、核糖、阿拉伯糖或木糖、或者它們的脫氧糖例如6-脫氧半乳糖(巖藻糖)或6-脫氧甘露糖(鼠李糖)、或者它們的全烷基化的衍生物。葡萄糖、甘露糖和半乳糖、特別是甘露糖是特別優(yōu)選的，其中所述單糖或寡糖基團(tuán)通過(guò)基團(tuán)Q與所述主鏈連接，其中Q具有選自以下的基團(tuán)的意義 δ-CO-(CH2)n“-ε， δ-NH-(CH2)n“-ε，或 δ-(CH2)m“-ε 其中 n“是來(lái)自1和5的整數(shù)，且 m“是來(lái)自1和6的整數(shù)，且 δ表示與所述主鏈的結(jié)合部位，且 ε是與所述單糖或寡糖連接的結(jié)合部位。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述極性基團(tuán)是選自通式II-IX的螯合物基團(tuán)的基團(tuán)， 其中 R1此處是氫原子或原子序數(shù)為20-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物，且 R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、K‘、A‘、U、U‘、U2、U1和p‘具有上述含義，或者是通過(guò)-CO-、-NR14-或直接鍵與所述主鏈連接的具有1-30個(gè)C原子的碳鏈，所述碳鏈可以是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的，且其被任選地插入1-10個(gè)氧原子、1-5個(gè)-NHCO-基團(tuán)、1-5個(gè)-CONH-基團(tuán)、1-2個(gè)硫原子、1-5個(gè)-NH-基團(tuán)或1-2個(gè)可任選地由1-2個(gè)OH基團(tuán)、1-2個(gè)NH2基團(tuán)、1-2個(gè)-COOH基團(tuán)或1-2個(gè)-SO3H基團(tuán)取代的亞苯基，且其任選地由1-10個(gè)OH基團(tuán)、1-5個(gè)-COOH基團(tuán)、1-2個(gè)SO3H基團(tuán)、1-5個(gè)NH2基團(tuán)、1-5個(gè)C1-C4-烷氧基基團(tuán)取代 R14是氫或C1-C4烷基。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述極性基團(tuán)選自一個(gè)以下基團(tuán) -C(O)CH2O[(CH2)2O]pR′ -C(O)CH2OCH[CH2OCH(CH2OR′)2]2 -C(O)CH2OCH2CH[CH2OCH(CH2OR′)2]2 -R″N[(CH2)2O]pR′ -N{[(CH2)2O]pR′}2 -R″NCH2CH(OH)CH2OH -N[CH2CH(OH)CH2OH]2 -R″NCH(CH2OH)CH(OH)CH2OH -N[CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH]2 -R″NCH[CH2OCH(CH2OR′)2]2 -R″NCH2CH[CH2OCH(CH2OR′)2]2 -R″NCH2CH2OCH[CH2OCH(CH2OR′)2]2 -R″NCH2CH2OCH2CH[CH2OCH(CH2OR′)2]2 -N{CH[CH2OCH(CH2OR′)2]2}2 -N{CH2CH[CH2OCH(CH2OR′)2]2}2 -R″NCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH -N[CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH]2 或者是式(IVa)的絡(luò)合物， 其中 R1、R2、R3和U如以上關(guān)于式(IVa)所定義， p是1、2、3、4、5、6、7、8或9，且 R′是-H或-CH3，且 R″是H或C1-C4-烷基。
優(yōu)選地，p是1、2、3或4。
此處引用的極性基團(tuán)是商業(yè)產(chǎn)品或根據(jù)文獻(xiàn)所述的方法制備Cassel等，Eur.J.Org.Chem.，2001，5，875-896；Whitessides等，JACS，1994，5057-5062；Voegtle等，Liebigs Ann.Chem.，1980，858-862；Liu等，Chem.Commun.，2002，594；Mitchell等，Heterocyclic Chem.，1984，697-699；Bartsch等，J.Org.Chem.，1984，4076-4078；Keana等，J.Org.Chem.，1983，2647-2654。
在非常特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述極性基團(tuán)是與所述主鏈連接的基團(tuán)，其式為 -C(O)CH2O[(CH2)2O]pR′ 其中 p和R‘具有上述含義，其中特別優(yōu)選R‘是-CH3基團(tuán)。
本發(fā)明金屬螯合物的金屬離子的優(yōu)選實(shí)施方案 如果本發(fā)明的化合物準(zhǔn)備用于NMR診斷，那么信號(hào)發(fā)射基團(tuán)的金屬離子必須是順磁的。具體而言，這些是原子序數(shù)為21-29、42、44和58-70的元素的二價(jià)或三價(jià)離子。適合的離子是例如鉻(III)、鐵(II)、鈷(II)、鎳(II)、銅(II)、鐠(III)、釹(III)、釤(III)和鐿(III)離子。由于它們的強(qiáng)磁矩，特別優(yōu)選釓(III)、鋱(III)、鏑(III)、鈥(III)、鉺(III)、鐵(III)和錳(II)離子。
為了在核醫(yī)學(xué)(放射診斷和放射治療)中使用本發(fā)明的化合物，所述金屬離子必須是放射性的。適合的放射性同位素是例如原子序數(shù)為27、29、31-33、37-39、43、49、62、64、70、75和77的元素的同位素。優(yōu)選锝、鎵、銦、錸和釔。
如果本發(fā)明的化合物準(zhǔn)備用于X線診斷，那么為了獲得足夠的X射線吸收，所述金屬離子優(yōu)選得自原子序數(shù)較高的元素。已發(fā)現(xiàn)，包含生理上可耐受的具有原子序數(shù)為25、26和39和57-83的元素的金屬離子的絡(luò)合物鹽的診斷劑適于此目的。
優(yōu)選錳(II)、鐵(II)、鐵(III)、鐠(III)、釹(III)、釤(III)、釓(III)、鐿(III)或鉍(III)離子，特別是鏑(III)離子和釔(III)離子。
任選地存在于R1中，也就是那些尚未被中心離子取代的酸性氫原子，可任選地完全或部分地由無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿或氨基酸或氨基酸酰胺的陽(yáng)離子代替。
適合的無(wú)機(jī)陽(yáng)離子是例如鋰離子、鉀離子、鈣離子和特別是鈉離子。適合的有機(jī)堿的陽(yáng)離子特別地是伯、仲或叔胺的陽(yáng)離子，例如乙醇胺、二乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、N，N-和特別是N-甲基葡糖胺。適合的氨基酸陽(yáng)離子是例如賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸以及其它酸性或中性氨基酸的酰胺的陽(yáng)離子。
本發(fā)明的化合物特別適合用于NMR和X線診斷、放射診斷和放射治療以及MRT淋巴系造影。所述具有全氟化的PEG基團(tuán)的金屬螯合物特別適合用于磁共振體層攝影術(shù)(MRT)，用于顯示各種生理和病理生理結(jié)構(gòu)，并因此用于改進(jìn)診斷信息例如疾病的定位和程度、用于靶向治療的選擇和結(jié)果評(píng)價(jià)以及用于疾病和病癥的預(yù)防。
適合的疾病和病癥包括腫瘤病特別是原發(fā)性腫瘤、遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)和鑒定、和壞死、心血管疾病特別是血管直徑的變化如狹窄和動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈粥樣硬化(通過(guò)檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊)、血栓栓塞性疾病、梗死、壞死、炎癥特別是關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、潰瘍性結(jié)腸炎、和神經(jīng)損害。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的物質(zhì)用于MRT淋巴系造影。
在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的物質(zhì)用于血池成像。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的物質(zhì)用于壞死或腫瘤成像。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，其包含至少一種生理學(xué)上可耐受的本發(fā)明的化合物，任選地與蓋倫制劑中慣用的添加劑一起。
本發(fā)明的化合物以顯著的耐受性為特征，同時(shí)以顯著的成像性質(zhì)為特征。它們因此特別地非常適于全身性的使用于MRT、特別是MRT淋巴系造影和腫瘤成像中。
本發(fā)明的藥物組合物是以本領(lǐng)域已知的方法制備的，通過(guò)將本發(fā)明的絡(luò)合物——任選地加入蓋倫制劑中慣用的添加劑——懸浮或溶解在水性介質(zhì)中，然后任選地將懸浮液或溶液滅菌。適合的添加劑是，例如，生理學(xué)上可接受的緩沖劑(例如氨丁三醇)，絡(luò)合劑或弱絡(luò)合物添加劑(例如，二乙烯三胺五乙酸或相應(yīng)于本發(fā)明的金屬絡(luò)合物的鈣絡(luò)合物)，或者，如果需要，電解質(zhì)例如氯化鈉，或者，如果需要，抗氧化劑例如抗壞血酸。
如果期望將本發(fā)明的藥物組合物在水或生理鹽水溶液中的懸浮液或溶液用于腸內(nèi)給藥或腸胃外給藥或其它目的，將它們與一種或多種蓋倫制劑中慣用的賦形劑(如甲基纖維素、乳糖、甘露醇)和/或表面活性劑(如卵磷脂、

)和/或用來(lái)矯正口味的調(diào)味劑(如香精油)混合。
原則上，也能在不分離所述絡(luò)合物的情況下制備本發(fā)明的藥物組合物。在所有情況下，必須特別小心，以使本發(fā)明的絡(luò)合物實(shí)際上無(wú)未絡(luò)合的具有毒性作用的金屬離子的方式進(jìn)行螯合物的形成。
這可以通過(guò)例如在制備過(guò)程中借助變色指示劑如二甲酚橙來(lái)控制滴定而得到保證。因此，本發(fā)明也涉及用于制備所述絡(luò)合物及其鹽的方法。作為最后的保證，尚須純化分離的絡(luò)合物。
在體內(nèi)給藥本發(fā)明的藥物組合物的情況下，它們可與適當(dāng)?shù)妮d體如血清或生理鹽水溶液一起，并與另一種蛋白質(zhì)如人血清白蛋白(HSA)一起給藥。
本發(fā)明的組合物通常是腸胃外給藥，優(yōu)選靜脈注射。它們也可以脈管內(nèi)(intravasally)、或間質(zhì)/皮內(nèi)給藥，這取決于要檢查的是身體脈管還是組織。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選地包含0.1μmol-2mol/l的絡(luò)合物，通常以0.0001-5mmol/kg的量給藥。
本發(fā)明的組合物滿足適合作為磁共振體層攝影術(shù)造影劑的各種要求?？诜蚰c胃外給藥后，它們特別適于改善借助磁共振體層攝影術(shù)得到的影像，其重要意義是增強(qiáng)信號(hào)強(qiáng)度。另外，它們顯示出高功效(這對(duì)于為了使身體負(fù)荷盡可能少的外來(lái)物質(zhì)是的必要的)和顯著的耐受性(這對(duì)于為了保持檢查的無(wú)創(chuàng)特點(diǎn)是必要的)。
本發(fā)明的組合物的良好水溶性和低滲量允許制備高濃度的溶液，因此使循環(huán)的體積負(fù)荷保持在合理的限度內(nèi)并補(bǔ)償體液的稀釋。另外，本發(fā)明的組合物不僅在體外具有高穩(wěn)定性，而且在體內(nèi)也具有令人驚奇地高穩(wěn)定性，使得在該新型造影劑被完全排泄的時(shí)間內(nèi)，結(jié)合在所述絡(luò)合物中的離子——其本身是有毒的——的釋放和交換僅僅極其緩慢地發(fā)生。
一般而言，本發(fā)明的組合物作為NMR診斷劑以0.0001-5mmol/kg、優(yōu)選0.005-0.5mmol/kg的量給藥。
另外，本發(fā)明的絡(luò)合物可有利地作為磁化率試劑和位移試劑用于體內(nèi)NMR波譜分析。
由于本發(fā)明的組合物中所包含的絡(luò)合物的良好的放射性和良好的穩(wěn)定性，它們也適合作為放射診斷劑。例如在″Radiotracers for Medical Appli-cations″，CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)lorida中描述了這樣使用和用量的細(xì)節(jié)。
本發(fā)明的化合物和組合物也可以用于正電子成象術(shù)，它利用正電子發(fā)射同位素，例如43Sc、44Sc、52Fe、55Co、68Ga和86Y(Heiss，W.D.；Phelps，M.E.；Positron Emission Tomography of Brain，Springer Verlag Berlin，Heidelberg，New York 1983)。
特別地，本發(fā)明的化合物的特征在于，它們被完全從體內(nèi)排泄，并且因此耐受性顯著。因此，可利用其顯著的成像性質(zhì)，并保持診斷的無(wú)創(chuàng)特點(diǎn)。
因?yàn)楸景l(fā)明的物質(zhì)集中在惡性腫瘤中(不擴(kuò)散到健康組織中，但對(duì)腫瘤血管的滲透性高)，所以它們也可以輔助惡性腫瘤的放射治療。這與僅通過(guò)所用的同位素的量和性質(zhì)的相應(yīng)診斷不同。在此，其目的是通過(guò)高能量短波輻射(其波長(zhǎng)范圍僅可能窄)來(lái)破壞腫瘤細(xì)胞。為此，利用包含在所述絡(luò)合物中的金屬(如鐵或釓)與電離輻射(如X-射線)或與中子束的相互作用。通過(guò)此效應(yīng)，在所述金屬絡(luò)合物所處的部位(如在腫瘤中)，局部輻射劑量顯著增加。為了在惡性組織中產(chǎn)生同樣的輻射劑量，當(dāng)使用這樣的金屬絡(luò)合物時(shí)，可以大大降低健康組織的輻射負(fù)荷，因此可以避免患者負(fù)荷副作用。本發(fā)明的金屬絡(luò)合物綴合物因此也適合作為惡性腫瘤放射治療(如利用

效應(yīng)或中子俘獲治療)中的放射致敏物質(zhì)。適合的β-放射離子是例如46Se、47Sc、48Sc、72Ga、73Ga和90Y。適合的具有短半衰期的α-放射離子是例如211Bi、212Bi、213Bi和214Bi，其中優(yōu)選212Bi。適合的光子和電子放射離子是158Gd，其可由157Gd通過(guò)中子俘獲而得到。
如果本發(fā)明的組合物準(zhǔn)備用于由R.L.Mills等人(Nature Vol.336，(1988)，p.787]提出的放射治療的變體，則所述中心離子必須得自

同位素如57Fe或151Eu。
在體內(nèi)給藥本發(fā)明的組合物的情況下，它們可以與適當(dāng)?shù)妮d體如血清或生理鹽水溶液一起，并與另一種蛋白質(zhì)如人血清白蛋白一起給藥。在此，其劑量取決于細(xì)胞失調(diào)的性質(zhì)、所用的金屬離子和成像方法的性質(zhì)。
本發(fā)明的組合物通常是腸胃外給藥，優(yōu)選靜脈注射。如同已討論的，它們也可以脈管內(nèi)或間質(zhì)/皮內(nèi)給藥，這取決于要檢查的是身體脈管還是組織。
本發(fā)明的組合物非常適合作為X-射線造影劑，其中需要特別強(qiáng)調(diào)的是，在生化/藥理學(xué)研究中使用含碘造影劑，來(lái)自于它們的、已知的過(guò)敏樣反應(yīng)的任何跡象都不能被檢測(cè)到。由于其良好的吸收性，它們特別地可以用在數(shù)字減影技術(shù)中具有較高管電壓的區(qū)域中。
一般而言，本發(fā)明的組合物用作類似于實(shí)例泛影葡胺的X-射線造影劑，以0.1-5mmol/kg、優(yōu)選0.25-1mmol/kg的量給藥。
本申請(qǐng)中的短語(yǔ)“金屬離子等價(jià)物“是絡(luò)合物化學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)人員慣用和熟知的術(shù)語(yǔ)。金屬離子等價(jià)物是可以代替氫與例如羧酸根基團(tuán)結(jié)合的金屬離子的等價(jià)物。例如，Gd3+離子可與3個(gè)羧酸根基團(tuán)結(jié)合，即如果金屬是釓，則1/3Gd3+對(duì)應(yīng)于例如式(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VII)中的金屬離子等價(jià)物R1。
在本發(fā)明的意義范圍內(nèi)，“PEG基團(tuán)”是一價(jià)的直鏈或支鏈的具有至多30個(gè)碳原子的烷基，其包含至少一個(gè)環(huán)氧乙烷(ethylene oxide)基團(tuán)。優(yōu)選地，所述基團(tuán)是直鏈的。優(yōu)選地，所述基團(tuán)包含1-14個(gè)環(huán)氧乙烷基團(tuán)。特別優(yōu)選這樣的PEG基團(tuán)，其中所有下式的環(huán)氧乙烷基團(tuán)存在于該基團(tuán)中
其中q是環(huán)氧乙烷基團(tuán)的數(shù)目。
本發(fā)明的意義范圍內(nèi)，“全氟化的PEG基團(tuán)”是衍生自全氟化的PEG基團(tuán)的一價(jià)基團(tuán)。
本發(fā)明的意義范圍內(nèi)，“極性基團(tuán)”是包含官能團(tuán)的基團(tuán)，在本發(fā)明物質(zhì)中，它們的特征性電子分布產(chǎn)生相當(dāng)大的電偶極矩。這樣的基團(tuán)產(chǎn)生與其它極性化合物的親和力(也稱分子間作用力)，并且它們因此成為本發(fā)明的物質(zhì)的親水特點(diǎn)的原因。極性基團(tuán)是那些具有電偶極矩和極性共價(jià)鍵的基團(tuán)。
在本發(fā)明的意義范圍內(nèi)，“TREN“是三(氨乙基)胺的縮寫。
在本發(fā)明的意義范圍內(nèi)，“HOPO“是羥基吡啶酮的縮寫。
在本發(fā)明的意義范圍內(nèi)，“HOPY“是羥基嘧啶酮的縮寫。
在本發(fā)明的意義范圍內(nèi)，“TAM”是對(duì)苯二甲酰胺的縮寫。
在本發(fā)明的意義范圍內(nèi)，“螯合劑”是形成絡(luò)合物的物質(zhì)，其具有至少一個(gè)原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子，絡(luò)合物具有至少是1015、優(yōu)選至少是1018的穩(wěn)定常數(shù)。所述穩(wěn)定常數(shù)如(Martell，A.E.；Motekaitis，R.J.The Determination and Use of Stability Constants，2nded.；VCHNew York，1992)中所述測(cè)定。
合成路線的代表性說(shuō)明 另外，本發(fā)明涉及用于制備通式I的含全氟PEG的金屬絡(luò)合物的方法
其中K具有通式II、III、IVa、Ivb、Va、Vb、VI-VIII之一的金屬絡(luò)合物所述的含義，且連接基、主鏈、極性基團(tuán)和PEG-Pf具有上述含義， 其特征在于，以本領(lǐng)域已知的方法，使通式II的羧酸
其中R1是原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物或羧基保護(hù)基，且R4和U1具有上述含義 或通式III的羧酸
其中R1和R2具有所述含義 或通式IVa或IVb的羧酸
其中R1、R2、R3和U、U2具有所述含義 或通式Va或Vb的羧酸
其中R1具有上述含義， 或通式VI的羧酸
其中R1具有所述含義， 或通式VII的羧酸
其中R1和U1具有所述含義， 或通式VIII的羧酸 (K1)3-A‘-U‘-(VIII) 其中K1和A‘具有所述含義，且U‘包含末端羧酸基團(tuán)，以任選地活化的形式與通式XIIa胺
其中連接基、主鏈、極性基團(tuán)和PEG-Pf具有上述含義， 在偶聯(lián)反應(yīng)中反應(yīng)，然后任選地脫去任選地存在的保護(hù)基，以得到通式I的金屬絡(luò)合物 或者 如果R1具有保護(hù)基的含義，那么在隨后的步驟中脫去這些保護(hù)基后，以本領(lǐng)域已知的方法，與至少一個(gè)原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的元素的金屬氧化物或金屬鹽反應(yīng)，然后如果需要，由無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿、氨基酸或氨基酸酰胺的陽(yáng)離子取代任選存在的酸性氫原子。
該用于制備金屬絡(luò)合物羧酸酰胺的方法由DE 19652386知曉。
用于所述偶聯(lián)反應(yīng)的、包含任選地以被保護(hù)的形式存在的羧基和/或羥基的金屬絡(luò)合物羧酸，和至少一種量為至多5、優(yōu)選0.5-2mol的增溶物質(zhì)，基于所述金屬絡(luò)合物羧酸的等價(jià)物的混合物，可在附加的反應(yīng)步驟中制備和分離(如通過(guò)蒸發(fā)、冷凍干燥或噴霧干燥這些組分的水溶液或可與水混溶的溶液，或者通過(guò)用有機(jī)溶劑從這一類型的溶液中沉淀)，然后在DMSO中與脫水劑和任選的偶聯(lián)助劑反應(yīng)，任選地通過(guò)向金屬絡(luò)合物羧酸、脫水劑和任選的偶聯(lián)助劑的DMSO懸浮液中加入增溶物質(zhì)而原位形成。
為了預(yù)處理(酸活化)，將由這些方法之一制備的反應(yīng)溶液在0-50℃、優(yōu)選在室溫下保持1-24、優(yōu)選3-12小時(shí)。
然后，加入通式XIIa的胺
其中連接基、主鏈、極性基團(tuán)和PEG-Pf具有上述含義，無(wú)溶劑或溶解于如二甲基亞砜、醇(如甲醇、乙醇、異丙醇或它們的混合物)、甲酰胺、二甲基甲酰胺、水或上述溶劑的混合物，優(yōu)選地溶解于二甲亞砜、水或與水混合的溶劑。為了酰胺偶聯(lián)反應(yīng)，將由此得到的反應(yīng)混合物在0-70℃、優(yōu)選30-60℃下保持1-48、小時(shí)，優(yōu)選8-24小時(shí)。
在某些情況下，已證明在所述反應(yīng)中使用以其鹽的形式的胺是有利的如氫溴酸鹽或鹽酸鹽。為了釋放出所述胺，加入堿，例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、三丙胺、三丁胺、氫氧化鋰、碳酸鋰、氫氧化鈉或碳酸鈉。
然后除去任選地仍存在的保護(hù)基。
按照本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)物的分離，優(yōu)選通過(guò)用有機(jī)溶劑沉淀，所述溶劑優(yōu)選丙酮、2-丁酮、乙醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、異丙醇或它們的混合物。還可以進(jìn)行純化，例如通過(guò)色譜法、結(jié)晶或超濾。
適合的增溶物質(zhì)是堿金屬、堿土金屬、三烷基銨鹽、四烷基銨鹽、脲、N-羥基酰亞胺、羥基芳基三唑、取代酚和雜環(huán)胺鹽?？梢酝ㄟ^(guò)舉例提及以下氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、溴化鈉、碘化鈉、甲磺酸鋰、甲磺酸鈉、對(duì)甲苯磺酸鋰、對(duì)甲苯磺酸鈉、溴化鉀、碘化鉀、氯化鈉、溴化鎂、氯化鎂、碘化鎂、對(duì)甲苯磺酸四乙銨、對(duì)甲苯磺酸四甲銨、對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓、對(duì)甲苯磺酸三乙銨、2-嗎啉乙磺酸、4-硝基苯酚、3，5-二硝基苯酚、2，4-二氯苯酚、N-羥基丁二酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、脲、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺和環(huán)脲，其中優(yōu)選最先提及的五個(gè)化合物。
所用的脫水劑是本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的所有試劑。可以通過(guò)舉例提及碳二亞胺和鎓試劑，例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)和O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)，優(yōu)選DCCI。
在文獻(xiàn)中，例如，說(shuō)明了以下適當(dāng)?shù)姆椒? ◆羧酸的活化。Survey in Houben-Weyl，Methoden der OrganischenChemie[Methods of Organic Chemistry]，Volume XV/2，Georg Thieme VerlagStuttgart，1974(and J.Chem.Research(S)1996，302). ◆用碳二亞胺活化。R.Schwyzer和H.Kappeler，Helv.461550(1963). ◆E.Wünsch等，B.100173(1967). ◆用碳二亞胺/羥基丁二酰亞胺活化J.Am.Chem.Soc.861839(1964)和J.Org.Chem.533583(1988).Synthesis 453(1972). ◆酸酐法，2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉B.Belleau等，J.Am.Chem.Soc.，901651(1986)，H.Kunz等，Int.J.Pept.Prot.Res.，26493(1985)和J.R.Voughn，Am.Soc.733547(1951). ◆?；溥?imidazolide)法B.F.Gisin，R.B.Menifield，D.C.Tosteon，Am.Soc.912691(1969). ◆?；确?，亞硫酰氯Helv.，421653(1959). ◆草酰氯J.Org.Chem.，29843(1964). 任選使用的偶聯(lián)助劑是本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的所有適合的偶聯(lián)助劑(Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Vol.XV/2，GeorgThieme-Verlag，Stuttgart，1974)?？梢酝^(guò)舉例提及4-硝基苯酚、N-羥基丁二酰亞胺、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、3，5-二硝基苯酚和五氟苯酚。優(yōu)選4-硝基苯酚和N-羥基丁二酰亞胺；此處特別優(yōu)選最先提及的試劑。
用本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法脫去保護(hù)基，例如通過(guò)水解、氫解、在0°-50℃在水-醇溶液中用堿來(lái)堿解酯、用無(wú)機(jī)酸或在如叔丁基酯的情況下借助三氟乙酸(rotective Groups in Organic Synthesis，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.New York，1991)、在二芐醚的情況下用氫/鈀/碳進(jìn)行酸解。
本發(fā)明通式I的化合物
其中K具有通式(IV)的金屬絡(luò)合物所述的含義，且連接基、主鏈、極性基團(tuán)和PEG-Pf具有上述含義， 通過(guò)在偶聯(lián)反應(yīng)中使通式IV的胺
其中R1是原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物或羧基保護(hù)基，且U2和R14具有上述含義， 與任選地活化的通式XIIb的羧酸反應(yīng)來(lái)制備
其中連接基、主鏈、極性基團(tuán)和PEG-Pf具有上述含義， 然后任選地脫去任選地存在的保護(hù)基，以得到通式I的金屬絡(luò)合物，或者 如果R1具有保護(hù)基的含義，在脫去這些保護(hù)基后，在隨后的步驟中以本領(lǐng)域已知的方法，與至少一個(gè)原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的元素的金屬氧化物或金屬鹽反應(yīng)，然后如果需要，任選地由無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿、氨基酸的陽(yáng)離子或者氨基酸酰胺取代存在的酸性氫原子。
所用的通式IIa-VIIa的羧酸是已知的化合物，或是按照實(shí)例(見DE10040381和DE 10040858)中所述的方法制備。如此，通式IIa的羧酸的制備由DE 19652386知曉。通式IV的胺可按照WO 95/17451中所述制備。
通式XIIa+b的化合物
其中主鏈具有以下含義
其中α是主鏈與所述螯合物K的結(jié)合部位，β是主鏈和所述極性基團(tuán)的結(jié)合部位，且γ是主鏈與所述連接基的結(jié)合部位， 通過(guò)用本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的形成酰胺的方法，使上述的親水性羧酸R與通式XIIIa的胺反應(yīng)來(lái)制備
或者在上述為親水性胺R的情況下，用本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的形成酰胺的方法與通式XIIIb的羧酸反應(yīng)來(lái)制備，
其中Sg具有保護(hù)基的含義，且連接基、主鏈和PEG-Pf具有上述含義。
通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法脫去所述保護(hù)基，如通過(guò)水解、氫解、在0°-50℃在水-醇溶液中用堿來(lái)堿解酯、用無(wú)機(jī)酸酸或者在如叔丁基酯的情況下借助三氟乙酸(Protective Groups in Organic Synthesis，第二版T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.New York，1991)、在二芐醚的情況下用氫/鈀/碳進(jìn)行酸解。
通式XIIIa+b的化合物，
它們得自通式XIIa+b的化合物，

其中主鏈具有以下含義
通過(guò)使通式XIV的雙重保護(hù)的氨基酸進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備
Sg和Sg′具有保護(hù)基的含義，其中Sg和Sg‘可以不同地進(jìn)行解離，且起反應(yīng)的連接基、主鏈和PEG-Pf具有上述含義。
按照上述的本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法脫去所述保護(hù)基。
通式(XIV)的化合物通過(guò)按照本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的形成酰胺的方法，使雙重保護(hù)的通式XVa+b氨基酸
在(XVa)的情況下，與通式XVIa的胺反應(yīng)來(lái)制備， PEG-P′f——連接基——NH (XVIa) 或者，在(XVb)的情況下，與通式XVIb的酸反應(yīng)來(lái)制備， PEG-P′f——連接基——OH (XVIb) 所述通式(XVa+b)的雙重保護(hù)的氨基酸是商業(yè)產(chǎn)品(Bachem公司)。
通式XIIa的化合物，
其中主鏈具有以下含義
通過(guò)按照本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的形成酰胺的方法，使通式XVIb的酸 PEG-P’f——連接基——OH (XVIb) 與上述的親水性伯胺R反應(yīng)來(lái)制備。
通式XIIIa的化合物，
(XIIIa) 它們得自通式XIIa的化合物，
(XIIa) 其中主鏈具有以下含義

在堿和任選的相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，使通式XVII的單保護(hù)的二胺
其中R11、R11‘、n‘、W和m‘具有上述含義，且Sg具有保護(hù)基的含義， 與通式XVIc的親核體反應(yīng)來(lái)制備， PEG-P’f——連接基——Nu (XVIc) 其中Nu是離核體。例如-Cl、-Br、-I、-OTs、-OMs、-OSO2CF3、-OSO2C4F9或-OSO2C8F17可以作為離核體存在于通式XVIc的烷基化試劑中。
通式(XVII)的單保護(hù)的二胺由文獻(xiàn)知曉，在以下出版物中有所描述 -Atwell等，Synthesis，1984，1032-1033. -Koenig等，Eur.J.Org.Chem.，2002，3004-3014. -Boeijen等，J.Org.Chem.，2001，8454-8462. -Spivak等，J.Org.Chem.，1999，4627-4634. -Pittelkov等，Synthesis，2002，2195-2202. -Katchalski等，J.Am.Chem.Soc.，1951，1829. -BASF AG的專利，DE 1130803 通式(XVIb)的酸可以通過(guò)使通式XIX的醇 PEG-Pf——OCF2CH2OH (XIX) 溶于非水可混溶的有機(jī)溶劑中，并在堿和任選的相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，與通式(XX)的烷基化試劑反應(yīng)來(lái)制備 Nu-L-COO-Sg(XX)， 其中Nu是離核體，是-(CH2)-z(其中z＝1-5)、-CH2-CHOH-或-CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-，且Sg是保護(hù)基。例如-Cl、-Br、-I、-OTs、-OMs、-OSO2CF3、-OSO2C4F9或-OSO2C8F17可以作為離核體存在于通式XVIII的烷基化試劑中。
所述保護(hù)基是常用的酸保護(hù)基。這些保護(hù)基是本領(lǐng)域的技術(shù)人員非常熟悉的(Protective Groups in Organic Syntheses，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons Inc.，New York 1991)。
本發(fā)明的反應(yīng)可在0-50℃進(jìn)行，優(yōu)選0℃至室溫。反應(yīng)時(shí)間是10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選20分鐘至12小時(shí)。
所述堿可以固體、優(yōu)選細(xì)粉的形式加入，或作為濃度為10-70％、優(yōu)選濃度為30-50％的水溶液加入。優(yōu)選所用的堿是NaOH和KOH。
可用于本發(fā)明的烷基化方法的有機(jī)非水可混溶的溶劑是例如甲苯、苯、CF3-苯、己烷、環(huán)己烷、乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、MTB或它們的混合物。
用于本發(fā)明的方法的相轉(zhuǎn)移催化劑是為此目的已知的季銨鹽或鏻鹽或者可選地是冠醚如[15]-冠-5或[18]-冠-6。優(yōu)選地，在陽(yáng)離子上具有四個(gè)相同或不同的烴基的季銨鹽是適合的，所述烴基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。陽(yáng)離子上的烴基必須足夠大以保證所述烷基化試劑在有機(jī)溶劑中的良好的溶解度。根據(jù)本發(fā)明，N(丁基)4+-Cl-、N(丁基)4+-HSO4-以及N(甲基)4+-Cl-是特別優(yōu)選使用的。
在US 3293306中描述了許多通式(XIX)醇的實(shí)例。
通式(XVIa)胺可根據(jù)以下方法得到由對(duì)應(yīng)的通式(XVIb)的酸通過(guò)按照本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的形成酰胺的方法與伯胺或氨反應(yīng)，然后以本領(lǐng)域已知的方法，用二硼烷或氫化鋁鋰還原。
通式(XVIc)的親核體可根據(jù)以下方法得到由相應(yīng)的通式(XVIb)的酸通過(guò)以本領(lǐng)域己知的方法用DIBAL或氫化鋁鋰還原，以得到相應(yīng)的仲醇。然后通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)[O.Mitsunobu，Synthesisis，1981，1-28]將這些仲醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的親核體。
由于它們顯著的耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如在給藥后早期非常高的造影劑含量和快速的腎臟排泄，本發(fā)明的化合物特別適用于顯示血竇(blood space)，如作為血池劑。
實(shí)施例 實(shí)施例1 a)2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六酸 在0℃將溴乙酸叔丁酯(275mmol，53.4g)加入1H，1H，-3，6，9-三氧雜全氟-1-十三醇(182.45mmol，100g)(Apollo)和氫氧化鉀細(xì)粉(365mmol，20.5g)和催化量(2g)的酸式硫酸四正丁基銨的甲苯(800ml)溶液，在此溫度下攪拌此混合物2h，接著在室溫下攪拌12h。用乙酸乙酯(1500ml)和水(800ml)處理反應(yīng)液。分出有機(jī)相，然后用水洗兩次(每次500ml)，再用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物懸浮于由甲醇(1200ml)和0.5M氫氧化鈉溶液以2∶1的比例組成的混合物中，然后在60℃加熱12h。對(duì)于后處理，通過(guò)用安珀萊特IR 120(H+型)陽(yáng)離子交換樹脂處理來(lái)中和反應(yīng)混合物，濾除交換樹脂，蒸干，然后在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶3)。
收率57.6g(52％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 23.78 H 0.83 F 59.55 測(cè)量值C 24.01 H 0.87 F 59.32 b)(2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六酸)N-甲基酰胺 將草酰氯(120mmol，15.3g)加入實(shí)施例1a的標(biāo)題化合物(82.49mmol，50g)的二氯甲烷(500ml)溶液，在室溫下攪拌此混合物14h。減壓蒸干，將剩余物溶于二氯甲烷(400ml)，在0℃向溶液通入甲胺氣體約2h，然后室溫下攪拌此混合物4h。用1N鹽酸(400ml)處理反應(yīng)液，并充分?jǐn)嚢?5min。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)。
收率47.9g(94％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 25.22 H 1.30 N 2.26 F 58.30 測(cè)量值C 25.36 H 1.35 N 2.22 F 58.06 c)N-甲基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)胺 用硼烷合二甲硫醚(10M THF溶液，50ml)處理實(shí)施例1b的標(biāo)題化合物(72.68mmol，45g)的THF(150ml)溶液，加熱回流5h。將混合物冷卻至0℃，滴加甲醇(100ml)，并將其在室溫下攪拌1h，然后減壓蒸干。將剩余物溶解于乙醇(300ml)/1M鹽酸(50ml)的混合物，在40℃攪拌14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于濃度為5％的氫氧化鈉溶液(300ml)，用二氯甲烷萃取三次(每次300ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率33.9g(77％理論值)無(wú)色油 元素分析 理論值C 25.80 H 1.67 N 2.31 F 59.64 測(cè)量值C 25.96 H 1.69 N 2.27 F 59.36 d)6-N-芐氧羰基-2-N-三氟乙?；?L-賴氨酸[N-甲基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)]酰胺 在0℃將EEDQ(2-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-甲酸乙酯)(100mmol，24.7g)加入6-N-芐氧羰基-2-N-三氟乙?；?L-賴氨酸(50mmol，18.82g)(按照EP01/08498制得)和實(shí)施例1c的標(biāo)題化合物(50mmol，30.31g)的THF(200ml)溶液，然后在室溫下攪拌混合物16h。減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率38.6g(80％理論值)無(wú)色粘性油。
元素分析 理論值C 36.15 H 2.82 N 4.36 F 43.38 測(cè)量值C 36.32 H 2.85 N 4.32 F 43.11 e)6-N-芐氧羰基-L-賴氨酸[N-甲基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)]酰胺 在0℃向?qū)嵤├?d的標(biāo)題化合物(39.44mmol，38g)的乙醇(250ml)溶液通入氨氣1h，然后在0℃攪拌混合物4h。將其減壓蒸干，然后在攪拌下將剩余物從水中沉淀出來(lái)。過(guò)濾出固體，在50℃真空干燥。
收率34.3g(98％理論值)非晶形固體 元素分析 理論值C 37.38 H 3.25 N 4.84 F 41.61 測(cè)量值C 37.54 H 3.29 N 4.79 F 41.44 f)6-N-芐氧羰基-2-N-[1-O-α-d-羰基甲基-(2，3，4，6-四-O-芐基)-吡喃甘露糖]-L-賴氨酸[N-甲基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)]酰胺 在0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(46.11mmol，9.51g)加入實(shí)施例1e的標(biāo)題化合物(36.89mmol，32.0g)和1-O-α-d-羰基甲基-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖(36.89mmol，22.09g)(按照WO 99/01160A1制得)和N-羥基丁二酰亞胺(36.89mmol，4.25g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液，然后在0℃攪拌混合物3h，接著在室溫下攪拌16h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率39.6g(74％理論值)無(wú)色粘性油. 元素分析 理論值C 52.25 H 4.45 N 2.90 F 24.93 測(cè)量值C 52.43 H 4.48 N 2.87 F 24.78 g)2-N-(1-O-α-d-羰基甲基吡喃甘露糖)-L-賴氨酸[N-甲基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)]酰胺 將鈀催化劑(10％Pd/C，5.0g)加入實(shí)施例1f的標(biāo)題化合物(26.24mmol，38.0g)的乙醇(600ml)溶液，然后室溫下氫化此混合物24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
收率25.2g(定量)無(wú)色固體。
元素分析 理論值C 34.01 H 3.59 N 4.41 F 37.86 測(cè)量值C 34.48 H 3.65 N 4.36 F 37.59 h)6-N-[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-(1-O-α-d-羰基甲基吡喃甘露糖)-L-賴氨酸-[N-甲基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)]酰胺釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例1g的標(biāo)題化合物(20.76mmol，20g)、N-羥基丁二酰亞胺(20.76mmol，2.39g)、氯化鋰(41.52mmol，1.76g)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(20.76mmol，13.07g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(25.95mmol，5.35g)，然后室溫下攪拌混合物16h。將溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率21.5g(62％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)6.5％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 35.30 H 3.99 N 7.16 F 23.06 Gd 10.05 測(cè)量值C 35.48 H 4.03 N 7.14 F 22.98 Gd 10.00 實(shí)施例2 a)(2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六酸)N-2-(甲氧基乙基)酰胺 將草酰氯(20mmol，2.55g)加入實(shí)施例1a的標(biāo)題化合物(16.5mmol，10g)的二氯甲烷(100ml)溶液，然后室溫下攪拌此混合物14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于二氯甲烷(100ml)，加入2-甲氧基乙胺(33mmol，2.48g)(Aldrich)，然后室溫下攪拌此混合物4h。用1N鹽酸(100ml)處理反應(yīng)液，并充分?jǐn)嚢?5min。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)。
收率9.9g(90％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 27.16 H 1.82 N 2.11 F 54.43 測(cè)量值C 27.36 H 1.87 N 2.08 F 54.29 b)N-2-甲氧基乙基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)-胺 用硼烷合二甲硫醚(10M THF溶液，15ml)處理實(shí)施例2a的標(biāo)題化合物(14.32mmol，9.5g)的THF(50ml)溶液，加熱回流5h。將混合物冷卻至0℃，再滴加甲醇(20ml)，并將其在室溫下攪拌1h，然后減壓蒸干。將剩余物溶解于乙醇(100ml)/1M鹽酸(50ml)的混合物，在40℃攪拌14h。將混合物減壓蒸干，將剩余物溶于濃度為5％的氫氧化鈉溶液(100ml)，然后用二氯甲烷萃取三次(每次100ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率8.5g(91％理論值)無(wú)色油狀液體 元素分析 理論值C 27.75 H 2.17 N 2.16 F 55.60 測(cè)量值C 27.88 H 2.20 N 2.13 F 55.41 c)1，4，7-三(羧甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)酸N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)-N-(2-甲氧基乙基)酰胺]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例2b的標(biāo)題化合物(12.32mmol，8g)、N-羥基丁二酰亞胺(12.32mmol，1.42g)、氯化鋰(24.64mmol，1.04g)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(12.32mmol，7.76g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(15.4mmol，3.18g)，然后室溫下攪拌混合物16h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率9.2g(56％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)5.8％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 32.39 H 3.36 N 6.66 F 28.63 Gd 12.47 測(cè)量值C 32.51 H 3.41 N 6.64 F 28.51 Gd 12.39 實(shí)施例3 a)2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三酸 在0℃將溴乙酸叔丁酯(375mmol，72.8g)加入1H，1H，-3，6，9-三氧雜全氟-1-癸醇(251.21mmol，100g)(Apollo)和氫氧化鉀細(xì)粉(500mmol，28.1g)和催化量(2g)的酸式硫酸四正丁基銨的甲苯(800ml)溶液，在此溫度下攪拌此混合物2h，接著在室溫下攪拌12h。用乙酸乙酯(1500ml)和水(800ml)處理反應(yīng)液。分出有機(jī)相，然后用水洗兩次(每次500ml)，再用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物懸浮于由甲醇(1200ml)和0.5M氫氧化鈉溶液以2∶1的比例組成的混合物中，然后在60℃加熱12h。對(duì)于后處理，通過(guò)用安珀萊特IR 120(H+型)陽(yáng)離子交換樹脂處理來(lái)中和反應(yīng)混合物，濾除交換樹脂，蒸干，然后在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶3)。
收率67.5g(59％理論值)無(wú)色油 元素分析 理論值C 23.70 H 1.10 F 54.15 測(cè)量值C 23.93 H 1.14 F 54.02 b)(2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三酸)N-甲基酰胺 將草酰氯(120mmol，15.3g)加入實(shí)施例3a的標(biāo)題化合物(87.70mmol，40g)的二氯甲烷(500ml)溶液，然后室溫下攪拌此混合物14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于二氯甲烷(400ml)，在0℃向溶液通入甲胺氣體約2h，然后室溫下攪拌此混合物4h。用1N鹽酸(400ml)處理反應(yīng)液，并充分?jǐn)嚢?5min。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)。
收率35.4g(86％理論值)無(wú)色油 元素分析 理論值C 25.60 H 1.72 N 2.99 F 52.64 測(cè)量值C 25.82 H 1.75 N 2.94 F 52.48 c)N-甲基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)胺 用硼烷合二甲硫醚(10M THF溶液，50ml)處理實(shí)施例3b的標(biāo)題化合物(72.47mmol，34g)的THF(150ml)溶液，加熱回流5h。將混合物冷卻至0℃，再加甲醇(100ml)，并將其在室溫下攪拌1h，然后減壓蒸干。將剩余物溶解于乙醇(300ml)/1M鹽酸(50ml)的混合物，在40℃攪拌14h。減壓蒸干，將剩余物溶于濃度為5％的氫氧化鈉溶液(300ml)，用二氯甲烷萃取三次(每次300ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率27.9g(85％理論值)無(wú)色油 元素分析 理論值C 26.39 H 2.21 N 3.08 F 54.26 測(cè)量值C 26.54 H 2.18 N 3.07 F 54.21 d)6-N-芐氧羰基-2-N-三氟乙?；?L-賴氨酸[N-甲基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)]酰胺 在0℃將EEDQ(2-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-甲酸乙酯)(100mmol，24.7g)加入6-N-芐氧羰基-2-N-三氟乙?；?L-賴氨酸(50mmol，18.82g)(按照EP01/08498號(hào)制得)和實(shí)施例3c的標(biāo)題化合物(50mmol，22.76g)的THF(200ml)溶液，然后在室溫下攪拌混合物16h。減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率31.7g(78％理論值)無(wú)色粘性油. 元素分析 理論值C 38.39 H 3.35 N 5.17 F 37.37 測(cè)量值C 38.60 H 3.42 N 5.10 F 37.12 e)6-N-芐氧羰基-L-賴氨酸[N-甲基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)]酰胺 在0℃向?qū)嵤├?d的標(biāo)題化合物(36.88mmol，30g)的乙醇(250ml)溶液通入氨氣1h，然后在0℃攪拌混合物4h。將其減壓蒸干，然后在攪拌下將剩余物從水中沉淀出來(lái)。過(guò)濾出固體，在50℃真空干燥。
收率25.2g(95％理論值)非晶形固體 元素分析 理論值C 40.18 H 3.93 N 5.86 F 34.42 測(cè)量值C 40.29 H 3.95 N 5.83 F 34.37 f)6-N-芐氧羰基-2-N-[1-O-α-d-羰基甲基-(2，3，4，6-四-O-芐基)-吡喃甘露糖]-L-賴氨酸[N-甲基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)]酰胺 在0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(41.81mmol，8.63g)加入實(shí)施例3e的標(biāo)題化合物(33.45mmol，24.0g)和1-O-α-d-羰基甲基-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖(33.45mmol，20.03g)(按照WO 99/01160A1制得)和N-羥基丁二酰亞胺(33.45mmol，3.85g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液，然后在0℃攪拌混合物3h，接著在室溫下攪拌16h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率34.2g(79％理論值)無(wú)色粘性油. 元素分析 理論值C 55.51 H 4.97 N 3.24 F 19.03 測(cè)量值C 55.76 H 5.01 N 3.20 F 18.96 g)2-N-(1-O-α-d-羰基甲基吡喃甘露糖)-L-賴氨酸[N-甲基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)]酰胺 將鈀催化劑(10％Pd/C，5.0g)加入實(shí)施例3f的標(biāo)題化合物(25.42mmol，33.0g)的乙醇(600ml)溶液，然后室溫下氫化此混合物24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
收率；20.6g(定量)無(wú)色固體。
元素分析 理論值C 35.88 H 4.27 N 5.23 F 30.74 測(cè)量值C 36.03 H 4.32 N 5.19 F 30.59 h)6-N-[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-(1-O-α-d-羰基甲基吡喃甘露糖)-L-賴氨酸[N-甲基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)]酰胺釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例3g的標(biāo)題化合物(18.67mmol，15g)、N-羥基丁二酰亞胺(18.67mmol，2.15g)、氯化鋰(37.34mmol，1.58g)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(18.67mmol，11.76g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(23.34mmol，4.82g)，然后室溫下攪拌混合物16h。將溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率15.6g(55％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)7.0％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 36.49 H 4.42 N 7.92 F 17.45 Gd 11.11 測(cè)量值C 36.75 H 4.45 N 7.89 F 17.39 Gd 11.04 實(shí)施例4 a)(2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三酸)N-2-(甲氧基乙基)-酰胺 將草酰氯(25mmol，3.19g)加入實(shí)施例3a的標(biāo)題化合物(21.92mmol，10g)的二氯甲烷(100ml)溶液，然后室溫下攪拌此混合物14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于二氯甲烷(100ml)，加入2-甲氧基乙胺(43.84mmol，3.29g)(Aldrich)，然后室溫下攪拌此混合物4h。用1N鹽酸(100ml)處理反應(yīng)液，并充分?jǐn)嚢?5min。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)。
收率9.5g(84％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 28.08 H 2.36 N 2.73 F 48.12 測(cè)量值C 28.26 H 2.40 N 2.71 F 47.98 b)N-2-甲氧基乙基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)胺 用硼烷合二甲硫醚(10M THF溶液，15ml)處理實(shí)施例4a的標(biāo)題化合物(17.54mmol，9.0g)的THF(50ml)溶液，加熱回流5h。將混合物冷卻至0℃，再滴加甲醇(20ml)，并將其在室溫下攪拌1h，然后減壓蒸干。將剩余物溶解于乙醇(100ml)/1M鹽酸(50ml)的混合物，在40℃攪拌14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于濃度為5％的氫氧化鈉溶液(100ml)，然后用二氯甲烷萃取三次(每次100ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干，然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率7.5g(86％理論值)無(wú)色油狀液體 元素分析 理論值C 28.87 H 2.83 N 2.81 F 49.47 測(cè)量值C 29.02 H 2.87 N 2.78 F 49.31 c)1，4，7-三(羧甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)酸N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)-N-(2-甲氧基乙基)酰胺]1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例4b的標(biāo)題化合物(14.02mmol，7.0g)、N-羥基丁二酰亞胺(14.02mmol，1.61g)、氯化鋰(28.04mmol，1.19g)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(14.02mmol，8.83g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(17.53mmol，3.62g)，然后室溫下攪拌混合物16h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率8.5g(51％理論值)無(wú)色固體 含水率(Karl Fischer)6.7％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 33.52 H 3.81 N 7.56 F 22.23 Gd 14.15 測(cè)量值C 33.62 H 3.84 N 7.52 F 22.14 Gd 14.07 實(shí)施例5 a)1H，1H，-3，6，9-三氧雜-2，5，8-三甲基全氟十二烷-1-醇 將硼氫化鈉(99.4mmol，3.76g)加入3，6，9-三氧雜-2，5，8-三甲基全氟十三酰氟(150.58mmol，100g)(Oakwood)的二氧六環(huán)(500ml)溶液，然后在60℃攪拌此混合物2h。將反應(yīng)液傾入冰水(500ml)，用乙醚萃取三次(每次300ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干后，在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶2)。
收率83.1g(85％理論值)無(wú)色油 元素分析 理論值C 22.24 H 0.47 F 67.42 測(cè)量值C 22.36 H 0.51 F 67.29 b)2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜-5，8，11-三甲基全氟十五酸 在0℃將溴乙酸叔丁酯(115mmol，22.3g)加入實(shí)施例5a的標(biāo)題化合物(77.15mmol，50g)和氫氧化鉀細(xì)粉(152mmol，8.5g)和催化量(1g)的酸式硫酸四正丁基銨的甲苯(400ml)溶液，在此溫度下攪拌此混合物2h，接著在室溫下攪拌12h。用乙酸乙酯(1000ml)和水(500ml)處理反應(yīng)液。分出有機(jī)相，然后用水洗兩次(每次300ml)，再用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物懸浮于由甲醇(800ml)和0.5M氫氧化鈉溶液以2∶1的比例組成的混合物中，然后在60℃加熱12h。對(duì)于后處理，通過(guò)用安珀萊特IR 120(H+型)陽(yáng)離子交換樹脂處理來(lái)中和反應(yīng)混合物，濾除交換樹脂，蒸干，在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶3)。
收率24.0g(44％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 23.8l H 0.71 F 61.88 測(cè)量值C 24.02 H 0.74 F 61.56 c)(2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜-5，8，11-三甲基全氟十五酸)N-甲基酰胺 將草酰氯(40mmol，5.1g)加入實(shí)施例5b的標(biāo)題化合物(29.74mmol，21g)的二氯甲烷(200ml)溶液，在室溫下攪拌此混合物14h。減壓蒸干，將剩余物溶于二氯甲烷(200ml)，在0℃向溶液通入甲胺氣體約2h，然后室溫下攪拌此混合物4h。用1N鹽酸(200ml)處理反應(yīng)液，并充分?jǐn)嚢?5min。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)。
收率17.3g(81％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 25.05 H 1.12 N 1.95 F 60.76 測(cè)量值C 25.22 H 1.17 N 1.93 F 60.54 d)N-甲基-(2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜-5，8，11-三甲基全氟十五烷基)-胺 用硼烷合二甲硫醚(10M THF溶液，20ml)處理實(shí)施例5c的標(biāo)題化合物(22.94mmol，16.5g)的THF(50ml)溶液，加熱回流5h。將混合物冷卻至0℃，再滴加甲醇(30ml)，并將其在室溫下攪拌1h，然后減壓蒸干。將剩余物溶解于乙醇(100ml)/1M鹽酸(15ml)的混合物，接著在40℃攪拌14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于濃度為5％的氫氧化鈉溶液(100ml)，用二氯甲烷萃取三次(每次100ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率13.6g(84％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 25.55 H 1.43 N 1.99 F 61.69 測(cè)量值C 25.72 H 1.46 N 1.95 F 61.53 e)6-N-芐氧羰基-2-N-三氟乙酰基-L-賴氨酸[N-甲基-(2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜-5，8，11-三甲基全氟十五烷基)]酰胺 在0℃將EEDQ(2-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-甲酸乙酯)(40mmol，9.88g)加入(20mmol，7.53g)6-N-芐氧羰基-2-N-三氟乙?；?L-賴氨酸(按照EP01/08498制得)和實(shí)施例5d的標(biāo)題化合物(20mmol，14.10g)的THF(200ml)溶液，然后在室溫下攪拌混合物16h。減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率17.5g(82％理論值)非晶形固體 元素分析 理論值C 35.01 H 2.56 N 3.95 F 46.44 測(cè)量值C 35.23 H 2.60 N 3.91 F 46.27 f)6-N-芐氧羰基-L-賴氨酸[N-甲基-(2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜-5，8，11-三甲基全氟十五烷基)]酰胺 在0℃向?qū)嵤├?e的標(biāo)題化合物(15.98mmol，17g)的乙醇(100ml)溶液通入氨氣1h，然后在0℃攪拌混合物4h。將其減壓蒸干，然后在攪拌下將剩余物從水中沉淀出來(lái)。過(guò)濾出固體，在50℃真空干燥。
收率14.9g(97％理論值)非晶形固體 元素分析 理論值C 36.00 H 2.92 N 4.34 F 45.16 測(cè)量值C 36.19 H 2.96 N 4.29 F 44.98 g)6-N-芐氧羰基-2-N-[1-O-α-d-羰基甲基-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖]-L-賴氨酸[N-甲基-(2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜-5，8，11-三甲基全氟十五烷基)]酰胺 在0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(18.48mmol，3.81g)加入實(shí)施例5f的標(biāo)題化合物(14.78mmol，14.3g)和1-O-α-d-羰基甲基-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖(14.78mmol，8.85g)(按照WO 99/01160A1制得)和N-羥基丁二酰亞胺(14.78mmol，1.70g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液，然后在0℃攪拌混合物3h，接著在室溫下攪拌16h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液，然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率18.8g(82％理論值)無(wú)色粘性油。
元素分析 理論值C 50.43 H 4.17 N 2.71 F 28.22 測(cè)量值C 50.68 H 4.22 N 2.68 F 28.09 h)2-N-(1-O-α-d-羰基甲基吡喃甘露糖)-L-賴氨酸[N-甲基-(2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜-5，8，11-三甲基全氟十五烷基)]酰胺 將鈀催化劑(10％Pd/C，3.0g)加入實(shí)施例5g的標(biāo)題化合物(11.63mmol，18.0g)的乙醇(300ml)溶液，然后室溫下氫化此混合物24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
收率12.4g(定量)無(wú)色固體。
元素分析 理論值C 33.06 H 3.25 N 3.99 F 41.47 測(cè)量值C 33.39 H 3.31 N 3.94 F 41.18 i)6-N-[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-(1-O-α-d-羰基甲基吡喃甘露糖)-L-賴氨酸[N-甲基-(2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜-5，8，11-三甲基全氟十五烷基)]酰胺釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例5h的標(biāo)題化合物(11.20mmol，11.8g)、N-羥基丁二酰亞胺(11.20mmol，1.29g)、氯化鋰(22.40mmol，0.95g)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(11.20mmol，7.05g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(14.00mmol，2.89g)，然后室溫下攪拌混合物16h。將溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率11.7g(58％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)7.4％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 34.62 H 3.75 N 6.73 F 26.24 Gd 9.44 測(cè)量值C 34.78 H 3.78 N 6.75 F 26.09 Gd 9.36 實(shí)施例6 a)(2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜-5，8，11-三甲基全氟十五酸)N-2-(甲氧基乙基)酰胺 將草酰氯(20mmol，2.55g)加入實(shí)施例5b的標(biāo)題化合物(14.16mmol，10g)的二氯甲烷(100ml)溶液，然后室溫下攪拌此混合物14h。將混合物減壓蒸干，將剩余物溶于二氯甲烷(100ml)，加入2-甲氧基乙胺(28.32mmol，2.13g)(Aldrich)，然后室溫下攪拌此混合物4h。用1N鹽酸(100ml)處理反應(yīng)液，并充分?jǐn)嚢?5min。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)。
收率10.1g(93％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 26.75 H 1.58 N 1.84 F 57.25 測(cè)量值C 26.88 H 1.64 N 1.82 F 57.11 b)N-2-甲氧基乙基-(2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜-5，8，11-三甲基全氟十五烷基)胺 用硼烷合二甲硫醚(10M THF溶液，15ml)處理實(shí)施例6a的標(biāo)題化合物(12.45mmol，9.5g)的THF(50ml)溶液，加熱回流5h。將混合物冷卻至0℃，再滴加甲醇(20ml)，并將其在室溫下攪拌1h，然后減壓蒸干。將剩余物溶解于乙醇(100ml)/1M鹽酸(50ml)的混合物，在40℃攪拌14h。將混合物減壓蒸干，將剩余物溶于濃度為5％的氫氧化鈉溶液(100ml)，然后用二氯甲烷萃取三次(每次100ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干，然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率8.2g(88％理論值)無(wú)色油 元素分析 理論值C 27.25 H 1.88 N 1.87 F 58.32 測(cè)量值C 27.51 H 1.90 N 1.88 F 58.16 c)1，4，7-三(羧甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)酸N-(2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜-5，8，11-三甲基全氟十五烷基)N-(2-甲氧基乙基)酰胺]1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例6b的標(biāo)題化合物(10.14mmol，7.6g)、N-羥基丁二酰亞胺(10.14mmol，1.17g)、氯化鋰(20.28mmol，0.86g)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(10.14mmol，6.39g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(12.68mmol，2.62g)，然后室溫下攪拌混合物16h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率7.7g(52％理論值)無(wú)色固體 含水率(Karl Fischer)7.0％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 31.77 H 3.11 N 6.17 F 32.11 Gd 11.55 測(cè)量值C 31.89 H 3.14 N 6.19 F 32.01 Gd 11.48 實(shí)施例7 a)1H，1H，-3，6，9，12-四氧雜-2，5，8，11-四甲基全氟十五烷-1-醇 將硼氫化鈉(79.5mmol，3.01g)加入3，6，9，12-四氧雜-2，5，8，11-四甲基全氟十三酰氟(120.46mmol，100g)(Oakwood)的二氧六環(huán)(500ml)溶液，在60℃攪拌此混合物2h。將反應(yīng)液傾入冰水(500ml)，用乙醚萃取三次(每次300ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干，在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶2)。
收率87.3g(89％理論值)無(wú)色油 元素分析 理論值C 22.13 H 0.37 F 67.67 測(cè)量值C 22.19 H 0.37 F 67.58 b)3，6，9，12，15-五氧雜-5，8，11，14-四甲基全氟十八酸 在0℃將溴乙酸叔丁酯(92mmol，17.8g)加入實(shí)施例7a的標(biāo)題化合物(61.41mmol，50g)和氫氧化鉀細(xì)粉(123mmol，6.88g)和催化量(1g)的酸式硫酸四正丁基銨的甲苯(400ml)溶液，在此溫度下攪拌此混合物2h，接著室溫下攪拌12h。用乙酸乙酯(1000ml)和水(500ml)處理反應(yīng)液。分出有機(jī)相，然后用水洗兩次(每次300ml)，再用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物懸浮于由甲醇(800ml)和0.5M氫氧化鈉溶液以2∶1的比例組成的混合物中，然后在60℃加熱12h。對(duì)于后處理，通過(guò)用安珀萊特IR 120(H+型)陽(yáng)離子交換樹脂處理來(lái)中和反應(yīng)混合物，濾除交換樹脂，蒸干，在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶3)。
收率20.9g(39％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 23.41 H 0.58 F 63.17 測(cè)量值C 23.66 H 0.61 F 62.94 c)(3，6，9，12，15-五氧雜-5，8，11，14-四甲基全氟十八酸)N-甲基酰胺 將草酰氯(40mmol，5.1g)加入實(shí)施例7b的標(biāo)題化合物(22.93mmol，20g)的二氯甲烷(200ml)溶液，室溫下攪拌此混合物14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于二氯甲烷(200ml)，在0℃向此溶液通入甲胺氣體約2h，然后室溫下攪拌此混合物4h。用1N鹽酸(200ml)處理反應(yīng)液，并充分?jǐn)嚢?5min。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)。
收率15.0g(74％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 24.42 H 0.91 N 1.58 F 62.24 測(cè)量值C 24.59 H 0.92 N 1.56 F 62.03 d)N-甲基-(3，6，9，12，15-五氧雜-5，8，11，14-四甲基全氟十八烷基)胺 用硼烷合二甲硫醚(10M THF溶液，15ml)處理實(shí)施例7c的標(biāo)題化合物(16.38mmol，14.5g)的THF(50ml)溶液，加熱回流5h。將其冷卻至0℃，再滴加甲醇(30ml)，并在室溫下攪拌1h，然后減壓蒸干。將剩余物溶解于乙醇(100ml)/1M鹽酸(15ml)的混合物，接著在40℃攪拌14h。將混合物減壓蒸干，將剩余物溶于濃度為5％的氫氧化鈉溶液(100ml)，用二氯甲烷萃取三次(每次100ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率12.6g(88％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 24.82 H 1.16 N 1.61 F 63.24 測(cè)量值C 24.99 H 1.19 N 1.63 F 62.98 e)6-N-芐氧羰基-2-N-三氟乙?；?L-賴氨酸[N-甲基-(3，6，9，12，15-五氧雜-5，8，11，14-四甲基全氟十八烷基)]酰胺 在0℃將EEDQ(2-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-甲酸乙酯)(20mmol，4.94g)加入6-N-芐氧羰基-2-N-三氟乙?；?L-賴氨酸(10mmol，3.76g)(按照EP01/08498制得)和實(shí)施例7d的標(biāo)題化合物(10mmol，8.71g)的THF(200ml)溶液，然后室溫下攪拌混合物16h。將其減壓蒸干，然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率10.5g(85％理論值)非晶形固體 元素分析 理論值C 33.21 H 2.21 N 3.42 F 49.44 測(cè)量值C 33.52 H 2.29 N 3.37 F 49.34 f)6-N-芐氧羰基-L-賴氨酸[N-甲基-(3，6，9，12，15-五氧雜-5，8，11，14-四甲基全氟十八烷基)]酰胺 在0℃向?qū)嵤├?e的標(biāo)題化合物(8.13mmol，10g)的乙醇(100ml)溶液通入氨氣1h，然后在0℃攪拌混合物4h。將其減壓蒸干，在攪拌下降剩余物從水中沉淀出來(lái)。過(guò)濾出固體，在50℃減壓干燥。
收率9.1g(99％理論值)非晶形固體 元素分析 理論值C 33.91 H 2.49 N 3.71 F 48.60 測(cè)量值C 34.12 H 2.52 N 3.75 F 48.41 g)6-N-芐氧羰基-2-N-[1-O-α-d-羰基甲基-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖]-L-賴氨酸[N-甲基-(3，6，9，12，15-五氧雜-5，8，11，14-四甲基全氟十八烷基)]酰胺 在0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(9.38mmol，1.93g)加入實(shí)施例7f的標(biāo)題化合物(7.50mmol，8.5g)和1-O-α-d-羰基甲基-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖(7.50mmol，4.49g)(按照WO 99/01160A1制得)和N-羥基丁二酰亞胺(7.50mmol，863mg)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液，然后在0℃攪拌混合物3h，接著在室溫下攪拌16h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率10.8g(84％理論值)無(wú)色粘性油。
元素分析 理論值C 47.65 H 3.76 N 2.45 F 32.14 測(cè)量值C 47.79 H 3.80 N 2.45 F 31.95 h)2-N-(1-O-α-d-羰基甲基吡喃甘露糖)-L-賴氨酸[N-甲基-(3，6，9，12，15-五氧雜-5，8，11，14-四甲基全氟十八烷基)]酰胺 將鈀催化劑(10％Pd/C，2.0g)加入實(shí)施例7g的標(biāo)題化合物(5.95mmol，10.2g)的乙醇(200ml)溶液，然后室溫下氫化此混合物24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
收率7.3g(定量)無(wú)色固體. 元素分析 理論值C 31.52 H 2.81 N 3.45 F 45.18 測(cè)量值C 31.77 H 2.94 N 3.41 F 44.99 i)6-N-[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-(1-O-α-d-羰基甲基吡喃甘露糖)-L-賴氨酸[N-甲基-(3，6，9，12，15-五氧雜-5，8，11，14-四甲基全氟十八烷基)]酰胺釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例7h的標(biāo)題化合物(5.58mmol，6.8g)、N-羥基丁二酰亞胺(5.58mmol，642mg)、氯化鋰(11.16mmol，473mg)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(5.58mmol，3.51g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(6.98mmol，1.44g)，室溫下攪拌混合物16h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度洗脫)。
收率7.1g(64％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)7.5％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 33.45 H 3.41 N 6.12 F 30.09 Gd 8.59 測(cè)量值C 33.64 H 3.42 N 6.06 F 30.14 Gd 8.52 實(shí)施例8 a)(3，6，9，12，15-五氧-5，8，11，14-四甲基全氟十八酸)N-2-(甲氧基乙基)酰胺 將草酰氯(20mmol，2.55g)加入實(shí)施例7b的標(biāo)題化合物(11.47mmol，10g)的二氯甲烷(100ml)溶液，然后室溫下攪拌此混合物14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于二氯甲烷(100ml)，加入2-甲氧基乙胺(22.94mmol，1.72g)(Aldrich)，然后室溫下攪拌此混合物4h。用1N鹽酸(100ml)處理反應(yīng)液，并充分?jǐn)嚢?5min。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)。
收率9.5g(89％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 25.85 H 1.30 N 1.51 F 59.29 測(cè)量值C 26.00 H 1.32 N 1.54 F 59.08 b)N-2-甲氧基乙基-(3，6，9，12，15-五氧雜-5，8，11，14-四甲基全氟十八烷基)胺 用硼烷合二甲硫醚(10M THF溶液，15ml)處理實(shí)施例8a的標(biāo)題化合物(9.68mmol，9.0g)的THF(50ml)溶液，加熱回流5h。將其冷卻至0℃，滴加甲醇(20ml)，并在室溫下攪拌混合物1h，然后減壓蒸干。將剩余物溶解于乙醇(100ml)/1M鹽酸(50ml)的混合物，接著在40℃攪拌14h。將混合物減壓蒸干，將剩余物溶于濃度為5％的氫氧化鈉溶液(100ml)，然后用二氯甲烷萃取三次(每次100ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率8.1g(91％理論值)無(wú)色油 元素分析 理論值C 26.25 H 1.54 N 1.53 F 60.19 測(cè)量值C 26.29 H 1.58 N 1.47 F 60.11 c)1，4，7-三(羧甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)酸N-(3，6，9，12，15-五氧雜-5，8，11，14-四甲基全氟十八烷基)-N-(2-甲氧基乙基)酰胺]1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例8b的標(biāo)題化合物(8.19mmol，7.5g)、N-羥基丁二酰亞胺(8.19mmol，943mg)、氯化鋰(16.38mmol，694mg)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(8.19mmol，5.16g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(10.24mmol，2.11g)，室溫下攪拌混合物16h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率7.9g(58％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)7.3％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 30.68 H 2.77 N 5.50 F 36.08 Gd 10.30 測(cè)量值C 30.81 H 2.79 N 5.50 F 35.97 Gd 10.22 實(shí)施例9 a)1-N-(芐氧羰基)-1H，1H，2H，2H，5H，5H，7H，7H-3-氮雜-4-氧代-6，9，12，15-四氧雜全氟十六烷基胺 將草酰氯(25mmol，3.19g)加入實(shí)施例3a的標(biāo)題化合物(21.92mmol，10g)的二氯甲烷(100ml)溶液，室溫下攪拌此混合物14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于二氯甲烷(100ml)，加入N-芐氧羰基乙二胺(43.84mmol，8.52g)(Atwell等，Synthesis，1984，1032-1033)，然后室溫下攪拌此混合物4h。用1N鹽酸(100ml)處理反應(yīng)液，并充分?jǐn)嚢?5min。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)。
收率11.0g(79％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 36.09 H 2.71 N 4.43 F 39.06 測(cè)量值C 36.22 H 2.74 N 4.38 F 38.89 b)1-N-(芐氧羰基)-1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H，7H，7H-3-氮雜-6，9，12，15-四氧雜全氟十六烷基胺 用硼烷合二甲硫醚(10M THF溶液，15ml)處理實(shí)施例9a的標(biāo)題化合物(16.76mmol，10.6g)的THF(50ml)溶液，加熱回流5h。將混合物冷卻至0℃，滴加甲醇(20ml)，并在室溫下攪拌1h，然后減壓蒸干。將剩余物溶解于乙醇(100ml)/1M鹽酸(50ml)的混合物，在40℃攪拌14h。將混合物減壓蒸干，將剩余物溶于濃度為5％的氫氧化鈉溶液(100ml)，然后用二氯甲烷萃取三次(每次100ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率8.4g(81％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 36.91 H 3.10 N 4.53 F 39.94 測(cè)量值C 37.06 H 3.15 N 4.48 F 39.67 c)N-[2-(芐氧羰基)氨基乙基-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酰胺 在0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(16.18mmol，3.34g)加入實(shí)施例9b的標(biāo)題化合物(12.94mmol，8g)和[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸(12.94mmol，2.31g)(Aldrich)和N-羥基丁二酰亞胺(12.94mmol，1.49g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液，在0℃攪拌混合物3h，接著在室溫下攪拌16h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液，然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率8.5g(84％理論值)無(wú)色粘性油。
元素分析 理論值C 40.11 H 4.01 N 3.60 F 31.72 測(cè)量值C 40.36 H 4.10 N 3.53 F 31.52 d)N-2-(氨基乙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酰胺 將鈀催化劑(10％Pd/C，2.0g)加入實(shí)施例9c的標(biāo)題化合物(10.53mmol，8.2g)的乙醇(200ml)溶液，然后室溫下氫化此混合物24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
收率6.8g(定量)無(wú)色固體。
元素分析 理論值C 33.55 H 3.91 N 4.35 F 38.33 測(cè)量值C 33.76 H 3.98 N 4.17 F 37.98 e)N-{[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-氨基乙基}-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酰胺釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例9d的標(biāo)題化合物(9.31mmol，6.0g)、N-羥基丁二酰亞胺(9.31mmol，1.07g)、氯化鋰(18.62mmol，789mg)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(9.31mmol，5.86g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(100ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(11.64mmol，2.4g)，室溫下攪拌混合物16h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率8.2g(66％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)6.1％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 35.38 H 4.25 N 7.81 F 19.66 Gd 12.52 測(cè)量值C 35.57 H 4.31 N 7.77 F 19.52 Gd 12.46 實(shí)施例10 a)1-N-(芐氧羰基)-1H，1H，2H，2H，5H，5H，7H，7H-3-氮雜-4-氧代-6，9，12，15-四氧雜-8，11，14-三甲基全氟十八烷基胺 將草酰氯(25mmol，3.19g)加入實(shí)施例5b的標(biāo)題化合物(21.24mmol，15g)的二氯甲烷(100ml)溶液，然后室溫下攪拌此混合物14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于二氯甲烷(100ml)，加入N-芐氧羰基乙二胺(42.48mmol，8.26g)(Atwell等，Synthesis，1984，1032-1033)，然后室溫下攪拌此混合物4h。用1N鹽酸(100ml)處理反應(yīng)液，并充分?jǐn)嚢?5min。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)。
收率13.9g(74％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 32.67 H 1.94 N 3.17 F 49.52 測(cè)量值C 32.88 H 1.89 N 3.04 F 49.88 b)1-N-(芐氧羰基)-1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H，7H，7H-3-氮雜-6，9，12，15-四氧雜-8，11，14-三甲基全氟十八烷基胺 用硼烷合二甲硫醚(10M THF溶液，15ml)處理實(shí)施例10a的標(biāo)題化合物(15.30mmol，13.5g)的THF(50ml)溶液，加熱回流5h。將混合物冷卻至0℃，再滴加甲醇(20ml)，并在室溫下攪拌混合物1h，然后減壓蒸干。將剩余物溶解于乙醇(100ml)/1M鹽酸(50ml)的混合物，在40℃攪拌14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于濃度為5％的氫氧化鈉溶液(100ml)，用二氯甲烷萃取三次(每次100ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率9.0g(68％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 33.20 H 2.21 N 3.23 F 50.32 測(cè)量值C 33.52 H 2.29 N 3.14 F 50.16 c)N-[2-(芐氧羰基)氨基乙基-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H-6，9，12，15-四氧雜-8，11，14-三甲基全氟十五烷基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酰胺 在0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(12.24mmol，2.52g)加入實(shí)施例10b的標(biāo)題化合物(9.79mmol，8.5g)和[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸(9.79mmol，1.74g)(Aldrich)和N-羥基丁二酰亞胺(9.79mmol，1.13g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液，然后在0℃攪拌混合物3h，接著在室溫下攪拌16h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液，然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率8.1g(80％理論值)無(wú)色粘性油。
元素分析 理論值C 36.20 H 3.04 N 2.72 F 42.48 測(cè)量值C 36.44 H 3.09 N 2.68 F 42.21 d)N-2-(氨基乙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H-6，9，12，15-四氧雜-8，11，14-三甲基全氟十五烷基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酰胺 將鈀催化劑(10％Pd/C，2.0g)加入實(shí)施例10c的標(biāo)題化合物(7.78mmol，8.0g)的乙醇(200m1)溶液，然后室溫下氫化此混合物24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
收率7.0g(定量)無(wú)色固體。
元素分析 理論值C 30.89 H 2.82 N 3.13 F 48.85 測(cè)量值C 30.98 H 2.80 N 3.19 F 48.67 e)N-{[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-氨基乙基}-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H-6，9，12，15-四氧雜-8，11，14-三甲基全氟十五烷基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酰胺釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例10d的標(biāo)題化合物(7.27mmol，6.5g)、N-羥基丁二酰亞胺(7.27mmol，837mg)、氯化鋰(14.54mmol，616mg)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(7.27mmol，4.58g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(100ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(9.09mmol，1.87g)，室溫下攪拌混合物16h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率8.1g(69％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)6.7％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 33.49 H 3.55 N 6.51 F 29.01 Gd 10.44 測(cè)量值C 33.64 H 3.58 N 6.46 F 28.94 Gd 10.37 實(shí)施例11 a)6-N-(芐氧羰基)-2-N-(2H，2H，4H，4H-3，6，9，12，-四氧雜全氟十三酰基)-L-賴氨酸甲酯 將草酰氯(25mmol，3.19g)加入實(shí)施例3a的標(biāo)題化合物(21.92mmol，10g)的二氯甲烷(100ml)溶液，然后室溫下攪拌此混合物14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于二氯甲烷(100ml)，并用6-N-芐氧羰基-L-賴氨酸甲酯(27.4mmol，8.07g)(Bachem)和三乙胺(27.4mmol，2.75g)處理，然后室溫下攪拌4h。用1N鹽酸(100ml)處理反應(yīng)液，并充分?jǐn)嚢?5min。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物在硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)。
收率13.5g(84％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 39.36 H 3.44 N 3.82 F 33.72 測(cè)量值C 39.48 H 3.47 N 3.74 F 33.59 b)2-N-(2H，2H，4H，4H-3，6，9，12，-四氧雜全氟十三?；?-L-賴氨酸甲酯 將鈀催化劑(10％Pd/C，2.0g)加入實(shí)施例11a的標(biāo)題化合物(17.75mmol，13.0g)的乙醇(200ml)溶液，然后室溫下氫化此混合物24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
收率10.7g(定量)無(wú)色固體。
元素分析 理論值C 32.12 H 3.20 N 4.68 F 41.28 測(cè)量值C 32.39 H 3.32 N 4.55 F 40.96 c)6-N-[1-O-α-d-羰基甲基-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖]-2-N-(2H，2H，4H，4H-3，6，9，12，-四氧雜全氟十三?；?-L-賴氨酸甲酯 在0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(21.51mmol，4.44g)加入實(shí)施例11b的標(biāo)題化合物(17.21mmol，10.3g)、1-O-α-d-羰基甲基-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖(17.21mmol，10.30g)(按照WO 99/01160A1制得)、N-羥基丁二酰亞胺(17.21mmol，1.98g)和三乙胺(34.42mmol，3.47g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液，然后在0℃攪拌混合物3h，接著在室溫下攪拌16h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液，然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率16.6g(82％理論值)無(wú)色粘性油。
元素分析 理論值C 52.98 H 4.70 N 2.38 F 20.95 測(cè)量值C 53.31 H 4.78 N 2.30 F 20.68 d)6-N-[1-O-α-d-羰基甲基-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖]-2-N-(2H，2H，4H，4H-3，6，9，12，-四氧雜全氟十三?；?-L-賴氨酸 將實(shí)施例11c的標(biāo)題化合物(13.57mmol，16.0g)溶于甲醇(100ml)和2N氫氧化鉀溶液(25ml)，室溫下攪拌16h。用2N鹽酸酸化此混合物，減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取三次(每次50ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干后，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率12.4g(78％理論值)無(wú)色固體. 元素分析 理論值C 52.58 H 4.59 N 2.40 F 21.20 測(cè)量值C 52.69 H 4.64 N 2.42 F 21.00 e)6-N-(1-O-α-d-羰基甲基吡喃甘露糖)-2-N-(2H，2H，4H，4H-3，6，9，12，-四氧雜全氟十三?；?-L-賴氨酸[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(2-羥基-3-基)]酰胺釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例11d的標(biāo)題化合物(10.30mmol，12.0g)、N-羥基丁二酰亞胺(10.30mmol，1.18g)、氯化鋰(20.60mmol，873mg)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[3-氨基-2-羥基丙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(10.30mmol，5.91g)(WO 95/17451，ScheringAG)溶于二甲基亞砜(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(12.88mmol，2.66g)，室溫下攪拌混合物48h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液。將剩余物溶于甲醇(100ml)，用鈀催化劑(10％Pd/C，2.0g)處理，然后室溫下氫化24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。將剩余物溶于少量水，濾除不溶組分，然后層析純化濾液(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率7.3g(49％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)6.5％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 36.32 H 4.22 N 7.21 F 18.16 Gd 11.56 測(cè)量值C 36.39 H 4.17 N 7.23 F 18.06 Gd 11.47 實(shí)施例12 a)6-N-(芐氧羰基)-2-N-(2H，2H，4H，4H-3，6，9，12，-四氧雜-5，8，11-三甲基全氟十五酰)-L-賴氨酸甲酯 將草酰氯(25mmol，3.19g)加入實(shí)施例5a的標(biāo)題化合物(21.24mmol，15g)的二氯甲烷(100ml)溶液，室溫下攪拌此混合物14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于二氯甲烷(100ml)，并用6-N-芐氧羰基-L-賴氨酸甲酯(26.55mmol，7.82g)(Bachem)和三乙胺(26.55mmol，2.66g)處理，然后室溫下攪拌此混合物4h。用1N鹽酸(100ml)處理反應(yīng)液，并充分?jǐn)嚢?5min。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)。
收率16.7g(80％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 35.45 H 2.56 N 2.85 F 44.47 測(cè)量值C 35.68 H 2.59 N 2.81 F 44.36 b)2-N-(2H，2H，4H，4H-3，6，9，12，-四氧雜-5，8，11-三甲基全氟十五酰)-L-賴氨酸甲酯 將鈀催化劑(10％Pd/C，2.0g)加入實(shí)施例12a的標(biāo)題化合物(16.29mmol，16.0g)的乙醇(200ml)溶液，然后室溫下氫化此混合物24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
收率13.9g(定量)無(wú)色固體。
元素分析 理論值C 29.73 H 2.26 N 3.30 F 51.51 測(cè)量值C 30.01 H 2.35 N 3.19 F 51.29 c)6-N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙?；鶀-2-N-(2H，2H，4H，4H-3，6，9，12，-四氧雜-5，8，11-三甲基全氟十五酰)-L-賴氨酸甲酯 在0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(19.89mmol，4.10g)加入實(shí)施例12b的標(biāo)題化合物(15.91mmol，13.5g)、[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸(15.91mmol，2.83g)(Aldrich)和N-羥基丁二酰亞胺(15.91mmol，1.83g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液，在0℃攪拌混合物3h，接著在室溫下攪拌16h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液，然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率12.4g(77％理論值)無(wú)色粘性油. 元素分析 理論值C 33.35 H 3.10 N 2.78 F 43.33 測(cè)量值C 33.54 H 3.21 N 2.68 F 43.08 d)6-N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙?；鶀-2-N-(2H，2H，4H，4H-3，6，9，12，-四氧雜-5，8，11-三甲基全氟十五酰)-L-賴氨酸 將實(shí)施例12c的標(biāo)題化合物(11.89mmol，12.0g)溶于甲醇(100ml)和2N氫氧化鉀溶液(25ml)，室溫下攪拌混合物16h。用2N鹽酸酸化此混合物，減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取三次(每次50ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率10.8g(91％理論值)無(wú)色固體. 元素分析 理論值C 32.61 H 2.94 N 2.82 F 43.94 測(cè)量值C 32.77 H 2.91 N 2.80 F 43.86 e)6-N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙?；鶀-2-N-(2H，2H，4H，4H-3，6，9，12，-四氧雜-5，8，11-三甲基全氟十五酰)-L-賴氨酸[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(2-羥基-3-基)]酰胺釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例12d的標(biāo)題化合物(10.06mmol，10.0g)、N-羥基丁二酰亞胺(10.06mmol，1.16g)、氯化鋰(20.12mmol，861mg)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[3-氨基-2-羥基丙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(10.06mmol，5.86g)(WO 95/17451，Schering AG)溶于二甲基甲酰胺(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(12.57mmol，2.62g)，然后室溫下攪拌混合物48h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液。然后層析純化剩余物(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度洗脫)。
收率9.1g(54％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)7.2％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 34.09 H 3.71 N 6.32 F 28.19 Gd 10.14 測(cè)量值C 34.27 H 3.78 N 6.28 F 28.01 Gd 10.10 實(shí)施例13 a)6-N-芐氧羰基-2-N-(2H，2H，4H，4H-3，6，9，12，-四氧雜全氟十三酰基)-L-賴氨酸 將實(shí)施例11a的標(biāo)題化合物(13.65mmol，10g)溶于甲醇(100ml)和2N氫氧化鉀溶液(25ml)，室溫下攪拌混合物18h。用2N鹽酸酸化此混合物，減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率9.4g(96％理論值)無(wú)色固體. 元素分析 理論值C 38.45 H 3.23 N 3.90 F 34.38 測(cè)量值C 38.61 H 3.27 N 3.88 F 34.19 b)6-N-芐氧羰基-2-N-(2H，2H，4H，4H-3，6，9，12，-四氧雜全氟十三?；?-L-賴氨酸(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)酰胺 在0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(15.66mmol，3.23g)加入實(shí)施例13a的標(biāo)題化合物(12.53mmol，9.0g)和(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)胺(19.12mmol，2.60g)(Whitessides等，JACS，1994，5057-5062)和N-羥基丁二酰亞胺(12.53mmol，1.44g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液，在0℃攪拌混合物3h，接著在室溫下攪拌16h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液，然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率8.99g(79％理論值)無(wú)色粘性油。
元素分析 理論值C 42.34 H 4.66 N 4.63 F 27.21 測(cè)量值C 42.55 H 4.69 N 4.57 F 27.02 c)2-N-(2H，2H，4H，4H-3，6，9，12，-四氧雜全氟十三?；?-L-賴氨酸(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)酰胺 將鈀催化劑(10％Pd/C，1.0g)加入實(shí)施例13b的標(biāo)題化合物(9.58mmol，8.7g)的乙醇(100ml)溶液，然后室溫下氫化此混合物24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
收率7.43g(定量)無(wú)色固體. 元素分析 理論值C 37.27 H 4.69 N 5.43 F 31.93 測(cè)量值C 37.48 H 4.81 N 5.36 F 31.74 d)6-N-[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-(2H，2H，4H，4H-3，6，9，12，-四氧雜全氟十三?；?-L-賴氨酸(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)酰胺釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例13c的標(biāo)題化合物(9.05mmol，7.0g)、N-羥基丁二酰亞胺(9.05mmol，1.04g)、氯化鋰(18.10mmol，767mg)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(9.05mmol，5.70g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(100ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(11.31mmol，2.33g)，室溫下攪拌混合物16h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度洗脫)。
收率7.7g(57％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)6.7％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 37.28 H 4.66 N 8.09 F 17.83 Gd 11.35 測(cè)量值C 37.44 H 4.69 N 7.98 F 17.74 Gd 11.22 實(shí)施例14 a)3，5-二硝基苯甲酸[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]酰胺 在0℃將二硝基苯甲酰氯(25mmol，5.76g)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加入實(shí)施例3c的標(biāo)題化合物(21.97mmol，10g)和三乙胺(44mmol，4.5g)溶于二氯甲烷(200ml)的溶液，在0℃攪拌此混合物3h。用0.5M鹽酸(250ml)處理，然后室溫下攪拌10min。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑己烷/乙酸乙酯3∶1)。
收率12.1g(85％理論值)無(wú)色固體. 元素分析 理論值C 31.45 H 1.86 N 6.47 F 38.04 測(cè)量值C 31.59 H 1.92 N 6.41 F 37.91 b)3，5-二氨基苯甲酸[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]酰胺 將鈀催化劑(10％Pd/C，3.0g)加入實(shí)施例14a的標(biāo)題化合物(18.02mmol，11.7g)的乙醇(300ml)溶液，然后室溫下氫化此混合物24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
收率10.6g(定量)淺黃色固體。
元素分析 理論值C 34.65 H 2.74 N 7.13 F 41.91 測(cè)量值C 34.87 H 2.77 N 7.11 F 41.79 c)3，5-N，N‘-二[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]苯甲酸[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]酰胺釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例14b的標(biāo)題化合物(16.97mmol，10.0g)、N-羥基丁二酰亞胺(33.94mmol，3.91g)、氯化鋰(67.88mmol，2.88g)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(33.94mmol，21.37g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(42.43mmol，8.75g)，然后室溫下攪拌混合物48h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率17.7g(53％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)7.8％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 36.44 H 4.00 N 10.04 F 13.62 Gd 17.35 測(cè)量值C 36.59 H 3.97 N 10.00 F 13.56 Gd 17.29 實(shí)施例15 a)N-芐氧羰基-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-L-絲氨酸甲酯 在0℃將10％三氟化硼乙醚絡(luò)合物的氯仿溶液(10ml)滴加入N-芐氧羰基-L-氮丙啶甲酸甲酯(50mmol，11.76g)(Aldrich)和2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇(23.36mmol，4.85g)(Aldrich)的二氯甲烷(100ml)溶液，室溫下攪拌混合物6h。減壓蒸干此反應(yīng)液后，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率15.4g(77％理論值)無(wú)色油。
元素分析 理論值C 57.13 H 7.32 N 3.51 測(cè)量值C 57.54 H 7.52 N 3.27 b)N-芐氧羰基-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-L-絲氨酸 將實(shí)施例15a的標(biāo)題化合物(37.55mmol，15.0g)溶于甲醇(100ml)和2N氫氧化鉀溶液(50ml)，室溫下攪拌此混合物16h。用2N鹽酸酸化此混合物，減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取三次(每次50ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率12.9g(89％理論值)無(wú)色固體. 元素分析 理論值C 56.10 H 7.06 N 3.63 測(cè)量值C 56.31 H 7.11 N 3.59 c)N-芐氧羰基-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-L-絲氨酸1-[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]酰胺 在0℃將EEDQ(2-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-甲酸乙酯)(50mmol，12.35g)加入實(shí)施例15b的標(biāo)題化合物(25.95mmol，10g)和實(shí)施例3c的標(biāo)題化合物(25.95mmol，11.82g)的THF(100ml)溶液，室溫下攪拌混合物16h。將其減壓蒸干，然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率17.3g(81％理論值)無(wú)色粘性油. 元素分析 理論值C 40.89 H 4.29 N 3.41 F 30.03 測(cè)量值C 41.07 H 4.25 N 3.37 F 29.87 d)3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-L-絲氨酸1-[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]酰胺 將鈀催化劑(10％Pd/C，2.0g)加入實(shí)施例15c的標(biāo)題化合物(18.16mmol，15.0g)的乙醇(200ml)溶液，然后室溫下氫化此混合物24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
收率12.5g(定量)無(wú)色固體. 元素分析 理論值C 34.98 H 4.25 N 4.07 F 35.88 測(cè)量值C 35.22 H 4.31 N 3.95 F 35.61 e)N-[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-L-絲氨酸1-[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]酰胺釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例15d的標(biāo)題化合物(14.53mmol，10.0g)、N-羥基丁二酰亞胺(14.53mmol，1.67g)、氯化鋰(29.06mmol，1.22g)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(14.53mmol，9.15g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(18.16mmol，3.75g)，室溫下攪拌混合物16h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率11.9g(58％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)8.0％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 36.03 H 4.42 N 7.54 F 19.00 Gd 12.09 測(cè)量值C 36.19 H 4.44 N 7.50 F 18.96 Gd 12.01 實(shí)施例16 a)N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸5-芐酯1-[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]酰胺 在0℃將EEDQ(2-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-甲酸乙酯)(40mmol，9.88g)加入N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸5-芐酯(20mmol，6.75g)(Bachem)和實(shí)施例3c的標(biāo)題化合物(20mmol，9.10g)的THF(200ml)溶液，室溫下攪拌混合物16h。減壓蒸干，然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率13.2g(85％理論值)無(wú)色粘性油. 元素分析 理論值C 41.87 H 4.03 N 3.62 F 31.89 測(cè)量值C 41.99 H 4.08 N 3.57 F 31.69 b)L-谷氨酸5-芐酯1-[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]酰胺 在0℃將三氟乙酸(25ml)加入實(shí)施例16a的標(biāo)題化合物(15.49mmol，12.0g)的二氯甲烷(50ml)溶液，室溫下攪拌此混合物4h。將其減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率9.3g(89％理論值)非晶形固體。
元素分析 理論值C 39.18 H 3.44 N 4.15 F 36.62 測(cè)量值C 39.36 H 3.48 N 4.11 F 36.47 c)L-谷氨酸5-芐酯N-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙?；?-1-[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]酰胺 在0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(17.33mmol，3.58g)加入實(shí)施例16b的標(biāo)題化合物(12.60mmol，8.5g)和{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酸(13.86mmol，3.07g)(Voegtle等，Liebigs Ann.Chem.，1980，858-862)和N-羥基丁二酰亞胺(13.86mmol，1.60g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液，在0℃攪拌混合物3h，接著在室溫下攪拌16h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液，然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率9.2g(83％理論值)無(wú)色粘性油。
元素分析 理論值C 42.38 H 4.47 N 3.19 F 28.11 測(cè)量值C 42.59 H 4.51 N 3.14 F 28.00 d)L-谷氨酸N-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酰基)-1-[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]酰胺 將鈀催化劑(10％Pd/C，2.0g)加入實(shí)施例16c的標(biāo)題化合物(10.24mmol，9.0g)的乙醇(200ml)溶液，室溫下氫化此混合物24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
收率8.1g(定量)無(wú)色固體。
元素分析 理論值C 36.56 H 4.22 N 3.55 F 31.32 測(cè)量值C 36.78 H 4.28 N 3.50 F 31.19 e)L-谷氨酸5-{[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(2-羥基-3-基)]酰胺基}-N-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙?；?-1-[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]酰胺釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例16d的標(biāo)題化合物(9.51mmol，7.5g)、N-羥基丁二酰亞胺(9.51mmol，1.09g)、氯化鋰(19.02mmol，799mg)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[3-氨基-2-羥基丙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(9.51mmol，5.46g)(WO 95/17451，Schering AG)溶于二甲基甲酰胺(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(11.89mmol，2.42g)，室溫下攪拌混合物48h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率8.5g(61％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)8.1％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 36.64 H 4.57 N 7.29 F 18.37 Gd 11.70 測(cè)量值C 36.88 H 4.63 N 7.18 F 18.22 Gd 11.59 實(shí)施例17 a)N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸1-[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]酰胺 將鈀催化劑(10％Pd/C，2.0g)加入實(shí)施例16a的標(biāo)題化合物(15.49mmol，12.0g)的乙醇(200ml)溶液，室溫下氫化此混合物24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
收率10.6g(定量)無(wú)色固體。
元素分析 理論值C 35.10 H 3.68 N 4.09 F 36.09 測(cè)量值C 35.39 H 3.72 N 4.08 F 36.01 b)N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸5-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)酰胺1-[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]酰胺 在0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(18.26mmol，3.77g)加入實(shí)施例17a的標(biāo)題化合物(14.61mmol，10.0g)和(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)胺(14.6lmmol，3.03g)(Whitessides等，JACS，1994，5057-5062)和N-羥基丁二酰亞胺(14.61mmol，2.27g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液，在0℃攪拌混合物3h，接著在室溫下攪拌16h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液，然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率10.7g(84％理論值)無(wú)色粘性油。
元素分析 理論值C 39.87 H 5.08 N 4.81 F 28.27 測(cè)量值C 40.05 H 5.14 N 4.74 F 28.09 c)L-谷氨酸5-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)酰胺1-[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]酰胺 在0℃將三氟乙酸(25ml)加入實(shí)施例17b的標(biāo)題化合物(11.45mmol，10.0g)的二氯甲烷(50ml)溶液，室溫下攪拌此混合物4h。將其減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率8.5g(96％理論值)非晶形固體。
元素分析 理論值C 37.27 H 4.69 N 5.43 F 31.93 測(cè)量值C 37.45 H 4.68 N 5.39 F 31.84 d)N-[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-L-谷氨酸5-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)酰胺1-[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]酰胺釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例17c的標(biāo)題化合物(10.34mmol，8.0g)、N-羥基丁二酰亞胺(10.34mmol，1.19g)、氯化鋰(20.68mmol，869mg)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(10.34mmol，6.51g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(12.93mmol，2.67g)，室溫下攪拌混合物16h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率9.0g(59％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)6.5％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 37.28 H 4.66 N 8.09 F 17.83 Gd 11.35 測(cè)量值C 37.46 H 4.72 N 7.98 F 17.71 Gd 11.25 實(shí)施例18 a)L-2-芐氧羰基氨基-4-氨基丁酸[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]酰胺 在0℃將EEDQ(2-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-甲酸乙酯)(100mmol，24.7g)加入L-2-芐氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基氨基丁酸(50mmol，17.62g)(Bachem)和實(shí)施例3c的標(biāo)題化合物(50mmol，22.76g)的THF(200ml)溶液，室溫下攪拌混合物16h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于二氯甲烷(80ml)，在0℃用三氟乙酸(40ml)處理，然后室溫下攪拌4h。將其減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率25.2g(73％理論值)無(wú)色粘性油。
元素分析 理論值C 38.33 H 3.51 N 6.09 F 35.82 測(cè)量值C 38.69 H 3.48 N 6.00 F 35.64 b)L-2-芐氧羰基氨基-4-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙?；?-氨基丁酸[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]-酰胺 在0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(36.26mmol，7.48g)加入實(shí)施例18a的標(biāo)題化合物(29.01mmol，20g)和{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酸(29.01mmol，6.45g)(Voegtle等，Liebigs Ann.Chem.，1980，858-862)和N-羥基丁二酰亞胺(29.01mmol，3.34g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液，在0℃攪拌混合物3h，接著在室溫下攪拌16h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液，然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率20.7g(80％理論值)無(wú)色粘性油。
元素分析 理論值C 41.67 H 4.51 N 4.70 F 27.64 測(cè)量值C 41.95 H 4.58 N 4.66 F 27.39 c)L-2-氨基-4-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙?；?氨基丁酸[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十三烷基)甲基]酰胺 將鈀催化劑(10％Pd/C，2.0g)加入實(shí)施例18b的標(biāo)題化合物(22.38mmol，20.0g)的乙醇(200ml)溶液，然后室溫下氫化此混合物24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
收率17.1g(定量)無(wú)色固體。
元素分析 理論值C 36.37 H 4.51 N 5.53 F 32.52 測(cè)量值C 36.87 H 4.69 N 5.36 F 32.18 d)L-2--[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-氨基-4-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酰基)氨基丁酸[(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟-十三烷基)甲基]酰胺釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例18c的標(biāo)題化合物(19.75mmol，15.0g)、N-羥基丁二酰亞胺(19.75mmol，2.27g)、氯化鋰(39.50mmol，1.68g)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(19.75mmol，12.43g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(24.69mmol，5.09g)，室溫下攪拌混合物16h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率23.4g(59％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)6.5％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 36.79 H 4.56 N 8.17 F 18.01 Gd 11.47 測(cè)量值C 36.94 H 4.48 N 8.12 F 17.89 Gd 11.32 實(shí)施例19 a)2-N-[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-6-N-芐氧羰基-L-賴氨酸[N-甲基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)]酰胺釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例1e的標(biāo)題化合物(57.64mmol，50.0g)、N-羥基丁二酰亞胺(57.64mmol，6.63g)、氯化鋰(115.28mmol，4.88g)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(57.64mmol，36.30g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(400ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(72.05mmol，14.87g)，室溫下攪拌混合物16h。將此溶液傾入乙醚(5000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氨水10∶5∶1)。
收率57.4g(64％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)4.8％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 37.35 H 3.82 N 7.58 F 24.40 Gd 10.63 測(cè)量值C 37.59 H 3.75 N 7.44 F 24.22 Gd 10.59 b)2-N-[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-L-賴氨酸[N-甲基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)]酰胺釓絡(luò)合物 將鈀催化劑(10％Pd/C，5.0g)加入實(shí)施例19a的標(biāo)題化合物(35.4mmol，55g)的甲醇(600ml)和水(100ml)溶液，室溫下氫化此混合物24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
收率50.7g(定量)無(wú)色固體。
含水量(Karl Fischer)6.0％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 33.93 H 3.75 N 8.33 F 26.84 Gd 11.69 測(cè)量值C 34.12 H 3.70 N 8.22 F 26.69 Gd 11.52 c)2-N-[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-6-N-(1-O-α-d-羰基甲基吡喃甘露糖)-L-賴氨酸[N-甲基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)]酰胺釓絡(luò)合物 在0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(8.74mmol，1.80g)加入實(shí)施例19b的標(biāo)題化合物(6.99mmol，10.0g)和1-O-α-d-羰基甲基-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖(6.99mmol，4.19g)(按照WO 99/01160A1制得)和N-羥基丁二酰亞胺(6.99mmol，806mg)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液，在0℃攪拌混合物3h，接著在室溫下攪拌16h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液。將剩余物溶于甲醇(100ml)，用鈀催化劑(10％Pd/C，2.0g)處理，室溫下氫化24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。將剩余物溶于少量水，濾除不溶組分，層析純化濾液(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率7.5g(64％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)6.2％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 35.91 H 4.15 N 7.44 F 23.98 Gd 10.45 測(cè)量值C 36.12 H 4.11 N 7.38 F 23.81 Gd 10.36 實(shí)施例20 a)2-N-[1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-6-N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙?；鶀-L-賴氨酸[N-甲基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)]酰胺釓絡(luò)合物 在0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(13.75mmol，2.84g)加入實(shí)施例19b的標(biāo)題化合物(10.0mmol，14.31g)和[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸(11.0mmol，1.96g)(Aldrich)和N-羥基丁二酰亞胺(11.0mmol，1.27g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液，在0℃攪拌混合物3h，接著在室溫下攪拌16h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液，然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。將剩余物溶于少量水，濾除不溶組分，然后層析純化濾液(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率12.4g(77％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)6.7％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 35.91 H 4.15 N 7.44 F 23.98 Gd 10.45 測(cè)量值C 36.22 H 4.07 N 7.36 F 23.81 Gd 10.22 實(shí)施例21 a)(2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六酸)N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]酰胺 將草酰氯(20mmol，2.55g)加入實(shí)施例1a的標(biāo)題化合物(16.5mmol，10g)的二氯甲烷(100ml)溶液，室溫下攪拌此混合物14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于二氯甲烷(100ml)，加入2-(甲氧基乙氧基)乙胺(33mmol，3.93g)(Whitesides等，JACS，1994，5057-5062)，然后室溫下攪拌此混合物4h。用1N鹽酸(100ml)處理反應(yīng)液，并充分?jǐn)嚢?5min。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)。
收率11.2g(96％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 28.87 H 2.28 N 1.98 F 51.04 測(cè)量值C 29.04 H 2.32 N 2.00 F 50.78 b)N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)胺 用硼烷合二甲硫醚(10M THF溶液，15ml)處理實(shí)施例21a的標(biāo)題化合物(14.85mmol，10.5g)的THF(50ml)溶液，加熱回流5h。將混合物冷卻至0℃，滴加甲醇(20ml)，并在室溫下將其攪拌1h，然后減壓蒸干。將剩余物溶解于乙醇(100ml)/1M鹽酸(50ml)的混合物，接著在40℃攪拌14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于濃度為5％的氫氧化鈉溶液(100ml)，然后用二氯甲烷萃取三次(每次100ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率8.4g(82％理論值)無(wú)色油 元素分析 理論值C 29.45 H 2.62 N 2.02 F 52.06 測(cè)量值C 29.66 H 2.58 N 1.98 F 51.86 c)1，4，7-三(羧甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)-酸-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]酰胺}-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例21b的標(biāo)題化合物(11.54mmol，8g)、N-羥基丁二酰亞胺(11.54mmol，1.33g)、氯化鋰(23.08mmol，974mg)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(11.54mmol，7.26g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(14.43mmol，2.98g)，室溫下攪拌混合物16h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率8.4g(52％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)6.8％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 33.13 H 3.55 N 6.44 F 27.66 Gd 12.05 測(cè)量值C 33.41 H 3.58 N 6.39 F 27.50 Gd 11.95 實(shí)施例22 a)(2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六酸)N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}酰胺 將草酰氯(20mmol，2.55g)加入實(shí)施例1a的標(biāo)題化合物(16.5mmol，10g)的二氯甲烷(100ml)溶液，室溫下攪拌此混合物14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于二氯甲烷(100ml)，加入2-[2-(甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基胺(33mmol，5.39g)(Whitesides等，JACS，1994，5057-5062)，然后室溫下攪拌此混合物4h。用1N鹽酸(100ml)處理反應(yīng)液，并充分?jǐn)嚢?5min。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)。
收率11.4g(92％理論值)無(wú)色蠟 元素分析 理論值C 30.37 H 2.68 N 1.86 F 48.04 測(cè)量值C 30.52 H 2.65 N 1.84 F 57.89 b)N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)胺 用硼烷合二甲硫醚(10M THF溶液，15ml)處理實(shí)施例22a的標(biāo)題化合物(13.31mmol，10.0g)的THF(50ml)溶液，加熱回流5h。將混合物冷卻至0℃，滴加甲醇(20ml)，并在室溫下攪拌1h，然后減壓蒸干。將剩余物溶解于乙醇(100ml)/1M鹽酸(50ml.)的混合物，在40℃攪拌14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于濃度為5％的氫氧化鈉溶液(100ml)，用二氯甲烷萃取三次(每次100ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率8.6g(88％理論值)無(wú)色油 元素分析 理論值C 30.95 H 3.01 N 1.90 F 48.95 測(cè)量值C 30.68 H 2.97 N 1.87 F 48.67 c)1，4，7-三(羧甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)酸N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)-N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}酰胺]1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例22b的標(biāo)題化合物(10.43mmol，8g)、N-羥基丁二酰亞胺(10.43mmol，1.20g)、氯化鋰(20.86mmol，880mg)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(10.43mmol，6.56g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(13.04mmol，2.69g)，室溫下攪拌混合物16h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌l0min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率8.4g(56％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)6.5％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 33.83 H 3.74 N 6.23 F 26.76 Gd 11.66 測(cè)量值C 34.03 H 3.71 N 6.14 F 26.59 Gd 11.49 實(shí)施例23 a)[1-O-α-d-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖基]乙酰胺 將草酰氯(90mmol，11.45g)加入1-O-α-d-羰基甲基-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖(66.81mmol，40g)(按照WO 99/01160A1方法制得)的二氯甲烷(300ml)溶液，室溫下攪拌此混合物14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于二氯甲烷(400ml)，在0℃向此溶液通入氨氣約2h，然后室溫下攪拌此混合物4h。用1N鹽酸(400ml)處理反應(yīng)液，并充分?jǐn)嚢?5min。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸干。將剩余物在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶2)。
收率34.1g(85％理論值)無(wú)色油 元素分析 理論值C 72.34 H 6.58 N 2.34 測(cè)量值C 72.69 H 6.54 N 2.39 b)2-[1-O-α-d-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖基]乙胺 用硼烷合二甲硫醚(10M THF溶液，30ml)處理實(shí)施例23a的標(biāo)題化合物(55.21mmol，33g)的THF(100ml)溶液，加熱回流5h。將混合物冷卻至0℃，再滴加甲醇(100ml)，并在室溫下攪拌1h，然后減壓蒸干。將剩余物溶解于乙醇(200ml)/乙醇胺(100ml)的混合物，在60℃攪拌14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于濃度為5％的氫氧化鈉溶液(300ml)，用二氯甲烷(各300ml)萃取三次。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率26.2g(81％理論值)無(wú)色固體 元素分析 理論值C 74.08 H 7.08 N 2.40 測(cè)量值C 74.55 H 7.19 N 2.31 c)(2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六酸)N-{2-[1-O-α-d-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖基]乙基}酰胺 在0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(23.90mmol，4.93g)加入實(shí)施例23b的標(biāo)題化合物(19.12mmol，11.16g)和實(shí)施例1a的標(biāo)題化合物(19.12mmol，11.59g)和N-羥基丁二酰亞胺(19.12mmol，2.2g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液，在0℃攪拌混合物3h，接著在室溫下攪拌16h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液，然后在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率15.7g(71％理論值)無(wú)色粘性油。
元素分析 理論值C 49.20 H 3.78 N 1.20 F 30.80 測(cè)量值C 49.44 H 3.69 N 1.18 F 30.59 d)N-{2-[1-O-α-d-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖基]乙基}-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)胺 用硼烷合二甲硫醚(10M THF溶液，15ml)處理實(shí)施例23c的標(biāo)題化合物(12.80mmol，15.0g)的THF(50ml)溶液，加熱回流5h。將混合物冷卻至0℃，滴加甲醇(20ml)，并在室溫下攪拌1h，然后減壓蒸干。將剩余物溶解于乙醇(100ml)/1M鹽酸(50ml)的混合物，在40℃攪拌14h。將其減壓蒸干，將剩余物溶于濃度為5％的氫氧化鈉溶液(100ml)，用二氯甲烷萃取三次(每次100ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸干，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。
收率12.2g(82％理論值)無(wú)色油 元素分析 理論值C 49.79 H 4.00 N 1.21 F 31.18 測(cè)量值C 49.88 H 4.13 N 1.18 F 31.04 e)N-[2-(1-O-α-d-吡喃甘露糖基)乙基]-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)胺 將鈀催化劑(10％Pd/C，2.0g)加入實(shí)施例23d的標(biāo)題化合物(9.93mmol，11.5g)的乙醇(200ml)溶液，室溫下氫化此混合物24h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
收率7.90g(定量)無(wú)色固體。
元素分析 理論值C 30.13 H 2.78 N 1.76 F 45.27 測(cè)量值C 30.59 H 2.92 N 1.67 F 44.89 f)1，4，7-三(羧甲基)-10-{[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)酸N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)-N-[2-(1-O-α-d-吡喃甘露糖基}乙基]酰胺}1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例23e的標(biāo)題化合物(8.78mmol，7g)、N-羥基丁二酰亞胺(8.78mmol，1.01g)、氯化鋰(17.56mmol，741mg)和1，4，7-三(羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物(8.78mmol，5.52g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1))溶于二甲基亞砜(200ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(10.98mmol，2.26g)，室溫下攪拌混合物16h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率7.7g(58％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)6.9％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 33.24 H 3.58 N 5.96 F 25.62 Gd 11.16 測(cè)量值C 33.45 H 3.55 N 5.89 F 25.57 Gd 11.05 實(shí)施例24 a)10-(5-氧代四氫呋喃-2-基甲基)-1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷 將氫氧化鈉(207.6mmol，8.3g)加入1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷(DO3A)(34.6mmol，12.0g)的水(50ml)溶液。為此，將3-環(huán)氧乙烷基丙酸(43.25mmol，5.02g)(Dakoji等，J.Am.Chem.Soc.，1996，10971-10979)的溶液滴加入正丁醇(50ml)/2-丙醇(50ml)，在80℃加熱此溶液24h。減壓蒸干反應(yīng)液，用水(300ml)處理剩余物，并用3N鹽酸調(diào)至pH 3。然后，混合物用正丁醇萃取三次(每次200ml)，減壓蒸干合并的丁醇相，然后層析純化剩余物(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率13.6g(79％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)10.4％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 51.34 H 7.26 N 12.60 測(cè)量值C 51.63 H 7.05 N 12.44 b)10-(5-氧代四氫呋喃-2-基甲基)-1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物 將實(shí)施例23a的標(biāo)題化合物(24.2mmol，12.0g)溶于水(100ml)和乙酸(1ml)，用氧化釓(12.1mmol，4.39g)處理，在80℃攪拌6h。過(guò)濾溶液，蒸干，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率13.8g(89％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)6.5％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 38.12 H 4.88 N 9.36 Gd 26.26 測(cè)量值C 38.26 H 4.89 N 9.21 Gd 26.09 c)1，4，7-三(羧甲基)-10-[(4-羥基-5-基)酸N-(1H，1H，2H，2H，-4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)-N-(2-甲氧基乙基)酰胺]1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物 將實(shí)施例2b的標(biāo)題化合物(3.85mmol，2.5g)和實(shí)施例23b的標(biāo)題化合物(5.78mmol，3.70g)溶于甲醇(50ml)，在50℃攪拌此混合物48h。將其蒸干，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率3.89g(75％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)7.2％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 32.72 H 3.47 N 5.61 F 28.92 Gd 12.60 測(cè)量值C 32.98 H 3.44 N 5.49 F 28.77 Gd 12.45 實(shí)施例25 a)1，4，7-三(羧甲基)-10-[(4-(R)-羧基-4-基)酸N-(1H，1H，2H，2H，-4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)-N-(2-甲氧基乙基)酰胺]1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釓絡(luò)合物一鈉鹽和1，4，7-三(羧甲基)-10-{[(R)-(2-羧乙基)基]酸N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)-N-(2-甲氧基乙基)酰胺}1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷絡(luò)合物一鈉鹽 將實(shí)施例2b的標(biāo)題化合物(3.85mmol，2.5g)、三乙胺(4.82mmol，493mg)和2-(R)-2-[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1-基]庚二酸單五氟苯酯釓絡(luò)合物(4.82mmol，3.84g)(WO 2005/0014154，EPIXPHARMACEUTICALS，INC.，(實(shí)施例9EP-2104-15-Pfp))溶于二甲基亞砜(50ml)，室溫下攪拌16h。將此溶液傾入丙酮(1000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾分，溶于水，用0.1N氫氧化鈉溶液中和，然后冷凍干燥。
收率2.01g(37％理論值)無(wú)色固體，為3:2區(qū)域異構(gòu)體混合物。
含水量(Karl Fischer)8.5％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 31.81 H 3.14 N 5.45 F 28.11 Gd 12.25 測(cè)量值C 32.04 H 3.11 N 5.39 F 28.02 Gd 12.16 實(shí)施例26 a)1，4，7-三(叔丁氧基羧甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)酸N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)-N-(2-甲氧基乙基)酰胺]1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷溴化鈉絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例2b的標(biāo)題化合物(30.80mmol，20g)、N-羥基丁二酰亞胺(12.32mmol，1.42g)和1，4，7-三(叔丁氧基羧甲基)-10-[1-羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基戊-5-基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷溴化鈉絡(luò)合物(30.80mmol，23.0g)(WO 98/24775，Schering AG，(實(shí)施例1d))溶于二甲基甲酰胺(400ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(15.4mmol，3.18g)，在室溫下攪拌混合物16h。濾除沉淀出的脲，減壓蒸干濾液，在硅膠上層析剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。
收率27.7g(65％理論值)無(wú)色固體 元素分析 理論值C 40.10 H 5.05 N 6.10 F 26.20 測(cè)量值C 40.84 H 5.26 N 5.88 F 25.87 b)1，4，7-三(羧甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)酸N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)-N-(2-甲氧基乙基)酰胺]1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷 將實(shí)施例25a的標(biāo)題化合物(18.14mmol，25g)溶于三氟乙酸(150ml)，室溫下攪拌5h。蒸干此混合物，溶于水，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率17.1g(81％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)4.7％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 36.90 H 4.10 N 7.59 F 32.62 測(cè)量值C 37.21 H 4.12 N 7.46 F 32.48 實(shí)施例27 a)1，4，7-三(羧甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)酸N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)-N-(2-甲氧基乙基)酰胺]1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷釔絡(luò)合物 將實(shí)施例25a的標(biāo)題化合物(1.81mmol，2.0g)溶于水(50ml)和乙酸(1ml)，用氯化釔(1.99mmol，387mg)處理，在80℃攪拌6h。用氨中和此混合物，蒸干，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率1.92g(84％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)5.5％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 34.24 H 3.55 N 7.05 F 30.27 Y 7.45 測(cè)量值C 34.55 H 3.61 N 6.87 F 30.11 Y 7.31 實(shí)施例28 a)1，4，7-三(羧甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)酸N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)-N-(2-甲氧基乙基)酰胺]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷鏑絡(luò)合物 將實(shí)施例25a的標(biāo)題化合物(1.81mmol，2.0g)溶于水(50ml)和乙酸(1ml)，用氯化鏑(1.99mmol，534mg)處理，在80℃攪拌6h。用氨中和此混合物，蒸干，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率2.14g(87％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)6.1％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 32.25 H 3.34 N 6.64 F 28.51 Dy 12.83 測(cè)量值C 32.48 H 3.41 N 6.44 F 28.32 Dy 12.69 實(shí)施例29 a)1，4，7-三(羧甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)酸N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)-N-(2-甲氧基乙基)酰胺]1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷鐿絡(luò)合物 將實(shí)施例25a的標(biāo)題化合物(1.81mmol，2.0g)溶于水(50ml)和乙酸(1ml)，用氯化鐿(1.99mmol，555mg)處理，在80℃攪拌6h。用氨中和此混合物，蒸干，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率2.10g(84％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)6.7％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 31.99 H 3.32 N 6.58 F 28.27 Yb 13.55 測(cè)量值C 32.28 H 3.24 N 6.49 F 28.07 Yb 13.41 實(shí)施例30 a)4-芐氧羰基氨基-5-[二(2-芐氧羰基氨基乙基)氨基]己酸芐酯 將Z-Glu-(OBn)-OH(50mmol，17.87g)(Bachem)溶于二氯甲烷(200ml)，然后在-78℃于30min內(nèi)，滴加三氟甲磺酸酐(55mmol，15.5g)(Aldrich)和2，6-二甲基吡啶(65mmol，6.97g)(Aldrich)的二氯甲烷(100ml)溶液，在0℃攪拌此混合物3h。用冰水萃取此反應(yīng)混合物兩次(每次100ml)，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。然后在-20℃將粗產(chǎn)物滴加入N，N”-二-Z-二亞乙基三胺(50mmol，18.57g)(Fluka)和二異丙基乙胺(100mmol，12.9g)的二氯甲烷(200ml)溶液，在-20℃攪拌此混合物6h。然后，將其室溫下另外攪拌24h。用水(150ml)萃取反應(yīng)混合物兩次，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸干，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯5∶1)。合并含有產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)。
元素分析 理論值C 67.21 H 6.52 N 7.88 測(cè)量值C 67.44 H 6.49 N 7.88 b)4-氨基-5-[二(2-氨基乙基)氨基]己酸 將4-芐氧羰基氨基-5-[二(2-芐氧羰基氨基乙基)氨基]己酸芐酯(20mmol，14.2g)溶于異丙醇(300ml)，用水(30ml)處理，加入鈀催化劑(10％Pd/C，3g)。在50℃氫化混合物8小時(shí)。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
收率4.35g(定量)無(wú)色粉末 元素分析 理論值C 49.52 H 10.16 N 25.67 測(cè)量值C 49.67 H 10.18 N 25.57 c)1-(鈉磺基丁基)-4-羧基-3-芐氧基-6-甲基-1[H]-吡啶-2-酮(1-(Sodiumsulphonatobutyl)-4-carboxy-3-benzyloxy-6-methyl-1[H]-pyridin-2-one) 用氫氧化鋰(17mmol，0.41g)處理4-乙氧羰基-3-芐氧基-6-甲基-1[H]-吡啶-2-酮(15mmol，4.31g)(國(guó)際專利公布WO 03/016923，實(shí)施例2)的DMF(15ml)溶液，加入1，4-丁磺酸內(nèi)酯(15mmol，2.04g)后，室溫下攪拌過(guò)夜。然后，餾出溶劑，用2N氫氧化鈉溶液(50ml)處理剩余物，并在室溫下攪拌混合物6小時(shí)。通過(guò)加入安珀萊特

-120(H+)離子交換樹脂調(diào)節(jié)溶液至pH 3，冷凍干燥。在RP-18 Lichroprep柱上層析凍干后的產(chǎn)物(洗脫劑水)。合并含有產(chǎn)物的餾分并蒸干。
元素分析 理論值C 51.79 H 4.83 N 3.36 Na 5.51 S 7.68 測(cè)量值C 51.53 H 4.97 N 3.12 Na 5.11 S 7.29 d)1-(鈉磺基丁基)-4-(4-硝基苯氧羰基)-3-芐氧基-6-甲基-1[H]-吡啶-2-酮 將實(shí)施例30c的標(biāo)題化合物(5mmol，2.09g)和硝基苯酚(5.5mmol，765mg)溶于DMF(30ml)，用二異丙基乙胺(1ml)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(5.5mmol，1.77g)處理，并在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸干反應(yīng)混合物，在硅膠上層析(異丙醇)。合并含有產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)。
元素分析 理論值C 53.53 H 4.31 N 5.20 Na 4.27 S 5.95 測(cè)量值C 53.42 H 4.55 N 5.03 Na 4.02 S 6.20 e)5-[二(2-{[1-(鈉磺基丁基)-3-芐氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-羰基]氨基}乙基)氨基]-4-{[1-(鈉磺基丁基)-3-芐氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-羰基]氨基}己酸 將實(shí)施例30d的標(biāo)題化合物(4mmol，2.15g)和4-氨基-5-[二(2-氨基乙基)氨基]己酸(1.2mmol，262mg)(實(shí)施例30b)溶于DMF(50ml)，用二異丙基乙胺(5mmol，870ul)處理，并在室溫下攪拌三天。蒸干混合物，在Lichroprep RP-18柱上層析(水/乙腈梯度)。合并含有產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)。
元素分析 理論值C 53.42 H 5.41 N 6.92 Na 4.87 S 6.79 測(cè)量值C 53.21 H 5.67 N 6.77 Na 5.01 S 6.38 f)5-[二(2-{[1-(鈉磺基丁基)-3-羥基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-羰基]氨基}乙基)氨基]-4-{[1-(鈉磺基丁基)-3-羥基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-羰基]氨基}己酸 將鈀催化劑(10％Pd/C，1.0g)加入實(shí)施例30e的標(biāo)題化合物(1mmol，1.42g)的乙醇(100ml)溶液，室溫下氫化此混合物48h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。未經(jīng)進(jìn)一步定性，將剩余物用于絡(luò)合反應(yīng)。
g)5-[二(2-{[1-(鈉磺基丁基)-3-羥基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-羰基]氨基}乙基)氨基]-4-{[1-(鈉磺基丁基)-3-羥基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-羰基]氨基}己酸的釓絡(luò)合物 將六水合氯化釓(1mmol，371mg)加入pH 8.5(pH固定計(jì))的實(shí)施例30f的標(biāo)題化合物(1mmol，1.15g)的水(50ml)溶液，室溫下攪拌混合物過(guò)夜。蒸干反應(yīng)混合物，在Lichroprep RP-18柱上層析(水/乙腈梯度)。合并含有產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)。
含水量(Karl Fischer)8.1％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 38.15 H 4.12 Gd 11.89 N 7.41 Na 6.95 S 7.27 測(cè)量值C 37.88 H 4.23 Gd 11.62 N 7.39 Na 7.11 S 7.09 h)5-[二(2-{[1-(鈉磺基丁基)-3-羥基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-羰基]氨基}乙基)氨基]-4-{[1-(鈉磺基丁基)-3-羥基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-羰基]氨基}己酸[N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)-N-(2-甲氧基乙基)]酰胺的釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例2b的標(biāo)題化合物(2.28mmol，1.48g)、N-羥基丁二酰亞胺(2.28mmol，263mg)和實(shí)施例30g的標(biāo)題化合物(2.28mmol，3.0g)溶于二甲基亞砜(50ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(2.85mmol，588mg)，室溫下攪拌混合物16h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率2.15g(46％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)4.8％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 35.81 H 3.57 Gd 8.08 N 5.76 Na 3.54 S 4.94F 18.55 測(cè)量值C 36.08 H 3.55 Gd 8.00 N 5.75 Na 3.49 S 4.87F 18.49 實(shí)施例31 a)[二(2-{[1-(鈉磺基丁基)-3-芐氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-羰基]氨基}乙基)氨基]乙胺 將實(shí)施例30d的標(biāo)題化合物(12mmol，6.45g)和三(2-氨基乙基)胺(6mmol，876mg)溶于DMF(50ml)，用二異丙基乙胺(15mmol，2.6ml)處理，并在室溫下攪拌三天。蒸干反應(yīng)混合物，在Lichroprep RP-18柱上層析(水/乙腈梯度)。合并含有產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)。
元素分析 理論值C 44.72 H 5.69 N 10.79 Na 5.90 S 8.23 測(cè)量值C 44.89 H 5.66 N 10.81 Na 5.32 S 8.15 b)2，3-二芐氧基-N-{[二(2-{[1-(鈉磺基丁基)-3-芐氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-羰基]氨基}乙基)氨基]乙基}對(duì)苯二甲酸單酰胺 將實(shí)施例31a的標(biāo)題化合物(5.65mmol，4.4g)和(2，3-二芐氧基)-1，4-(二-2-硫代噻唑烷-3-羰基)苯(8.47mmol，4.91g)(Raymond等，Inorg.Chem.(2003)，(42)，4930)溶于二氯甲烷(100ml)，室溫下攪拌三天。用1N氫氧化鈉溶液(100ml)和飽和氯化鈉溶液(100ml)萃取反應(yīng)混合物，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸干，在Lichroprep RP-18柱上層析(水/乙腈梯度)。合并含有產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)。
元素分析 理論值C 59.17 H 5.50 N 6.37 S 4.86 測(cè)量值C 59.47 H 5.39 N 6.29 S 4.71 c)2，3-二羥基-N-{[二(2-{[1-(鈉磺基丁基)-3-羥基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-羰基]氨基}乙基)氨基]乙基}對(duì)苯二甲酸單酰胺 將鈀催化劑(10％Pd/C，1.0g)加入實(shí)施例31b的標(biāo)題化合物(3.94mmol，5.2g)的乙醇(100ml)溶液，室溫下氫化此混合物48h。濾除催化劑，減壓蒸干濾液。
未經(jīng)進(jìn)一步定性，將剩余物用于絡(luò)合反應(yīng)。
d)2，3-二羥基-N-{[二(2-{[1-(鈉磺基丁基)-3-羥基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-羰基]氨基}乙基)氨基]乙基}對(duì)苯二甲酸單酰胺的釓絡(luò)合物 將六水合氯化釓(3.94mmol，1.46g)加入pH 8.5(pH固定計(jì))的實(shí)施例31c的標(biāo)題化合物(3.94mmol，3.75g)的水(100ml)溶液，室溫下攪拌混合物過(guò)夜。蒸干反應(yīng)混合物，在Lichroprep RP-18柱上層析(水/乙腈梯度)。合并含有產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)。
含水量(Karl Fischer)8.0％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 39.15 H 3.91 Gd 13.85 N 7.40 Na 6.08 S 5.65 測(cè)量值C 39.44 H 3.88 Gd 13.72 N 7.28 Na 7.22 S 5.44 e)6-N-(2，3-二羥基-N-{[二(2-{[1-(鈉磺基丁基)-3-羥基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-羰基]氨基}乙基)氨基]乙基}對(duì)苯二?；?-2-N-(1-O-α-d-羰基甲基吡喃甘露糖)-L-賴氨酸[N-甲基-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，-3，6，9，12-四氧雜全氟十六烷基)]酰胺釓絡(luò)合物 在溫和加熱下，將實(shí)施例1g的標(biāo)題化合物(2.20mmol，2.10g)、N-羥基丁二酰亞胺(2.28mmol，254mg)和實(shí)施例30g的標(biāo)題化合物(2.20mmol，2.5g)溶于二甲基亞砜(50ml)。在10℃加入二環(huán)己基碳二亞胺(2.79mmol，580mg)，室溫下攪拌混合物16h。將此溶液傾入丙酮(2000ml)，然后攪拌10min。濾出沉淀出的固體，然后層析純化(RP-18；洗脫劑水/乙腈梯度)。
收率3.15g(65％理論值)無(wú)色固體 含水量(Karl Fischer)5.3％ 元素分析(基于無(wú)水物質(zhì)) 理論值C 37.12 H 3.70 Gd 7.59 N 6.09 Na 3.33 S 3.10F 17.43 測(cè)量值C 37.43 H 3.66 Gd 7.44 N 5.98 Na 3.43 S 3.06F 17.36 實(shí)施例32 弛豫度 在40℃于0.47T，利用NMR脈沖波譜儀(Minispec PC 20)測(cè)定其中包含濃度增加的實(shí)施例2c的物質(zhì)的水和血漿(牛)的弛豫時(shí)間T1和T2(表1)。
表1實(shí)施例2c物質(zhì)的弛豫度
由在高和低濃度的水中的R1弛豫度，可以測(cè)得臨界膠粒形成濃度(CMC)為0.02mmol Gd/l。在血漿中的弛豫度高于水中的弛豫度，這表明存在著與蛋白質(zhì)的結(jié)合。
實(shí)施例33 對(duì)小鼠單次靜脈給藥后的急性毒性(探查) 對(duì)小鼠靜脈注射實(shí)施例2c)、21c)和22c)的物質(zhì)(n＝3；注射速度2ml/min)后，以探查的方式測(cè)定急性全身耐受性(LD50)。在所有情況下，利用7天的觀察期試驗(yàn)了許多劑量。預(yù)計(jì)的平均急性毒性對(duì)于實(shí)施例2c)物質(zhì)為2.5mmol Gd/kg體重，對(duì)于實(shí)施例21c)和22c)的物質(zhì)為＞10.0mmolGd/kg體重。
實(shí)施例34 對(duì)大鼠單次靜脈給藥后的組胺釋放 對(duì)大鼠靜脈注射實(shí)施例2c)和22c)的物質(zhì)后，在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定組胺釋放。為此，在造影劑給藥之前以及給藥之后第10、30和60分鐘時(shí)，從勁動(dòng)脈取血，通過(guò)ELISA系統(tǒng)測(cè)定血漿中所含的組胺。測(cè)得的組胺值可見表2。
清醒大鼠的組胺空白試驗(yàn)值在由文獻(xiàn)可知的正常范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物未誘導(dǎo)相關(guān)的組胺釋放。
表2給藥實(shí)施例2c)和實(shí)施例22c)的物質(zhì)后的組胺值
實(shí)施例35 對(duì)大鼠靜脈給藥后的排泄 對(duì)大鼠(n＝3)以50μmol總Gd/kg體重靜脈給藥實(shí)施例2c)、21c)和22c)的物質(zhì)后，在給藥后至多14天內(nèi)利用原子發(fā)射光譜法(ICP-AES)分步測(cè)定排泄介質(zhì)尿和糞便以及身體(身體其它部位)中的金屬含量(表3)。
表3給藥實(shí)施例2c)、21c)和22c)的物質(zhì)后的排泄
實(shí)施例36 對(duì)大鼠靜脈給藥后的血漿動(dòng)力學(xué) 對(duì)大鼠(n＝3)以50μmol總Gd/kg體重靜脈注射實(shí)施例2c)、21c)和22c)的物質(zhì)后，在不同時(shí)間點(diǎn)(注射后至多24h)用勁總動(dòng)脈中的導(dǎo)管取血樣，利用原子發(fā)射光譜法(ICP-AES)測(cè)定金屬含量，并通過(guò)換算因子(O.625)將其換算為血漿值。利用專門的軟件(WinNonlin)，由血漿濃度計(jì)算出藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(表4)。
表4給藥實(shí)施例2c)、21c)和22c)的物質(zhì)后的血漿動(dòng)力學(xué) 實(shí)施例37 對(duì)大鼠靜脈給藥后淋巴結(jié)的MRT顯像 這些圖像顯示，在對(duì)大鼠以50μmol Gd/kg體重靜脈給藥實(shí)施例2c)(

圖1)、21c)(圖2)和22c)(圖3)的物質(zhì)后的不同時(shí)間點(diǎn)，腘淋巴結(jié)的有代表性的MR影像。T1加權(quán)快速自旋回波影像(1.5 T；序列T1-TSE；TR 451 ms，TE 8.7ms)顯示在早期的時(shí)間點(diǎn)(注射后至多60min)的功能性淋巴結(jié)組織中的強(qiáng)信號(hào)增強(qiáng)。
權(quán)利要求
1.金屬螯合物及其鹽，所述金屬螯合物包含
a)至少一個(gè)全氟化的PEG基團(tuán)，和
b)至少一個(gè)螯合劑基團(tuán)，和
c)至少一個(gè)原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物。
2.權(quán)利要求1的金屬螯合物及其鹽，其特征在于所述金屬螯合物包含
-1個(gè)全氟化的PEG基團(tuán)，和
-1或2個(gè)螯合劑基團(tuán)。
3.上述權(quán)利要求之一的式I的金屬螯合物
其中
PEG-Pf 是具有4-30個(gè)碳原子的全氟化的PEG基團(tuán)
連接基 是將PEG-Pf基團(tuán)連接到主鏈的連接基團(tuán)
主鏈?zhǔn)侨齼r(jià)基團(tuán)
K 是螯合物基團(tuán)，由螯合劑基團(tuán)和至少一個(gè)原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物組成，其中在所述基團(tuán)K中任選地存在的游離酸基團(tuán)可任選地作為有機(jī)堿和/或無(wú)機(jī)堿或氨基酸或氨基酸酰胺的鹽存在，且
極性基團(tuán)是極性基團(tuán)。
4.權(quán)利要求1-3的金屬螯合物，其特征在于所述全氟化的PEG基團(tuán)包含4-30個(gè)碳原子。
5.權(quán)利要求1-4之一的金屬螯合物，其特征在于所述螯合劑基團(tuán)是環(huán)狀的，其中在所述螯合劑基團(tuán)中任選地存在的游離酸基團(tuán)可任選地作為有機(jī)堿和/或無(wú)機(jī)堿或氨基酸或氨基酸酰胺的鹽存在。
6.權(quán)利要求1-5之一的金屬螯合物，其特征在于所述螯合劑基團(tuán)是DOTA基團(tuán)或其衍生物，其中在所述螯合劑基團(tuán)中任選地存在的游離酸基團(tuán)可任選地作為有機(jī)堿和/或無(wú)機(jī)堿或氨基酸或氨基酸酰胺的鹽存在。
7.權(quán)利要求1-4之一的金屬螯合物，其特征在于所述螯合劑基團(tuán)是開鏈的，其中在所述螯合劑基團(tuán)中任選地存在的游離酸基團(tuán)可任選地作為有機(jī)堿和/或無(wú)機(jī)堿或氨基酸或氨基酸酰胺的鹽存在。
8.權(quán)利要求7的金屬螯合物，其特征在于所述螯合劑基團(tuán)是DTPA基團(tuán)或其衍生物，或者基于兒茶酚酰胺(CAM)、對(duì)苯二甲酰胺(TAM)、羥基吡啶酮(HOPO)和/或羥基嘧啶酮(HOPY)或它們的衍生物的螯合劑基團(tuán)。
9.權(quán)利要求2的金屬螯合物，其特征在于所述連接基是具有1-15個(gè)碳原子的碳鏈，所述碳鏈可以是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的，且其被任選地插入1-5個(gè)氧原子、1-3個(gè)-NHCO-基團(tuán)、1-3個(gè)-CONH-基團(tuán)、1-2個(gè)硫原子、1-4個(gè)-NH-基團(tuán)和/或1-2個(gè)可任選地由1-2個(gè)OH基團(tuán)、1-2個(gè)NH2基團(tuán)、1-2個(gè)-COOH基團(tuán)或1-2個(gè)-SO3H基團(tuán)取代的亞苯基，且其任選地由1-6個(gè)OH基團(tuán)、1-5個(gè)-COOH基團(tuán)(任選地以被保護(hù)的形式存在)、1-2個(gè)SO3H基團(tuán)(任選地以被保護(hù)的形式存在)、1-3個(gè)NH2基團(tuán)和/或1-3個(gè)C 1-C4-烷氧基基團(tuán)取代。
10.權(quán)利要求2和9的金屬螯合物，其中主鏈?zhǔn)呛鶊F(tuán)，特別選自具有功能性側(cè)鏈的氨基酸、亞烷基二胺基團(tuán)和它們的衍生物、氮和3，5-二氨基苯甲酸。
11.權(quán)利要求2、9和10之一的金屬螯合物，其特征在于金屬離子等價(jià)物R1是原子序數(shù)為21-29、39、42、44或57-83的放射性元素。
12.權(quán)利要求2、9和10之一的金屬螯合物，其特征在于所述金屬離子等價(jià)物R1是原子序數(shù)為27、29、31-33、37-39、43、49、62、64、70、75和77的元素。
13.權(quán)利要求1的金屬螯合物的中間體，其特征在于所述中間體包含
a)至少一個(gè)全氟化的PEG基團(tuán)，和
b)至少一個(gè)螯合劑基團(tuán)，
其中所述中間體不包含原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物。
14.權(quán)利要求2的金屬螯合物的中間體，其由式(Ia)表征
其中
PEG-Pf 是具有4-30個(gè)碳原子的全氟化的PEG基團(tuán)
連接基 是將PEG-Pf基團(tuán)連接到主鏈的連接基
主鏈?zhǔn)侨齼r(jià)基團(tuán)
K’ 是螯合劑基團(tuán)，且
極性基團(tuán)是極性基團(tuán)，
條件是所述螯合劑基團(tuán)未被原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物占據(jù)。
15.權(quán)利要求11的金屬螯合物，其用于NMR和X線診斷。
16.權(quán)利要求11的金屬絡(luò)合物用于制備用于梗死和壞死成像的造影劑的用途。
17.權(quán)利要求12的金屬螯合物，其用于放射診斷和放射治療。
18.權(quán)利要求11的金屬絡(luò)合物用于制備用于診斷淋巴系統(tǒng)變化的淋巴系造影的造影劑的用途。
19.權(quán)利要求11的金屬絡(luò)合物用于制備診斷炎性疾病的造影劑的用途。
20.權(quán)利要求11的金屬絡(luò)合物用于制備用于顯示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的造影劑的用途。
21.權(quán)利要求11的金屬絡(luò)合物用于制備用于診斷心血管疾病的造影劑的用途。
22.權(quán)利要求11的金屬絡(luò)合物用于制備用于腫瘤成像的造影劑的用途。
23.權(quán)利要求11的金屬絡(luò)合物用于制備用于血池成像的造影劑的用途。
24.藥物組合物，其包含至少一種生理學(xué)上可耐受的權(quán)利要求1-12的化合物，任選地與蓋倫制劑中慣用的添加劑一起。
全文摘要
本發(fā)明涉及在權(quán)利要求中所表征的主題，即具有全氟化的PEG基團(tuán)的金屬螯合物、它們的制備方法及它們的用途、它們的制備方法及它們?cè)贜MR和X線診斷、放射診斷和放射治療以及MRT淋巴系造影中的用途。
文檔編號(hào)C07D213/81GK101687803SQ200780046810
公開日2010年3月31日 申請(qǐng)日期2007年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月18日
發(fā)明者H·席爾莫, H-J·魏因曼, J·普拉策克, L·索恩, B·米賽爾維茨 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司