專利名稱：c-MET的雜環(huán)抑制劑及其用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及可用作c-Met抑制劑的化合物。
肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)也被稱為擴(kuò)散因子(scatter factor)，是一種多功能的生長(zhǎng)因子，它通過(guò)誘導(dǎo)有絲分裂發(fā)生和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)來(lái)增強(qiáng)轉(zhuǎn)化和腫瘤形成。進(jìn)而，HGF通過(guò)刺激細(xì)胞經(jīng)過(guò)各種信號(hào)發(fā)送途徑運(yùn)動(dòng)和侵襲來(lái)促進(jìn)轉(zhuǎn)移。為了產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)，HGF必須與其受體c-Met(一種受體酪氨酸激酶)結(jié)合。c-Met是一種普遍表達(dá)的雜二聚蛋白質(zhì)，包含50千道爾頓(kDa)α-亞單位和145kDa β-亞單位，在各種類型的人類癌癥中以顯著的百分比過(guò)度表達(dá)，并且經(jīng)常在原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移之間的過(guò)渡期間擴(kuò)增。c-Met也在動(dòng)脈粥樣硬化和肺纖維化中有牽連。
因此，迫切需要開發(fā)可用作c-Met蛋白激酶受體抑制劑的化合物。
發(fā)明概述 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物作為c-Met抑制劑是有效的。因此本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物

或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中每個(gè)R1、R2、R3、X、Y1、Y2、Z、LA、LB和RB是如本文定義的。
本發(fā)明也提供藥物組合物，它包括式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。另外，本發(fā)明提供在患者中治療增殖性疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴(yán)重性的方法，該方法包括對(duì)該患者給予治療有效劑量的式I化合物或其藥物組合物。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明 定義和通用術(shù)語(yǔ) 本文應(yīng)當(dāng)適用下列定義，另有指示除外。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素將根據(jù)元素周期表(CAS版)和Handbook of Chemistryand Physics，75th Ed.1994加以鑒別。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”，5thEd.，Smith，M.B.and March，J.，eds.John Wiley & Sons，New York2001中，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。
正如本文所述，本發(fā)明化合物可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如上面概述所闡述的，或者如本發(fā)明的特定大類、小類和種類所例證的。將被領(lǐng)會(huì)的是，措辭“可選被取代的”與措辭“取代或未取代的”是可互換使用的。一般而言，術(shù)語(yǔ)“取代”無(wú)論前面有無(wú)術(shù)語(yǔ)“可選”，都表示給定結(jié)構(gòu)中的氫原子團(tuán)被指定取代基的原子團(tuán)所代替。除非另有指示，可選被取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)每個(gè)可取代的位置上具有取代基，若任意給定結(jié)構(gòu)中一個(gè)以上位置可以被一個(gè)以上選自指定組的取代基所取代，則取代基可以在每個(gè)位置上是相同或不同的。
正如本文所述，當(dāng)術(shù)語(yǔ)“可選被取代的”位于一個(gè)列表之前時(shí)，所述術(shù)語(yǔ)涉及該列表中所有隨后可取代的基團(tuán)。例如，如果X是鹵素；可選被取代的C1-3烷基或苯基；X可以是可選被取代的烷基或可選被取代的苯基。同樣，如果術(shù)語(yǔ)“可選被取代的”跟在一個(gè)列表之后，所述術(shù)語(yǔ)也涉及該在先列表中所有可取代的基團(tuán)，另有指示除外。例如如果X是鹵素、C1-3烷基或苯基，其中X可選地被JX取代，那么C1-3烷基和苯基都可以可選地被JX取代。正如對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的，諸如H、鹵素、NO2、CN、NH2、OH或OCF3等基團(tuán)將不被包括在內(nèi)，因?yàn)樗鼈儾皇强扇〈幕鶊F(tuán)。如果取代基原子團(tuán)或結(jié)構(gòu)沒(méi)有被確定或限定為“可選被取代的”，該取代基原子團(tuán)或結(jié)構(gòu)是未取代的。
本發(fā)明所關(guān)注的取代基組合優(yōu)選地是能形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的那些。本文所用的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定的”表示在受到用于它們制備、檢測(cè)、優(yōu)選回收、純化的條件和用于一種或多種本文所公開的目的時(shí)基本上不變的化合物。在有些實(shí)施方式中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是在沒(méi)有水分或其他化學(xué)反應(yīng)性條件的存在下、在40℃或以下的溫度下保持至少一周而基本上不發(fā)生變化的化合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“脂族基”或“脂族基團(tuán)”表示直鏈(即未分支)或支鏈的取代或未取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元。除非另有說(shuō)明，脂族基團(tuán)團(tuán)含有1-20個(gè)脂族碳原子。在有些實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-10個(gè)脂族碳原子。在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-8個(gè)脂族碳原子。在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-6個(gè)脂族碳原子，在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-4個(gè)脂族碳原子。適合的脂族基團(tuán)包括但不限于直鏈或支鏈的取代或未取代的烷基、烯基或炔基。脂族基團(tuán)的進(jìn)一步實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、乙烯基和仲丁基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”和前綴“烷-”包括直鏈和支鏈的飽和碳鏈。本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基(alkylene)”代表飽和的二價(jià)烴基團(tuán)，從直鏈或支鏈飽和烴上除去兩個(gè)氫原子而得到，以亞甲基、亞乙基、亞異丙基等為例。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烯基”代表一價(jià)直鏈或支鏈烴基團(tuán)，含有一條或多條碳-碳雙鍵。本文所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”代表一價(jià)直鏈或支鏈烴基團(tuán)，含有一條或多條碳-碳叁鍵。本文所用的術(shù)語(yǔ)“次烷基(alkylidene)”代表二價(jià)直鏈烷基連接基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)脂族基團(tuán)”(或“碳環(huán)”)表示單環(huán)C3-C8烴或二環(huán)C8-C12烴，它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但不是芳族的，它具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)，其中所述二環(huán)環(huán)系中任意個(gè)別的環(huán)具有3-7個(gè)成員。適合的環(huán)脂族基團(tuán)包括但不限于環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。脂族基團(tuán)的進(jìn)一步實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)庚烯基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族基團(tuán)”或“雜環(huán)的”表示單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立選擇的雜原子，它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但不是芳族的，并且具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)。在有些實(shí)施方式中，“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族基團(tuán)”或“雜環(huán)的”基團(tuán)具有三至十四個(gè)環(huán)成員，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，該系統(tǒng)中每個(gè)環(huán)含有3至8個(gè)環(huán)成員。
雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于下列單環(huán)2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉代基、3-嗎啉代基、4-嗎啉代基、2-硫代嗎啉代基、3-硫代嗎啉代基、4-硫代嗎啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；和下列二環(huán)3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環(huán)戊烷、苯并二噻烷和1，3-二氫-咪唑-2-酮。
術(shù)語(yǔ)“雜原子”表示一個(gè)或多個(gè)氧、硫、氮、磷或硅，包括氮、硫或磷的任意氧化形式；任意堿性氮的季銨化形式；或者雜環(huán)的可取代的氮，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“不飽和的”意味著該結(jié)構(gòu)部分具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”或“烷硫基”表示如前文所定義的烷基通過(guò)氧(“烷氧基”)或硫(“烷硫基”)原子與主體碳鏈連接。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”表示被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基、烯基或烷氧基，視情況而定。術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示F、Cl、Br或I。
單獨(dú)或者作為更大結(jié)構(gòu)部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”表示具有總計(jì)六至十四個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)碳環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，其中該系統(tǒng)中每個(gè)環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員，并且具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)。術(shù)語(yǔ)“芳基”可以與術(shù)語(yǔ)“芳基環(huán)”互換使用。芳基環(huán)的實(shí)例將包括苯基、萘基和蒽。
單獨(dú)或者作為更大結(jié)構(gòu)部分“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示具有總計(jì)五至十四個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，其中該系統(tǒng)中每個(gè)環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員，并且具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”可以與術(shù)語(yǔ)“雜芳基環(huán)”或術(shù)語(yǔ)“雜芳族基”互換使用。
雜芳基環(huán)的進(jìn)一步實(shí)例包括下列單環(huán)2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基；和下列二環(huán)苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。
在有些實(shí)施方式中，芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳基烷氧基等)可以含有一個(gè)或多個(gè)取代基。芳基或雜芳基的不飽和碳原子上適合的取代基包括鹵素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亞甲二氧基；1，2-亞乙二氧基；苯基(Ph)，可選地被Ro取代；-O(Ph)，可選地被Ro取代；-(CH2)1-2(Ph)，可選地被Ro取代；-CH＝CH(Ph)，可選地被Ro取代；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；B(ORo)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-(CH2)0-2NHC(O)Ro；-L-Ro；-L-N(Ro)2；-L-SRo；-L-ORo；-L-(C3-10環(huán)脂族基團(tuán))，-L-(C6-10芳基)，-L-(5-10元雜芳基)；-L-(5-10元雜環(huán)基)，氧代，C1-4鹵代烷氧基，C1-4鹵代烷基，-L-NO2，-L-CN，-L-OH，-L-CF3；或者在相同碳或在不同碳上的兩個(gè)取代基與它們所鍵合的碳原子或中間碳形成5-7元飽和、不飽和或部分飽和的環(huán)，其中L是其中至多3個(gè)亞甲基單元被-NH-、-NRo-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NRo-、-C(＝N-CN)-、-NHCO-、-NRoCO-、-NHC(O)O-、-NRoC(O)O-、-SO2NH-、-SO2NRo、-NHSO2-、-NRoSO2-、-NHC(O)NH-、-NRoC(O)NH-、-NHC(O)NRo-、-NRoC(O)NRo、-OC(O)NH-、-OC(O)NRo-、-NHSO2NH-、-NRoSO2NH-、-NHSO2NRo-、-NRoSO2NRo-、-SO-或-SO2-替代的C1-6亞烷基，其中每次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro選自氫、可選被取代的C1-C6脂族基團(tuán)、未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)的環(huán)、苯基或-CH2(Ph)，或者在相同取代基或不同取代基上兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro與每一Ro基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成5-8元雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)或者3-8元環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜芳基或雜環(huán)基環(huán)具有1-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子。Ro的脂族基團(tuán)上可選的取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基團(tuán))、N(C1-4脂族基團(tuán))2、鹵素、C1-4脂族基團(tuán)、OH、O(C1-4脂族基團(tuán))、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基團(tuán))、O(鹵代C1-4脂族基團(tuán))或鹵代C1-4脂族基團(tuán)，其中Ro的每一上述C1-4脂族基團(tuán)是未取代的。
在有些實(shí)施方式中，脂族或雜脂族基團(tuán)或者非芳族雜環(huán)的環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)取代基。脂族或雜脂族基團(tuán)或者非芳族雜環(huán)的飽和碳上適合的取代基選自上面關(guān)于芳基或雜芳基不飽和碳所列舉的那些，并且另外包括下列基團(tuán)＝O、＝S、＝NNHR＊、＝NN(R＊)2、＝NNHC(O)R＊、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR＊，其中每個(gè)R＊獨(dú)立地選自氫或者可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)。R＊的脂族基團(tuán)上可選的取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基團(tuán))、N(C1-4脂族基團(tuán))2、鹵素、C1-4脂族基團(tuán)、OH、O(C1-4脂族基團(tuán))、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基團(tuán))、O(鹵代C1-4脂族基團(tuán))和鹵代(C1-4脂族基團(tuán))，其中R＊的每一上述C1-4脂族基團(tuán)是未取代的。
在有些實(shí)施方式中，非芳族雜環(huán)氮上可選的取代基包括-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氫、可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)、可選被取代的苯基、可選被取代的-O(Ph)、可選被取代的-CH2(Ph)、可選被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可選被取代的-CH＝CH(Ph)、或者具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、氮或硫的雜原子的未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)，或者在相同取代基或不同取代基上的兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R+與每個(gè)R+基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成5-8元雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)或者3-8元環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜芳基或雜環(huán)基環(huán)具有1-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子。R+的脂族基團(tuán)或苯基環(huán)上可選的取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基團(tuán))、N(C1-4脂族基團(tuán))2、鹵素、C1-4脂族基團(tuán)、OH、O(C1-4脂族基團(tuán))、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基團(tuán))、O(鹵代(C1-4脂族基團(tuán)))或鹵代(C1-4脂族基團(tuán))，其中R+的每一上述C1-4脂族基團(tuán)是未取代的。
如上所述，在有些實(shí)施方式中，兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定義的變量)可以與每個(gè)變量所鍵合的原子一起構(gòu)成5-8元雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)或者3-8元環(huán)烷基環(huán)。兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定義的變量)與每個(gè)變量所鍵合的原子一起所構(gòu)成的示范性環(huán)包括但不限于下列a)兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定義的變量)鍵合于同一原子，并且與該原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，例如N(Ro)2，其中出現(xiàn)的兩個(gè)Ro與氮原子一起構(gòu)成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉-4-基；和b)兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定義的變量)鍵合于不同原子，并且與這些原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，例如

其中苯基被兩次出現(xiàn)的ORo取代，這兩次出現(xiàn)的Ro與它們所鍵合的氧原子一起構(gòu)成稠合的6-元含氧環(huán)

將被領(lǐng)會(huì)到，兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定義的變量)與每個(gè)變量所鍵合的原子一起可以構(gòu)成多種其他環(huán)，并且上述詳細(xì)實(shí)例不旨在是限制性的。
在有些實(shí)施方式中，烷基或脂族鏈可以可選地被另一原子或基團(tuán)中斷。這意味著烷基或脂族鏈的亞甲基單元可選地被所述其他原子或基團(tuán)代替。這類原子或基團(tuán)的實(shí)例將包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-，其中R是如本文定義的。除非另有指定，可選的代替生成化學(xué)上穩(wěn)定的化合物?？蛇x的中斷可以發(fā)生在鏈內(nèi)，也可以發(fā)生在鏈的末端；也就是在連接點(diǎn)和/或也在末端。兩個(gè)可選的代替也可以在鏈內(nèi)彼此相鄰，只要導(dǎo)致化學(xué)上穩(wěn)定的化合物。除非另有指定，如果代替或中斷發(fā)生在末端，代替原子鍵合于末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3可選地被-O-中斷，所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
正如本文所描述的，從取代基畫到多環(huán)系統(tǒng)內(nèi)一個(gè)環(huán)中心的鍵(如下所示)代表該取代基取代在該多環(huán)系統(tǒng)內(nèi)任意環(huán)中任意可取代的位置。例如，圖a代表在圖b所示任意位置中的可能取代。

圖a 圖b 這也適用于與可選的環(huán)系(將以虛線代表)稠合的多環(huán)系統(tǒng)。例如，在圖c中，X是環(huán)A和環(huán)B的可選取代基。

圖c 不過(guò)，如果多環(huán)系統(tǒng)中兩個(gè)環(huán)各自具有從每個(gè)環(huán)中心畫出的不同取代基，那么除非另有指定，每個(gè)取代基僅代表它所連接的環(huán)上的取代。例如，在圖d中，Y僅是環(huán)A的可選取代基，X僅是環(huán)B的可選取代基。

圖d 除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))形式；例如每個(gè)不對(duì)稱中心的R與S構(gòu)型，(Z)與(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)與(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，這些化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu))混合物都屬于本發(fā)明的范圍。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”代表旨在保護(hù)官能團(tuán)的那些基團(tuán)，所述官能團(tuán)例如醇、胺、羧基、羰基等，在合成工藝期間不發(fā)生不需要的反應(yīng)。常用的保護(hù)基團(tuán)參見Greene and Wuts，ProtectiveGroups In Organic Synthesis，3rdEdition(John Wiley & Sons，NewYork，1999)，引用在此作為參考。氮保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括?；⒎减；虬奔柞；?，例如甲?；⒁阴；?、丙?；?、新戊?；?、叔丁基乙?；?、2-氯乙?；?、2-溴乙?；?、三氟乙?；⑷纫阴；?、鄰苯二?；?、鄰-硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁?；?、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲?；褪中灾鷦?，例如被保護(hù)或未保護(hù)的D、L或D，L-氨基酸，例如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；磺?；?，例如苯磺酰基、對(duì)-甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯生成基團(tuán)，例如芐氧基羰基、對(duì)-氯芐氧基羰基、對(duì)-甲氧基芐氧基羰基、對(duì)-硝基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基、對(duì)-溴芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、3，5-二甲氧基芐氧基羰基、2，4-二甲氧基芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧基羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧基羰基、1-(對(duì)-聯(lián)苯)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基芐氧基羰基、二苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、金剛烷氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯硫基羰基等，芳基烷基，例如芐基、三苯甲基、芐氧基甲基等，和硅烷基，例如三甲基硅烷基等。優(yōu)選的N-保護(hù)基團(tuán)是甲?；?、乙?；⒈郊柞；?、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨?；⒈交酋；⑵S基、叔丁氧基羰基(Boc)和芐氧基羰基(Cbz)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“前藥”代表體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c、III-d化合物或者表1所列化合物的化合物。這樣一種轉(zhuǎn)化可以如下進(jìn)行，例如前藥形式在血液中水解或者在血液或組織中酶轉(zhuǎn)化為母體形式。本發(fā)明化合物的前藥可以是例如酯類?？梢栽诒景l(fā)明中用作前藥的酯是苯基酯、脂族(C1-C24)酯、酰氧基甲基酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。例如，含有OH基團(tuán)的本發(fā)明化合物可以在該位置被?；癁樗那八幮问?。其他前藥形式包括磷酸酯，例如母體化合物上OH基團(tuán)的磷酸化所得那些磷酸酯。前藥的詳細(xì)討論參見T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，and Judkinset al.，Synthetic Communications 26(23)4351-4367，1996，各自引用在此作為參考。
除非另有規(guī)定，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都屬于本發(fā)明的范圍。另外，除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括僅在一個(gè)或多個(gè)同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物例如可用作生物學(xué)測(cè)定法中的分析工具或探針。
本發(fā)明化合物的說(shuō)明 在一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物

或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中LA選自-C(O)NR4-、-C(S)NR4-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)-、-NR4C(S)-、-NR4S(O)2-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(S)NR4-或-C(R4)2Q-，其中Q是-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X是氫、鹵素、-OH、-OR5、-SR5、-CN或-N(R5)2，或者X與LA的C(R4)2一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)，含有1至2個(gè)選自N、O或S的雜原子；每個(gè)Y1或Y2是N或CH，其中至少一個(gè)Y1或Y2必須是N；Z是-S-或-CH＝CH-；每個(gè)R1獨(dú)立地是氫或者C1-4脂族基團(tuán)，可選地被獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、-OH、-OR5、-SR5、-NO2、-CN或-N(R5)2，或者鍵合于同一碳原子的兩個(gè)R1基團(tuán)構(gòu)成3-5元環(huán)，可選地含有1-2個(gè)選自N、O或S的原子；R2是氫、鹵素或C1-4脂族基團(tuán)，或者R2和R3與它們所鍵合的碳一起構(gòu)成6-元芳基或5-6元雜芳基環(huán)，其中任一環(huán)可選地被至多兩個(gè)RAr1取代；R3是C1-8脂族或C3-C8環(huán)脂族基團(tuán)，可選地被R取代；6或10元芳基；5-10元雜芳基，具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子；或者3-10元雜環(huán)基，具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子；其中每個(gè)所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選地被一至五個(gè)RAr1取代，或者R3和R2一起構(gòu)成6-元芳基或5-6元雜芳基環(huán)，其中任一環(huán)可選地被至多兩個(gè)RAr1取代；每個(gè)R4獨(dú)立地是氫或者C1-4脂族基團(tuán)，可選地被1-5個(gè)獨(dú)立選自如下的基團(tuán)取代鹵素、C1-4脂族基團(tuán)、鹵代(C1-4脂族基團(tuán))、OR5、O(鹵代(C1-4脂族基團(tuán)))、NO2、CN、CO2R5、C(O)N(R5)2或N(R5)2；LB是RB與LB所鍵合的碳之間的共價(jià)鍵，或者是飽和或不飽和的C1-4次烷基鏈，它可選地被1-5個(gè)獨(dú)立選自如下的基團(tuán)取代鹵素、C1-4脂族基團(tuán)、鹵代(C1-4脂族基團(tuán))、OR5、O(鹵代(C1-4脂族基團(tuán)))、NO2、CN、CO2R5、C(O)N(R5)2或N(R5)2，其中所述次烷基鏈的至多兩個(gè)飽和碳被-C(O)-、-C(O)N(R5)-、-C(O)N(R5)N(R5)-、-CO2-、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-N(R5)CO2-、-N(R5)S(O)2-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)N(R5)-、-O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R5)-、-S-、-SO-、-S(O)2-或-S(O)2N(R5)-代替；RB是氫、C1-8脂族或C3-C8環(huán)脂族基團(tuán)，可選地被R取代；6或10元芳基環(huán)；5-10元雜芳基環(huán)，具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子；或者3-10元雜環(huán)基環(huán)，具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子；其中每個(gè)所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)可選地被一至五個(gè)RAr2取代；R是鹵素、-R6、-OR6、-SR6、-OC(O)(C1-8脂族基團(tuán))、可選被R6取代的Ph、可選被R6取代的-O(Ph)、可選被R6取代的-CH2(Ph)、可選被R6取代的-CH2CH2(Ph)、-NO2、-CN、-N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)N(R6)2、-NR6CO2R6、-NR6NR6C(O)R6、-NR6NR6C(O)N(R6)2、-NR6NR6CO2R6、-C(O)C(O)R6、-C(O)CH2C(O)R6、-CO2R6、-C(O)R6、-C(O)N(R6)2、-OC(O)N(R6)2、-S(O)2R6、-SO2N(R6)2、-S(O)R6、-NR6SO2N(R6)2、-NR6SO2R6、-C(＝S)N(R6)2、-C(＝NH)-N(R6)2或-(CH2)yNHC(O)R6，其中y是1至4；或者同一碳原子上的兩個(gè)R一起是＝O、＝S、＝NNHR7、＝NN(R7)2、＝NNHC(O)R7、＝NNHCO2(C1-8脂族基團(tuán))、＝NNHSO2(C1-8脂族基團(tuán))或＝NR7；每個(gè)RAr1或RAr2獨(dú)立地選自鹵素、-R6、-OR6、-SR6、可選被一至五個(gè)R6取代的Ph、可選被一或多個(gè)R6取代的-O(Ph)、可選被一至五個(gè)R6取代的-(CH2)y(Ph)、-NO2、-CN、-N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)N(R6)2、-NR6CO2R6、-NR6NR6C(O)R6、-NR6NR6C(O)N(R6)2、-NR6NR6CO2R6、-C(O)CH2C(O)R6、-CO2R6、-C(O)R6、-C(O)N(R6)2、-OC(O)N(R6)2、-S(O)2R6、-SO2N(R6)2、-S(O)R6、-NR6SO2N(R6)2、-NR6SO2R6、-C(S)N(R6)2、-C(NH)N(R6)2和-(CH2)yNHC(O)R6，其中y是1至4；或者兩個(gè)相鄰的RAr1或RAr2一起是1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或者C1-4脂族基團(tuán)；每個(gè)R7獨(dú)立地是氫或可選被取代的C1-8脂族基團(tuán)，其中R7的所述可選被取代的脂族基團(tuán)的每個(gè)取代基獨(dú)立地是-NH2、-NH(C1-4脂族基團(tuán))、-N(C1-4脂族基團(tuán))2、鹵素、C1-4脂族基團(tuán)、-OH、-O(C1-4脂族基團(tuán))、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基團(tuán))、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4脂族基團(tuán))、-C(O)N(C1-4脂族基團(tuán))2、-O(鹵代(C1-4脂族基團(tuán)))或鹵代(C1-4脂族基團(tuán))；或同一氮上的兩個(gè)R7與該氮一起構(gòu)成5-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，具有1-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子；每個(gè)R6獨(dú)立地是氫、可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)、未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)的環(huán)、-Ph或-O(Ph)，其中R6的所述可選被取代的脂族基團(tuán)的每個(gè)取代基獨(dú)立地是-NH2、-NH(C1-4脂族基團(tuán))、-N(C1-4脂族基團(tuán))2、鹵素、C1-4脂族基團(tuán)、-OH、-O(C1-4脂族基團(tuán))、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基團(tuán))、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4脂族基團(tuán))、-C(O)N(C1-4脂族基團(tuán))2、-O(鹵代(C1-4脂族基團(tuán)))或鹵代(C1-4脂族基團(tuán))；或者同一氮上的兩個(gè)R6與該氮一起構(gòu)成5-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，具有1-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子。
在一種實(shí)施方式中，X是氫或-N(R5)2。
在另一種實(shí)施方式中，每個(gè)Y1和Y2是N。
在另外一種實(shí)施方式中，Y1是N和Y2是CH。
在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物具有下式
在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物具有下式

在任意式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d化合物的一種實(shí)施方式中，LB是共價(jià)鍵、-CH2-或-N(R5)-。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，LB是-N(R5)-。在更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，LB是-NH-。
在任意式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d化合物的一種實(shí)施方式中，RB是C1-8脂族或C3-C8環(huán)脂族基團(tuán)，可選地被R取代；6或10元芳基環(huán)；5-10元雜芳基環(huán)，具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子；或者3-10元雜環(huán)基環(huán)，具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子；其中每個(gè)所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)可選地被一至五個(gè)RAr2取代。在另一種實(shí)施方式中，RB是可選被取代的苯基或5-6元雜芳基環(huán)。在另一種實(shí)施方式中，RB是可選被取代的雜芳基環(huán)，選自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑或噻唑。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，RB是在3-位被取代的苯基環(huán)。
在任意式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d化合物的另外一種實(shí)施方式中，R3是可選被取代的苯基或5-6元雜芳基環(huán)，例如雜芳基環(huán)，選自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑或噻唑。
另一方面，本發(fā)明特征在于選自表1所列化合物的化合物。表1






本發(fā)明化合物的組合物、制劑和給藥 按照另一方面，本發(fā)明的特征在于一種藥物組合物，其包括式I、II-a、III-a、II-b、III-b、II-c、III-c、II-d、III-d化合物或表1所列化合物和藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑?；衔镌诒景l(fā)明組合物中的含量是這樣的，其對(duì)于在生物樣品或患者中可檢測(cè)地抑制蛋白激酶、特別是c-Met而言是有效的。
優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物被配制成對(duì)需要這類組合物的患者給藥。最優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物被配制成對(duì)患者口服給藥。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“患者”表示動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。
也將被領(lǐng)會(huì)到，某些本發(fā)明化合物能夠以游離形式存在供治療，或者酌情為其藥學(xué)上可接受的衍生物。按照本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括但不限于藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、酯、這類酯的鹽或者任意其他加合物或衍生物，在對(duì)有需要的患者給藥后能夠直接或間接提供本文所述化合物或者其代謝產(chǎn)物或殘余物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”表示這樣的鹽，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適合用于與人體和低等動(dòng)物組織接觸，沒(méi)有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱?！八帉W(xué)上可接受的鹽”表示本發(fā)明化合物的任意無(wú)毒性鹽或酯鹽，一旦對(duì)接受者給藥，即能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物”意味著其代謝產(chǎn)物或殘余物也是c-Met的抑制劑。
藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，661-19，1977中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，引用在此作為參考。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無(wú)機(jī)與有機(jī)酸與堿衍生的那些。藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性酸加成鹽的實(shí)例是與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸生成的氨基鹽，無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機(jī)酸例如乙酸、草酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本領(lǐng)域所用的其他方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明也涵蓋如本文所公開的化合物的任意堿性含氮基團(tuán)的季銨化作用。借助這類季銨化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的產(chǎn)物。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。在適當(dāng)時(shí)，其他藥學(xué)上可接受的鹽包括無(wú)毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽(yáng)離子鹽，利用抗衡離子生成，例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、C1-8磺酸鹽和芳基磺酸鹽。
如上所述，藥學(xué)上可接受的本發(fā)明組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑，正如本文所使用的，它們包括適合于所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀釋劑或其他液體介質(zhì)、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤(rùn)滑劑等。在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，21st edition，2005，ed.D.B.Troy，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York(其內(nèi)容在此作為參考引入)中，公開了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體和用于其制備的已知技術(shù)。除了任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容以外，例如產(chǎn)生任何不可取的生物學(xué)效應(yīng)或者以有害方式相互作用于藥學(xué)上可接受的組合物的任何其他組分，它的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
能夠充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些實(shí)例包括但不限于離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，例如血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟類；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉碎的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無(wú)熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及其他無(wú)毒的可相容的潤(rùn)滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。
本發(fā)明組合物可以被口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、鼻腔、口腔、陰道或者經(jīng)由植入儲(chǔ)庫(kù)給藥。本文所用的術(shù)語(yǔ)“腸胃外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、眼內(nèi)、肝內(nèi)、損傷部位內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選地，組合物是口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥的。本發(fā)明組合物的無(wú)菌可注射劑型可以是水性或油性懸液。這些懸液可以按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用適合的分散或濕潤(rùn)劑和懸浮劑加以配制。無(wú)菌可注射制劑也可以是在無(wú)毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)采用無(wú)菌的固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。
為此，可以采用任意品牌的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制備注射劑，因?yàn)樗鼈兪翘烊坏乃帉W(xué)上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化形式。這些油溶液或懸液也可以含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或相似的分散劑，它們常用于配制藥學(xué)上可接受的劑型，包括乳劑和懸液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性劑，例如吐溫類、司盤類和其他乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑，它們常用于制造藥學(xué)上可接受的固體、液體或其他劑型。
藥學(xué)上可接受的本發(fā)明組合物可以口服給藥，任意口服可接受的劑型包括但不限于膠囊劑、片劑、水懸液或溶液。在口用片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。就膠囊劑型口服給藥而言，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)口用需要水懸液時(shí)，將活性成分與乳化及懸浮劑混合。如果需要的話，也可以加入某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。
作為替代選擇，藥學(xué)上可接受的本發(fā)明組合物可以以栓劑形式給藥，供直腸給藥。它們可以這樣制備，將藥物與適合的無(wú)刺激性賦形劑混合，后者在室溫下是固體，但是在直腸溫度下是液體，因此將在直腸內(nèi)熔化，釋放藥物。這類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
藥學(xué)上可接受的本發(fā)明組合物也可以局部給藥，尤其當(dāng)治療目標(biāo)包括局部用藥容易達(dá)到的部位或器官時(shí)，包括眼、皮膚或下腸道的疾病。適合的局部制劑容易根據(jù)每個(gè)這些部位或器官加以制備。
下腸道局部用藥可以利用直腸栓劑(見上)或適合的灌腸劑進(jìn)行。也可以使用局部透皮貼劑。
就局部用藥而言，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制在適合的軟膏中，其中含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性組分。本發(fā)明化合物的局部給藥載體包括但不限于礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。作為替代選擇，藥物組合物可以配制成適合的洗劑或霜?jiǎng)?，其中含有懸浮或溶解在一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中的活性組分。適合的載體包括但不限于礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
就眼用而言，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制成在等滲的pH調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水中的微粉化懸液或者優(yōu)選地在等滲的pH調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水中的溶液，二者都含有或沒(méi)有防腐劑，例如苯扎氯銨。作為替代選擇，就眼用而言，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制在軟膏中，例如礦脂。藥學(xué)上可接受的本發(fā)明組合物也可以通過(guò)鼻氣霧劑或吸入法給藥。這類組合物是按照藥物制劑領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備的，可以制成鹽水溶液，采用苯甲醇或其他適合的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其他常規(guī)的增溶劑或分散劑。
最優(yōu)選地，藥學(xué)上可接受的本發(fā)明組合物被配制成口服給藥。
口服給藥的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物也可以包括助劑，例如濕潤(rùn)劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料。
使用適合的分散或濕潤(rùn)劑和懸浮劑，可以按照已知技術(shù)配制可注射制備物，例如無(wú)菌可注射的水性或油性懸液。無(wú)菌可注射制備物也可以是在無(wú)毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液、懸液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上采用無(wú)菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制劑可以這樣進(jìn)行滅菌，例如通過(guò)細(xì)菌截留性濾器過(guò)濾，或者摻入無(wú)菌固體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無(wú)菌的水或其他無(wú)菌可注射介質(zhì)中。
為了延長(zhǎng)本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸收。這可以利用水溶性差的結(jié)晶性或無(wú)定形物質(zhì)的液體懸液來(lái)實(shí)現(xiàn)?；衔锏奈账俾嗜Q于它的溶解速率，后者反過(guò)來(lái)又可能取決于晶體大小和晶型。作為替代選擇，將化合物溶解或懸浮在油類載體中，實(shí)現(xiàn)腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收?？勺⑸涞膬?chǔ)庫(kù)形式是這樣制備的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基質(zhì)。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所采用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速率。其他生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲(chǔ)庫(kù)型可注射制劑也可以將化合物包合在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來(lái)制備。
直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選地是栓劑，它們可以這樣制備，將本發(fā)明化合物與適合的無(wú)刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們?cè)诃h(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤(rùn)濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)濕潤(rùn)劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤(rùn)土，和i)潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型還可以包含緩沖劑。
也可以采用相似類型的固體組合物作為軟或硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式。可以使用的包埋組合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下，這類劑型也可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如壓片潤(rùn)滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類。
本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無(wú)菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何必需的防腐劑或緩沖劑混合，根據(jù)需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機(jī)體遞送的附加優(yōu)點(diǎn)。這類劑型可以通過(guò)將化合物溶解或分散在恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來(lái)制備。也可以使用吸收增強(qiáng)劑以增加化合物穿過(guò)皮膚的通量?？梢酝ㄟ^(guò)提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來(lái)控制速率。
本發(fā)明化合物優(yōu)選地被配制成劑量單元形式，有易于給藥和劑量的一致性。本文所用的表達(dá)方式“劑量單元形式”表示物理上離散的藥物單元，對(duì)所治療的患者而言是適當(dāng)?shù)?。不過(guò)將被理解的是，本發(fā)明化合物和組合物的總每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任意特定患者或生物體的具體有效劑量水平將依賴于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時(shí)間、給藥的途徑和所采用的具體化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時(shí)間；與所采用的具體化合物聯(lián)合或同時(shí)使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的其他因素。
本發(fā)明化合物可以與載體材料聯(lián)合在單一劑型中形成組合物的量將因所治療的宿主、特定的給藥方式而異。優(yōu)選地，組合物應(yīng)當(dāng)是這樣配制的，以便能夠?qū)邮苓@些組合物的患者給予0.01-100mg/kg體重/天的抑制劑劑量。
依賴于所要治療或預(yù)防的特定病癥或疾病，在本發(fā)明的組合物中也可能存在在正常情況下給藥治療或預(yù)防該病癥的附加治療劑。本文所用的在正常情況下給藥治療或預(yù)防特定疾病或病癥的附加治療劑已知為“就所治療的疾病或病癥而言適當(dāng)?shù)摹薄?br> 附加治療劑在本發(fā)明組合物中的含量將不多于通常在包含該治療劑作為唯一活性成分的組合物中給藥的量。優(yōu)選地，附加治療劑在本文所公開的組合物中的量將是通常在包含該治療劑作為唯一治療活性成分的組合物中的含量的約50％至100％。本發(fā)明化合物和組合物的用途 本發(fā)明的化合物或組合物可以作為單一療法用于在患者中治療增殖性疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴(yán)重性，對(duì)該患者給予有效量的本發(fā)明化合物或組合物。這類疾病、病癥或疾患包括癌癥，特別是轉(zhuǎn)移性癌癥，動(dòng)脈粥樣硬化和肺纖維化。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“c-Met”與“cMet”、“MET”、“Met”、“肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體”或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他命名是同義的。
術(shù)語(yǔ)“癌癥”和“癌性”表示或者描述哺乳動(dòng)物中通常以失調(diào)的細(xì)胞生長(zhǎng)/增殖為特征的生理?xiàng)l件。癌癥的實(shí)例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚細(xì)胞瘤、肉瘤和白血病。這類癌癥的更確切實(shí)例包括腎上腺皮質(zhì)癌；膀胱癌；骨癌；腦癌；乳腺癌；腹膜的癌癥；宮頸癌；結(jié)腸癌；結(jié)直腸癌；子宮內(nèi)膜或子宮癌；食道癌；眼癌；膽囊癌；胃腸癌；成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；各種類型的頭頸癌；肝癌(hepatic carcinoma)；肝細(xì)胞癌；腎癌；喉癌；肝癌(liver cancer)；肺癌，例如肺的腺癌、小細(xì)胞肺癌、肺的鱗狀癌、非小細(xì)胞肺癌；黑素瘤和非黑素瘤性皮膚癌；骨髓增殖疾患，例如真性紅細(xì)胞增多、自發(fā)性血小板增多、慢性自發(fā)性骨髓纖維化、伴有骨髓纖維化的骨髓組織變形、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、慢性嗜曙紅細(xì)胞性白血病、嗜曙紅細(xì)胞增多綜合征、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病、非典型性CML或者青少年骨髓單核細(xì)胞性白血?。宦殉舶?；胰腺癌；前列腺癌，包括良性前列腺增生；直腸癌；唾液腺癌；鱗狀細(xì)胞癌；睪丸癌；甲狀腺癌；和外陰癌。
包括給予本發(fā)明的c-Met抑制劑的治療方法可以進(jìn)一步包括對(duì)患者給予附加治療劑(聯(lián)合療法)，該附加治療劑選自化學(xué)治療或抗增殖劑，或者抗炎劑，其中該附加治療劑就所治療的疾病而言是適當(dāng)?shù)?，并且該附加治療劑與本發(fā)明化合物或組合物一起作為單一劑型或者與本發(fā)明化合物或組合物分開作為多重劑型一部分而給藥。附加治療劑可以與本發(fā)明化合物在相同時(shí)間或不同時(shí)間給藥。在后者情況下，給藥可以錯(cuò)開例如6小時(shí)、12小時(shí)、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1個(gè)月或2個(gè)月?？梢耘c本發(fā)明化合物聯(lián)用的化學(xué)治療劑或其他抗增殖劑的非限制性實(shí)例包括阿霉素、吉西他濱、環(huán)磷酰胺、地塞米松、依托泊苷、氟尿嘧啶、GleevecTM、干擾素、鉑衍生物(例如卡鉑)、托泊替康、紫杉醇、長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿。
本發(fā)明的特征還在于抑制表達(dá)c-Met或肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子或此二者的細(xì)胞的方法，該方法包括使該細(xì)胞與本發(fā)明化合物或組合物接觸，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制。其生長(zhǎng)能夠被抑制的細(xì)胞的實(shí)例包括乳腺癌細(xì)胞、結(jié)直腸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、乳頭狀癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、淋巴瘤細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌細(xì)胞、成骨肉瘤細(xì)胞、腎癌細(xì)胞、肝細(xì)胞癌細(xì)胞、膀胱癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、頭頸鱗狀癌細(xì)胞、黑素瘤細(xì)胞或白血病細(xì)胞。
本發(fā)明提供在生物樣品中抑制c-Met激酶活性的方法，其包括使該生物樣品與本發(fā)明的化合物或組合物接觸。本文所用的術(shù)語(yǔ)“生物樣品”表示來(lái)自體內(nèi)的樣品，非限制性地包括細(xì)胞培養(yǎng)物及其提取物；組織或器官樣品或其提取物；從哺乳動(dòng)物或其提取物獲得的活組織檢查材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或者其提取物。在生物樣品中抑制激酶活性、特別是c-Met激酶活性可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。這類目的的實(shí)例包括但不限于輸血、器官移植、生物樣本貯存和生物學(xué)測(cè)定。
本發(fā)明也提供在患者中抑制c-Met激酶活性的方法，該方法包含對(duì)該患者給予本發(fā)明的化合物或組合物。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明包含在患者中治療c-Met-介導(dǎo)病癥或疾病或者減輕其嚴(yán)重性的方法。本文所用的術(shù)語(yǔ)“c-Met-介導(dǎo)疾病”或“c-Met-介導(dǎo)病癥”表示已知c-Met在其中扮演角色的任意疾病狀態(tài)或其他有害條件。術(shù)語(yǔ)“c-Met-介導(dǎo)疾病”或“c-Met-介導(dǎo)病癥”也表示用c-Met抑制劑治療有所緩解的那些疾病或病癥。這類病癥非限制性地包括癌癥，例如結(jié)腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、肺癌、甲狀腺癌、頭部和頸部的癌癥、前列腺癌、胰腺癌、CNS的癌癥、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤或骨髓增殖性疾患，或者其他增殖性疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化和肺纖維化。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”或“有效劑量”是就治療一種或多種上述疾患或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的量。根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物可以利用就治療疾患或疾病或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的任意量和任意給藥途徑加以給藥。所需精確量將因受治療者而異，依賴于受治療者的類型、年齡與一般條件、感染的嚴(yán)重性、特定的藥物、其給藥方式等。化合物或組合物也可以與一種或多種其他治療劑一起給藥，正如上文所討論的。
本發(fā)明化合物或其藥物組合物也可以用于涂覆可植入的醫(yī)藥裝置，例如假體、人工瓣膜、血管移植物、脈管斯坦特氏印模和導(dǎo)管。脈管斯坦特氏印模(支架)例如已經(jīng)用于克服再狹窄(損傷后血管壁的再狹窄)。不過(guò)，使用斯坦特氏印模或其他可植入裝置的患者面臨凝塊生成或血小板活化的危險(xiǎn)。通過(guò)將該裝置預(yù)先涂覆包含激酶抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物，可以防止或減輕這些所不希望的效果。
適合的涂料和涂覆可植入裝置的一般制備方法描述在美國(guó)專利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它們的混合物。涂料可以可選地進(jìn)一步被適合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的表層所覆蓋，以賦予組合物的控釋特征。涂有本發(fā)明化合物的可植入裝置是本發(fā)明的另一種實(shí)施方式。這些化合物也可以被涂覆在可植入的醫(yī)藥裝置上，例如珠粒，或者與聚合物或其他分子共同配制，得到“藥物儲(chǔ)庫(kù)”，從而允許藥物經(jīng)過(guò)比藥物水溶液給藥更長(zhǎng)的時(shí)間被釋放。
本發(fā)明化合物的制備 下列定義描述本文所用的術(shù)語(yǔ)和縮寫Ala 丙氨酸ATP 腺苷三磷酸Boc 叔丁氧羰基BSA 牛血清白蛋白DIEA二異丙基乙胺DMF 二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜DTT 二硫蘇糖醇EDCI1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽ESMS電噴霧質(zhì)譜Et2O乙醚EtOAc 乙酸乙酯EtOH乙醇HBTUO-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HEPES 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸HOBt羥基苯并三唑水合物HPLC高效液相色譜LC-MS 液相色譜-質(zhì)譜Me 甲基MeOH甲醇NMP N-甲基吡咯烷Ph 苯基tBu 叔丁基TCA 三氯乙酸THF 四氫呋喃TEA 三乙胺TFA 三氟乙酸 本文所用的術(shù)語(yǔ)“Rt(min)”表示HPLC保留時(shí)間，以分鐘計(jì)，與化合物有關(guān)。除非另有指示，用于獲得所報(bào)道的保留時(shí)間的HPLC方法如下柱子Zorbax SB C18柱，3.0x150mm；梯度10-90％乙腈/水(0.1％TFA)，5分鐘；流速1.0mL/分鐘；檢測(cè)254&214nm。
在Waters 20x100mm YMC-Pack Pro C18柱上進(jìn)行反相HPLC純化，使用線性水/乙腈(0.1％TFA)梯度，流速28mL/分鐘。該梯度的起始和最終組成因每種化合物而異，分別在10-40％水和50-90％乙腈之間。
通用合成工藝 一般而言，本發(fā)明化合物可以借助本文所述方法或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知用于類似化合物制備的方法加以制備。下列非限制性反應(yīng)方案和實(shí)施例供進(jìn)一步例證發(fā)明。在表2中提供所選擇的本發(fā)明化合物的物理化學(xué)鑒別。
I.三唑并噠嗪的制備 如反應(yīng)方案1所示，含有可以相同或不同的離去基團(tuán)LG和LG’(例如鹵素、膦酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的式IV化合物與至多化學(xué)計(jì)算量的肼在適合的溶劑中反應(yīng)，例如異丙醇，在微波照射下，在高溫下，生成式V化合物。通常，反應(yīng)溫度高于60℃。隨后式V化合物與式VI亞氨基酸酯(imidate ester)反應(yīng)生成式VIII化合物，其中R1是如本文所述的，RA是適當(dāng)保護(hù)的官能團(tuán)，它能夠后來(lái)轉(zhuǎn)化為親核基團(tuán)或者適合于與親核基團(tuán)反應(yīng)的基團(tuán)。通常，該反應(yīng)是在極性溶劑中、高溫下進(jìn)行的，例如回流的甲醇或乙醇。在一種變化中，式VII羧酸或其酯能夠取代亞氨基酸酯，凈態(tài)加熱進(jìn)行反應(yīng)。在另一種變化中，取代亞氨基酸酯的羧酸可以與肼結(jié)構(gòu)部分利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)酰胺鍵生成試劑反應(yīng)，例如1-苯并三唑-1-基氧基-雙(吡咯烷子基)脲鎓六氟磷酸鹽(BBC)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽(HAPyU)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、1，3-二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(AOP)、1-苯并三唑氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、7-偶氮苯并三唑氧基三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸鹽(PyABOP)和1-苯并三唑氧基三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)。制備式VIII化合物后，它然后可以與式IX化合物進(jìn)行催化劑-介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，其中LB和RB是如本文另處所述的，生成式II-A化合物。催化劑可以是例如鈀催化劑/配體系統(tǒng)(例如Pd(PPh3)4、Pd(PtBu3)4、Pd[P(Me)(tBu3)]4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)2、Pd2(dba)3BINAP或Pd2(dba)3P(o-tol)3(參見Fu和Littke，Angew.Chem.Int.Ed.414176-4211，2002；Nicolaou et al.，Angew.Chem.Int.Ed.444442-4489，2005；或者Hassen et al.，Chemical Reviews 102(5)1359-1469，2002)。反應(yīng)通常是在堿的存在下進(jìn)行的。式VI化合物的M基團(tuán)可以是例如-B(O烷基)2或-B(OH)2(Suzuki反應(yīng))、-Mg-Hal(Kumada反應(yīng))、-Zn-Hal(Negishi反應(yīng))、-Sn(烷基)3(Stille反應(yīng))、-Si(烷基)3(Hiyama反應(yīng))、-Cu-Hal、-ZrCp2Cl或-AlMe2。反應(yīng)方案1
如果需要的話，可以改變噠嗪環(huán)的官能化順序，以便首先進(jìn)行式IV化合物與式IX化合物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，繼之以與肼反應(yīng)生成式XI化合物，如反應(yīng)方案2所示。反應(yīng)方案2
如反應(yīng)方案3所示，LG或LG’可以先與親核基團(tuán)反應(yīng)，例如胺，生成式XII化合物，其余LG或LG’可以再被肼置換，生成式XIII化合物。這種化合物與亞氨基酸酯(或者羧酸或羧酸酯)反應(yīng)，如上所述，則一起生成具有式II-B的三唑并噠嗪。反應(yīng)方案3
II.三唑并噻二唑的制備 如反應(yīng)方案4所示，式VII羧酸可以凈態(tài)與硫代對(duì)稱二氨基脲在加熱(c.170℃)下進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成式XIV的4-氨基-1，2，4-三唑-3-硫醇。式XIV化合物可以與式XV羧酸在回流的磷酰氯中反應(yīng)，生成式III-A化合物，其中LB和RB是如本文關(guān)于式I化合物所定義的，RA是適當(dāng)保護(hù)的官能團(tuán)，例如羥基、氨基、巰基、羧基或磺?；?，它能夠后來(lái)轉(zhuǎn)化為親核基團(tuán)或者適合于與親核基團(tuán)反應(yīng)的基團(tuán)。
為了生成式III-B化合物，其中RA和RB是如上所述的，使式XIV化合物與異硫氰酸酯XVI在DMF中反應(yīng)，同時(shí)加熱。反應(yīng)方案4
式II-A、II-B、III-A或III-B化合物可以進(jìn)一步借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的去保護(hù)和/或活化技術(shù)轉(zhuǎn)化生成適合于進(jìn)一步合成操作的化合物，如反應(yīng)方案5所示，其中Het代表式II化合物的三唑并噠嗪雜芳基環(huán)系或者式III化合物的三唑并噻二唑雜芳基環(huán)系。反應(yīng)方案5
為了可以更加充分地理解本文所述發(fā)明，闡述下列實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例僅供舉例說(shuō)明，不被解釋為以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1.N-((R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)乙基)-3-氨基吡嗪-2-甲酰胺(化合物XX)的制備

(步驟1-i)將3-氯苯胺(10g，79mmol)和3，6-二氯噠嗪(10g，68mmol)合并在EtOH(50mL)中，將反應(yīng)混合物加熱至回流過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉(各200mL)稀釋，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮溶液，得到固體。將該固體懸浮在Et2O中，濾出產(chǎn)物6-氯-N-(3-氯苯基)噠嗪-3-胺，為米色固體(7.7g，32mmol，47％收率)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)9.67(s，1H)，8.02(t，J＝2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝9.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，7.35(t，J＝8.1Hz，1H)，7.23(d，J＝9.3Hz，1H)，7.04-7.02(m，1H)。
(步驟1-ii)將6-氯-N-(3-氯苯基)噠嗪-3-胺(88.1g，367mmol)懸浮在1∶6三甘醇/水合肼中，加熱至回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，濾出固體。將該固體用Et2O研制，得到產(chǎn)物N-(3-氯苯基)-6-肼基噠嗪-3-胺，為褐色固體(60g，254mmol，69％收率)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)9.23(s，1H)，8.09(t，J＝1.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝9.4Hz，1H)，7.00(d，J＝9.4Hz，1H)，6.85(dd，J＝1.3，7.8Hz，1H)。
(步驟1-iii)將N-(3-氯苯基)-6-肼基噠嗪-3-胺(2.4g，10mmol)與Boc-D-Ala-OH(2.0g，10.5mmol)、HBTU(4.4g，11.6mmol)合并在DMF中，加入DIEA(2.0mL，11.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，倒入乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉中。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮成油，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(EtOAc至10％MeOH/EtOAc)，得到產(chǎn)物叔丁基(R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)噠嗪-3-基氨基氨甲?；?乙基氨基甲酸酯(1.38g，3.4mmol，34％)。
(步驟1-iv)將叔丁基(R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)噠嗪-3-基氨基氨甲?；?乙基氨基甲酸酯(1.38g，3.3mmol)在20mL二氧雜環(huán)己烷中的溶液加熱至回流16小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用50mLEt2O稀釋，濾出產(chǎn)物叔丁基(R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)乙基氨基甲酸酯，為黃色固體(0.90g，2.3mmol，70％收率)。
(步驟1-v & 1-vi)將叔丁基(R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)乙基氨基甲酸酯(110mg，0.28mmol)溶于5mLTFA/CH2Cl2(1∶1)，放置20min。在減壓下除去溶劑，加入CH2Cl2，除去4次，以除去殘留的TFA。將所得胺溶于DMF，加入3-氨基吡嗪-2-甲酸(200mg，1.4mmol)、HBTU(0.50g，1.3mmol)和DIEA(1mL，5.7mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后倒入乙酸乙酯/0.1M NaOH中。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮得到油。該油經(jīng)過(guò)反相HPLC純化。濃縮含有純產(chǎn)物的級(jí)分，得到N-((R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)乙基)-3-氨基吡嗪-2-甲酰胺，為黃色固體(60mg，0.13mmol，48％收率)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)10.43(s，1H)，9.19(d，J＝8.1Hz，1H)，8.22-8.20(m，2H)，7.89(t，J＝2.0Hz，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.33(m，2H)，7.07(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，5.76-5.71(m，1H)，1.75(d，J＝6.9Hz，3H)；MH+410.2。實(shí)施例2.1-((R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)脲的制備
(步驟2-i)將叔丁基(R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)乙基氨基甲酸酯(50mg，0.13mmol)溶于5mLTFA∶CH2Cl2(1∶1)，放置20min。在減壓下除去溶劑，加入CH2Cl2，除去4次，以除去殘留的TFA。將胺溶于1mL NMP，加入3-異氰?；拎?20mg，0.17mmol)，繼之以加入DIEA(0.086mL，0.5mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃下微波照射10min，裝上制備型反相HPLC柱，用H2O/CH3CN 0.1％TFA梯度洗脫柱子。合并含有純產(chǎn)物的級(jí)分，濃縮，加入6M HCl，濃縮所得溶液，得到產(chǎn)物1-((R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)脲，為HCl鹽(31mg，0.076mmol，58％收率)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)10.30(s，1H)，10.00(s，1H)，9.10(d，J＝2.2Hz，1H)，8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，8.31(dd，J＝1.2，8.7Hz，1H)，8.16(d，J＝9.8Hz，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.76(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.23(d，J＝9.9Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)，5.52(t，J＝7.3Hz，1H)，1.68(d，J＝7.0Hz，3H)；MH+409.20。實(shí)施例3.N-(3-氯苯基)-3-(2-(N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-N-(甲基)氨基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-胺的制備
(步驟3-i)將N-(3-氯苯基)-6-肼基噠嗪-3-胺(4.0g，17mmol))溶于HCl/Et2O(20mL)，攪拌10min。濃縮反應(yīng)混合物，溶于DMF(20mL)，加入2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(5.2g，34mmol)。攪拌3小時(shí)后，有沉淀開始生成。攪拌另外一小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，得到產(chǎn)物3-(氯甲基)-N-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-胺，為白色固體(4g，13.6mmol，80％收率)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)10.40(s，1H)，8.19(d，J＝9.8Hz，1H)，8.13(t，J＝1.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.7，8.2Hz，1H)，7.40(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28(d，J＝9.9Hz，1H)，7.11-7.09(m，1H)。
(步驟3-ii)將3-(氯甲基)-N-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-胺(210mg，0.71mmol)懸浮在2mL 40％甲胺水溶液中，將該懸液在100℃下微波照射10min。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濾出褐色固體，在真空中干燥，得到產(chǎn)物N-(3-氯苯基)-3-((甲基氨基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-胺(126mg，0.43mmol，61％收率)MH+＝289.02。
(步驟3-iii)將N-(3-氯苯基)-3-((甲基氨基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-胺(40mg，0.14mmol)與2-氨基吡啶-3-甲醛(20mg，0.16mmol)合并在甲醇(1mL)與乙酸(5滴)中。向該溶液分兩次加入固體NaCNBH3(60mg，0.43mmol)。1小時(shí)后，加入20mg更多的醛，繼之以加入30mg更多的NaCNBH3。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，繼之以在真空中濃縮，得到固體。將該固體溶于NMP，過(guò)濾，經(jīng)過(guò)反相HPLC純化。濃縮含有純產(chǎn)物的級(jí)分，得到固體，用6N HCl處理，在真空中濃縮，得到產(chǎn)物N-(3-氯苯基)-3-(2-(N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-N-(甲基)氨基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-胺，為雙-HCl鹽(21mg，0.045mmol，34％收率)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)10.45(s，1H)，8.22(d，J＝9.8Hz，2H)，8.16(d，J＝5.7Hz，1H)，8.02(d，J＝6.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(t，J＝8.1Hz，1H)，7.30(d，J＝9.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，6.91(t，J＝6.8Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.28(s，2H)，2.70(s，3H)；MH+395.17。實(shí)施例4.3-(((吡啶-3-基)甲氧基)甲基)-N-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-胺的制備
(步驟4-i)將氫化鈉(60％)(0.44g，11mmol)加入到(吡啶-3-基)甲醇(1.09g，10mmol)的THF溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10min，加入溴乙酸乙酯(1.8g，11mmol)，繼之以加入20mg四丁基碘化銨。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，用乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉稀釋，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶液成油，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，得到產(chǎn)物乙基2-((吡啶-3-基)甲氧基)乙酸酯，為褐色的油(0.63g，3.2mmol，32％收率)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)8.63(d，J＝1.8Hz，1H)，8.59(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝4.9，7.7Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(s，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
(步驟4-ii)將乙基2-((吡啶-3-基)甲氧基)乙酸酯(65mg，0.33mmol)和N-(3-氯苯基)-6-肼基噠嗪-3-胺(60mg，0.25mmol)合并在16x100mm試管中，放置在160℃油浴中達(dá)15min。將殘余物溶于1mL DMSO，經(jīng)過(guò)反相HPLC純化。在真空中濃縮含有純產(chǎn)物的級(jí)分，得到固體，溶于HCl/甲醇，在真空中濃縮，得到黃色固體產(chǎn)物3-(((吡啶-3-基)甲氧基)甲基)-N-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-胺，為HCl鹽(22mg，0.055mmol，22％收率)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)10.25(s，1H)，8.80(s，1H)，8.77(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(d，J＝9.9Hz，1H)，8.07(t，J＝2.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝5.6，7.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝9.9Hz，1H)，7.08-7.06(m，1H)，5.11(s，2H)，4.89(s，2H)；MH+367.3。實(shí)施例5.2-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺的制備
(步驟5-i)將N-(3-氯苯基)-6-肼基噠嗪-3-胺(1g，4.25mmol)溶于乙醇(10mL)，加入丙二酸二乙酯(2g，12.76mmol)。在150℃下微波照射30min后，濃縮反應(yīng)混合物至干，溶于乙酸乙酯，過(guò)濾得到產(chǎn)物乙基2-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)乙酸酯，為固體(1.1g，3.3mmol，78％收率)。
(步驟5-ii)將乙基2-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)乙酸酯(1g，3mmol)用LiOH(72.0mg 3mmol)的1∶1THF∶H2O溶液在60℃下處理6小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物至干，溶于甲醇，濾出產(chǎn)物2-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)乙酸鋰，為白色固體(600mg，1.9mmol，63％收率)。
將2-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)乙酸鋰(50mg，0.16mol)溶于DMF(3mL)，加入EDCI(45mg，0.24mmol)、HOBt(32mg，0.24mmol)、Et3N(30ul，0.32mmol)和3-氨基吡啶。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，濃縮有機(jī)層至干。經(jīng)過(guò)反相HPLC純化，得到產(chǎn)物2-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺。III.可用于Suzuki偶聯(lián)的中間體 在有些本發(fā)明化合物的制備期間，通過(guò)偶聯(lián)金屬化/代硼酸化結(jié)構(gòu)部分與芳基鹵化物，可以制備有用的中間體。特別便利的方法是芳基代硼酸或代硼酸酯結(jié)構(gòu)部分與芳基鹵化物反應(yīng)，例如芳基氯化物、溴化物或碘化物。這種方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的Suzuki反應(yīng)，參見美國(guó)專利No.6,939,985和6,559,310，和美國(guó)專利申請(qǐng)No.20040133028。就本發(fā)明化合物的制備而言，一種特別有用于這種反應(yīng)的芳基鹵化物中間體是甲基2-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸酯，可以從Bionet，Inc.購(gòu)買。兩種其他有用的中間體是甲基3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸酯和5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺，分別如實(shí)施例6和7所述制備。下列實(shí)施例8提供利用Suzuki反應(yīng)制備本發(fā)明化合物的實(shí)例。實(shí)施例6.甲基3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸酯的制備
(步驟6-i)向甲基3-氨基吡嗪-2-甲酸酯(5g，32.65mmol)的20mL熱乙酸溶液滴加2.8mL溴。將反應(yīng)混合物放置10min，然后加入到150mL水中。收集沉淀，用水洗滌。在真空中干燥后，所得橙色固體甲基3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸酯可以直接使用，無(wú)需進(jìn)一步純化。
(步驟6-ii)向甲基3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸酯(1g，4.33mmol)的10mL THF溶液加入LiOH(540mg，12.86mmol)的20mL水溶液。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，用6M HCl酸化至pH 2。過(guò)濾收集黃色沉淀，用水洗滌。在真空中干燥后，產(chǎn)物3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸(600mg，2.75mmol，64％收率)可以直接用于下一反應(yīng)，無(wú)需進(jìn)一步純化。實(shí)施例7.5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺的制備
(步驟7-i)向5-溴-2-氯吡啶-3-甲腈(2g，9.22mmol)的30mL正丁醇溶液加入2mL無(wú)水肼。將反應(yīng)混合物在回流下加熱14小時(shí)，冷卻至室溫。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物倒入飽和NaHCO3溶液。收集所得沉淀，用水洗滌。在真空中干燥后，產(chǎn)物5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺可以直接使用，無(wú)需進(jìn)一步純化。實(shí)施例8.(R)-3-(1-氨基乙基)-N-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-6-(呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺的制備
(步驟8-i)將充分混合的Cbz-D-Ala-OH(15g，67.2mmol)與氨基硫脲(7.135g，67.2mmol)的凈混合物迅速帶到172℃。15分鐘后除去熱源，趁熱向混合物加入水(200mL)。攪拌2小時(shí)后，過(guò)濾所得懸液，用水洗滌。收集固體，在真空中干燥過(guò)夜，得到14g白色固體。將該產(chǎn)物懸浮在Et2O(200mL)中，過(guò)濾，在真空中干燥，得到11.0g(R)-芐基1-(5-巰基-4-氨基-4H-1，2，4-三唑并-3-基)乙基氨基甲酸酯，為白色固體ESMS MH+＝294。
(步驟8-ii)將(R)-芐基1-(5-巰基-4-氨基-4H-1，2，4-三唑并-3-基)乙基氨基甲酸酯(1.32g，4.5mmol)在乙醇(15mL)中的混合物加熱至80℃，加入3-氯苯基異硫氰酸酯(1.3g，7.65mmol)和二環(huán)己基碳二亞胺(1.11g，5.4mmol)。4小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻，用等體積乙醚稀釋，過(guò)濾。濾餅用另外的乙醚洗滌，收集固體，在真空中干燥，得到0.94g(R)-芐基1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)乙基氨基甲酸酯ESMS MH+＝429。
(步驟8-iii)向(R)-芐基1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)乙基氨基甲酸酯(0.39g，0.92mmol)的乙酸(20mL)懸液加入48％氫溴酸的水溶液(10mL)。將混合物加熱至90℃達(dá)2小時(shí)。冷卻至室溫后，濃縮所得溶液至原始體積的1/3，倒在冰上，用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8。過(guò)濾所得沉淀，用水洗滌，在真空中干燥過(guò)夜，得到(R)-3-(1-氨基乙基)-N-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-6-胺(0.19g)ESMS MH+＝294。
(步驟8-iv)將甲基3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸酯(700mg，3mmol)溶于二氧雜環(huán)己烷(4mL)，在微波容器中還含有3-呋喃代硼酸(0.36g，3.2mmol)、乙酸鉀(980mg 10mmol)和四(三苯膦)鈀(200mg，0.17mmol)。通入氮達(dá)5分鐘，繼之以密封容器，在170℃下微波照射混合物達(dá)20分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉稀釋，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮得到固體，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(0至70％EtOAc/己烷)，得到甲基3-氨基-6-(呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酸酯，為固體。將該甲基酯溶于THF/MeOH，加入LiOH水合物(150mg，3.6mmol)的水溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，濃縮至一半體積，用乙酸乙酯/10％檸檬酸水溶液稀釋。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，在真空中濃縮，得到3-氨基-6-(呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酸，為固體(0.46g，2.3mmol，77％總收率)。
(步驟8-v)向(R)-3-(1-氨基乙基)-N-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-6-胺(0.141g，0.483mmol)在DMF(3mL)中的混合物加入3-氨基-6-(呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酸(0.066g，0.322mmol)、HBTU(0.159g，0.42mmol)和TEA(0.135ml，0.966mmol)。2小時(shí)后，將混合物用水稀釋，收集所得固體。將該固體先后用20％乙醇/乙醚、亞甲基氯和甲醇洗滌，然后在真空中干燥，得到(R)-3-(1-氨基乙基)-N-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-6-(呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(0.09g)1H NMR 300MHz DMSO-d610.8(s，1H)，9.21(s，1H)，8.61(s，1H)，8.38(s，1H)，7.68(s，1H)，7.51(s，1H)，7.39(d，2H)，7.13(m，3H)，7.05(d，2H)，5.69(m，1H)，1.76(d，3H)；ESMS MH+＝482。
本發(fā)明化合物的生物學(xué)測(cè)定法 實(shí)施例9.c-Met抑制作用的Ki測(cè)定 利用標(biāo)準(zhǔn)放射性測(cè)定法篩選本發(fā)明化合物抑制c-Met激酶活性的能力。簡(jiǎn)而言之，在這種激酶測(cè)定法中，考量33P-ATP中末端33P-磷酸向底物polyE4Y的轉(zhuǎn)移。在96孔平板中進(jìn)行測(cè)定，每孔的最終體積為100μL，其中含有1.0nM c-Met、100mm HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.01％BSA、1mM DTT、0.5mg/mLpolyE4Y和35μM ATP。因此，將本發(fā)明化合物溶于DMSO，制備10mm初始儲(chǔ)備溶液。然后在DMSO中進(jìn)行系列稀釋，得到最終的測(cè)定用溶液。向每孔加入1.5μL等分試樣的DMSO或抑制劑的DMSO溶液。反應(yīng)開始于33P-ATP和polyE4Y(從Sigma獲得)的加入。20min后，用含有4mM ATP的50μL 30％三氯乙酸(TCA)淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至0.66mm GF過(guò)濾平板(Corning)，用5％TCA洗滌三次。加入50μL Ultimate GoldTM高效閃爍劑(Packard Bioscience)后，在Packard TopCount NXT微量平板閃爍與發(fā)光計(jì)數(shù)器(PackardBioScience)中計(jì)數(shù)樣品。利用Microsoft Excel Solver宏計(jì)算Ki值，將數(shù)據(jù)帶入競(jìng)爭(zhēng)性緊密結(jié)合性抑制作用的動(dòng)力學(xué)模型。在表2中提供所選擇的Ki值，其中“A”代表Ki為0.25μM或以下，“B”代表Ki大于0.25μM且小于或等于2.5μM，“C”代表Ki值大于2.5μM。表2. 本說(shuō)明書引用的所有出版物和專利都結(jié)合在此作為參考，如同每一出版物或?qū)＠急痪唧w和分別結(jié)合作為參考一樣。盡管出于理解清楚的目的已經(jīng)借助舉例說(shuō)明相當(dāng)詳細(xì)地描述過(guò)上述發(fā)明，不過(guò)將為本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，鑒于本發(fā)明的教導(dǎo)，可以對(duì)其進(jìn)行某些改變和修飾，而不背離所附權(quán)利要求的精神或范圍。
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物
或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中
LA選自-C(O)NR4-、-C(S)NR4-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)-、-NR4C(S)-、-NR4S(O)2-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(S)NR4-或-C(R4)2Q-，其中Q是-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X是氫、鹵素、-OH、-OR5、-SR5、-CN或-N(R5)2，或者X與LA的C(R4)2一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)，含有1至2個(gè)選自N、O或S的雜原子；
每個(gè)Y1或Y2是N或CH，其中至少一個(gè)Y1或Y2必須是N；
Z是-S-或-CH＝CH-；
每個(gè)R1獨(dú)立地是氫或者C1-4脂族基團(tuán)，可選地被獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、-OH、-OR5、-SR5、-NO2、-CN或-N(R5)2，或者鍵合于同一碳原子的兩個(gè)R1基團(tuán)構(gòu)成3-5元環(huán)，可選地含有1-2個(gè)選自N、O或S的原子；
R2是氫、鹵素或C1-4脂族基團(tuán)，或者R2和R3與它們所鍵合的碳一起構(gòu)成6-元芳基或5-6元雜芳基環(huán)，其中每個(gè)環(huán)可選地被至多兩個(gè)RAr1取代；
R3是C1-8脂族或C3-C8環(huán)脂族基團(tuán)，可選地被R取代；6或10元芳基；5-10元雜芳基，具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子；或者3-10元雜環(huán)基，具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子；其中每個(gè)所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選地被一至五個(gè)RAr1取代，或者R3和R2一起構(gòu)成6-元芳基或5-6元雜芳基環(huán)，其中每個(gè)環(huán)可選地被至多兩個(gè)RAr1取代；
每個(gè)R4獨(dú)立地是氫或者C1-4脂族基團(tuán)，可選地被1-5個(gè)獨(dú)立選自如下的基團(tuán)取代鹵素、C1-4脂族基團(tuán)、鹵代(C1-4脂族基團(tuán))、OR5、O(鹵代(C1-4脂族基團(tuán)))、NO2、CN、CO2R5、C(O)N(R5)2或N(R5)2；
LB是RB與LB所鍵合的碳之間的共價(jià)鍵，或者是飽和或不飽和的C1-4次烷基鏈，它可選地被1-5個(gè)獨(dú)立選自如下的基團(tuán)取代鹵素、C1-4脂族基團(tuán)、鹵代(C1-4脂族基團(tuán))、OR5、O(鹵代(C1-4脂族基團(tuán)))、NO2、CN、CO2R5、C(O)N(R5)2或N(R5)2，其中所述次烷基鏈的至多兩個(gè)飽和碳被-C(O)-、-C(O)N(R5)-、-C(O)N(R5)N(R5)-、-CO2-、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-N(R5)CO2-、-N(R5)S(O)2-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)N(R5)-、-O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R5)-、-S-、-SO-、-S(O)2-或-S(O)2N(R5)-代替；
RB是氫、C1-8脂族基團(tuán)、C3-C8環(huán)脂族基團(tuán)，可選地被R取代；6或10元芳基環(huán)；5-10元雜芳基環(huán)，具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子；或者3-10元雜環(huán)基環(huán)，具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子；其中每個(gè)所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)可選地被一至五個(gè)RAr2取代；
R是鹵素、-R6、-OR6、-SR6、-OC(O)(C1-8脂族基團(tuán))、可選被R6取代的Ph、可選被R6取代的-O(Ph)、可選被R6取代的-CH2(Ph)、可選被R6取代的-CH2CH2(Ph)、-NO2、-CN、-N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)N(R6)2、-NR6CO2R6、-NR6NR6C(O)R6、-NR6NR6C(O)N(R6)2、-NR6NR6CO2R6、-C(O)C(O)R6、-C(O)CH2C(O)R6、-CO2R6、-C(O)R6、-C(O)N(R6)2、-OC(O)N(R6)2、-S(O)2R6、-SO2N(R6)2、-S(O)R6、-NR6SO2N(R6)2、-NR6SO2R6、-C(＝S)N(R6)2、-C(＝NH)-N(R6)2或-(CH2)yNHC(O)R6，其中y是1至4；或者同一碳原子上的兩個(gè)R一起是＝O、＝S、＝NNHR7、＝NN(R7)2、＝NNHC(O)R7、＝NNHCO2(C1-8脂族基團(tuán))、＝NNHSO2(C1-8脂族基團(tuán))或＝NR7；
每個(gè)RAr1或RAr2獨(dú)立地選自鹵素、-R6、-OR6、-SR6、可選被一至五個(gè)R6取代的Ph、可選被一或多個(gè)R6取代的-O(Ph)、可選被一至五個(gè)R6取代的-(CH2)y(Ph)、-NO2、-CN、-N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)N(R6)2、-NR6CO2R6、-NR6NR6C(O)R6、-NR6NR6C(O)N(R6)2、-NR6NR6CO2R6、-C(O)CH2C(O)R6、-CO2R6、-C(O)R6、-C(O)N(R6)2、-OC(O)N(R6)2、-S(O)2R6、-SO2N(R6)2、-S(O)R6、-NR6SO2N(R6)2、-NR6SO2R6、-C(S)N(R6)2、-C(NH)N(R6)2和-(CH2)yNHC(O)R6，其中y是1至4；或者兩個(gè)相鄰的RAr1或RAr2一起是1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；
每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或者C1-4脂族基團(tuán)；
每個(gè)R7獨(dú)立地是氫或者可選被取代的C1-8脂族基團(tuán)，其中R7的所述可選被取代的脂族基團(tuán)的每個(gè)取代基獨(dú)立地是-NH2、-NH(C1-4脂族基團(tuán))、-N(C1-4脂族基團(tuán))2、鹵素、C1-4脂族基團(tuán)、-OH、-O(C1-4脂族基團(tuán))、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基團(tuán))、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4脂族基團(tuán))、-C(O)N(C1-4脂族基團(tuán))2、-O(鹵代(C1-4脂族基團(tuán)))或鹵代(C1-4脂族基團(tuán))；或者同一氮上的兩個(gè)R7與該氮一起構(gòu)成5-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，具有1-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子；
每個(gè)R6獨(dú)立地是氫、可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)、未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)的環(huán)、-Ph或-O(Ph)，其中R6的所述可選被取代的脂族基團(tuán)的每個(gè)取代基獨(dú)立地是-NH2、-NH(C1-4脂族基團(tuán))、-N(C1-4脂族基團(tuán))2、鹵素、C1-4脂族基團(tuán)、-OH、-O(C1-4脂族基團(tuán))、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基團(tuán))、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4脂族基團(tuán))、-C(O)N(C1-4脂族基團(tuán))2、-O(鹵代(C1-4脂族基團(tuán)))或鹵代(C1-4脂族基團(tuán))；或者同一氮上的兩個(gè)R6與該氮一起構(gòu)成5-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，具有1-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是氫或-N(R5)2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，具有下式
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，具有下式
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，具有下式
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)Y1和Y2是N。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的化合物，其中Y1是N，Y2是CH。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的化合物，其中R3是可選被取代的苯基或5-6元雜芳基環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R3是可選被取代的雜芳基環(huán)，選自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑或噻唑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的化合物，其中RB是C1-8脂族基團(tuán)、C3-C8環(huán)脂族基團(tuán)，可選地被R取代；6或10元芳基環(huán)；5-10元雜芳基環(huán)，具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子；或者3-10元雜環(huán)基環(huán)，具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子；其中每個(gè)所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)可選地被一至五個(gè)RAr2取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的化合物，其中LB是共價(jià)鍵、-CH2-或-N(R5)-。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中LB是-N(R5)-。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R5是氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中RB是可選被取代的苯基或5-6元雜芳基環(huán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中RB是在3-位被取代的苯基環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中RB是可選被取代的雜芳基環(huán)，選自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑或噻唑。
17.化合物，選自由下列化合物組成的組
18.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-17任意一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，另外包含治療劑，選自化學(xué)治療劑、抗增殖劑、治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物或者治療肺纖維化的藥物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-17任意一項(xiàng)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求18的組合物的用途，用于在患者中治療增殖性疾患或者減輕其嚴(yán)重性。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中所述增殖性疾患是轉(zhuǎn)移性癌癥。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中所述增殖性疾患是結(jié)腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、肺癌、甲狀腺癌、頭部和頸部的癌癥、前列腺癌、胰腺癌、CNS的癌癥、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤或骨髓增殖性疾患。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述增殖性疾患是動(dòng)脈粥樣硬化或肺纖維化。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述附加治療劑是阿霉素、雷帕霉素、吉西他濱、環(huán)磷酰胺、地塞米松、依托泊苷、氟尿嘧啶、甲磺酸伊馬替尼、干擾素、卡鉑、托泊替康、紫杉醇、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春新堿。
25.在生物樣品中抑制c-Met激酶活性的方法，包含使所述生物樣品與根據(jù)權(quán)利要求1-17任意一項(xiàng)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求18的組合物接觸。
全文摘要
本發(fā)明提供可用作c-Met酪氨酸激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和在各種增殖性疾患的治療中使用這些組合物的方法。
文檔編號(hào)C07D497/04GK101796056SQ200780039034
公開日2010年8月4日 申請(qǐng)日期2007年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月18日
發(fā)明者A·阿羅諾夫, J·科姆, J·考特, D·戴寧格爾, D·勞弗, 李磐, K·麥金蒂, S·南塔庫(kù)瑪, D·斯塔莫斯, K·坦納 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司