專利名稱：：稠環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用的新穎的稠環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
：作為可預(yù)防或治療糖尿病等的藥物有用的GPR40受體激動劑，已報道有如下化合物。(1)WO2004/041266公開了GPR40受體功能調(diào)節(jié)劑，其包含具有芳香環(huán)和能釋放陽離子的基團的化合物。(2)WO2004/106276公開了式(I)表示的化合物其中Ar是任選被取代的環(huán)狀基團；環(huán)A是任選被取代的環(huán)(環(huán)不應(yīng)為瘞唑，哺唑，咪唑和吡唑);Xa和Xb各自為鍵或在主鏈中具有l(wèi)-5個原子的間隔基；Xc是O、S、SO或S02;環(huán)B是5-7員環(huán)；Xd是鍵、CH或CH2;并且W是任選被取代的羥基。(3)WO2005/063729公開了式(I)表示的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1、R3、114和115各自為氫原子、卣原子、任選被取代的烴基或任選被取代的羥基；R'G和R"各自為氫原子、卣原子或C,-6烷氧基；R是任選^皮取代的羥基或任選被取代的氨基；R"是卣原子、硝基、任選被取代的烴基、任選被取代的羥基、任選被取代的氨基、任選被取代的巰基、任選被取代的?；蛉芜x被取代的雜環(huán)基；E是鍵、任選被取代的C,—4亞烷基、-WLO-W2^-W1-S-W、或-WLN(R"-W、(其中W'和W"各自為鍵或任選被取代的d.3亞烷基，并且116是氫原子，任選被取代的?；蛉芜x被取代的烴基)；以及環(huán)S'任選進(jìn)一步被選自如下的取代基取代囟原子、任選被取代的烴基、任選被取代的羥基和任選被取代的氨基；條件是R'和I^不應(yīng)同時為H。然而，上述文件都沒有公開本發(fā)明的化合物。作為可用作合成中間體的二氫苯并呋喃化合物，有關(guān)于下列化合物的報道。(1)WO2004/106276公開了(6-羥基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基)乙酸曱酯。(2)HelveticaChimicaActa(1982)，65(6)，1837-1852公開了7-曱氧基-3-(羧曱基)-2,3-二氫苯并呋喃的光學(xué)拆分。(3)WO01/14358公開了3-(羧曱基)-2,3-二氫苯并呋喃的光學(xué)拆分。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供具有GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用的新穎的稠環(huán)化合物，其可用作胰島素促分泌劑或用于預(yù)防或治療糖尿病等的藥物。本發(fā)明人經(jīng)過認(rèn)真地進(jìn)行各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下式(I)表示的化合物具有意想不到的優(yōu)異的GPR40受體激動劑活性，基于其特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，顯示出作為醫(yī)藥產(chǎn)品的優(yōu)異的性質(zhì)比如穩(wěn)定性等，尤其具有低毒性，并顯示出良好的藥物動力學(xué)性質(zhì)比如血中維持性(bloodsustainability)等，因此，該化合物是可用于預(yù)防或治療哺乳動物中與GPR40受體相關(guān)的病理或疾病的安全并有用的藥物，從而完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明涉及[1]式(I)表示的化合物或其鹽(此后簡稱為化合物(I)):其中R'是R、s02-(其中W是取代基)或任選被取代的1,1-二氧代四氫噻喃基；X是鍵或二價烴基；112和113相同或不同并且各自是氫原子、卣原子、任選被取代的烴基或任選被取代的羥基；R"和RS相同或不同并且各自是任選被羥基取代的d-6烷基；環(huán)A是笨環(huán)，該苯環(huán)任選進(jìn)一步具有選自下列的取代基卣原子、任選被取代的烴基、任選被取代的羥基和任選被取代的氨基；環(huán)B是5-7員環(huán)；Y是鍵或ch2;以及R是任選被取代的羥基；化合物(I),其中R'是RS-SOH其中rS是取代基)；[3]上述[2]的化合物，其中W是C,-6烷基；[4]化合物(I)，其中X是C"亞烷基；化合物(I)，其中112和113相同或不同并且各自是氬原子、鹵原子或Cw烷基；化合物(I)，其中R"和RS相同或不同并且各自是C，-6烷基；化合物(I),其中環(huán)A是未被取代的苯環(huán)；化合物(I)，其中環(huán)B是四氫呋喃；化合物(I)，其中Y是ch2;化合物(I)，其中R是羥基;化合物(I)，其選自-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2，3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸，t(3S)-6-((2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸，聯(lián)苯-3-基〉曱氧基)-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸，聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸，聯(lián)苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸，和聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸；化合物(I)的前藥；GPR40受體功能調(diào)節(jié)劑，其包含化合物(I)或其前藥；[14]藥物制劑(pharmaceuticalagent),其包含化合物(I)或其前藥；[15]上述[14]的藥物制劑，其為預(yù)防或治療糖尿病的藥物；[16]預(yù)防或治療哺乳動物中糖尿病的方法，該方法包括對哺乳動物給藥有效量的化合物(I)或其前藥；化合物(I)或其前藥在制備用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物中的用途；[18](6-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙酸或其鹽；制備式(m)表示的化合物或其鹽(此后簡稱為化合物(ni))的光學(xué)活性形式的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Z是面原子或任選被取代的羥基；并且R是任選被取代的羥基，該方法包括將式(II)表示的化合物或其鹽(此后簡稱為化合物(II))進(jìn)行不對稱還原反應(yīng)其中各符號如上所述；等。本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的GPR40受體激動劑活性，顯示出作為醫(yī)藥產(chǎn)品的優(yōu)異的性質(zhì)比如穩(wěn)定性等，尤其具有低毒性，并顯示出良好的藥物動力學(xué)性質(zhì)比如血中維持性等，因此，該化合物是可用于預(yù)防或治療哺乳動物中與GPR40受體相關(guān)的病理或疾病的安全并有用的藥物。發(fā)明詳述除非另有說明，作為本說明書中的"卣原子"，可提及氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。除非另有說明，作為本說明書中的"任選被取代的烴基"，可提及例如"任選被取代的C,—6烷基"、"任選被取代的C2-6烯基"、"任選被取代的C2—6炔基"、"任選被取代的C3-8環(huán)烷基"、"任選被取代的C^4芳基"、"任選被取代的Cw6芳烷基"等。除非另有說明，作為本說明書中的"Cu6烷基"，可以提及例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等。除非另有說明，作為本說明書中的"C2-6烯基"，可以提及例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-丁烯-l-基、4-戊烯-l-基、5-己烯-l-基等。除非另有說明，作為本說明書中的"C2-6炔基"，可以提及例如2-丁炔-1-基、4-戊炔-l-基、5-己炔-l-基等。除非另有說明，作為本說明書中的"C3-8環(huán)烷基"，可以提及例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。除非另有說明，作為本說明書中的"Cw4芳基"，可以提及例如，苯基、l-萘基、2-萘基、2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基、2-蒽基等。該Cw4芳基可以是部分飽和的，作為該部分飽和的Cw4芳基，可以提及例如四氫萘基等。除非另有說明，作為本說明書中的"Cw6芳烷基"，可以提及例如，千基、苯乙基、二苯基曱基、l-萘基曱基、2-萘基曱基、2,2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、2-聯(lián)苯基曱基、3-聯(lián)苯基曱基、4-聯(lián)苯基曱基等。除非另有說明，作為本說明書中的"任選被取代的羥基"，可以提及例如，"羥基"、"任選被取代的Cw烷氧基"、"任選被取代的雜環(huán)基氧基"、"任選被取代的Cw4芳氧基"、"任選被取代的Cw6芳烷氧基"等。除非另有說明，作為本說明書中的"C-6烷氧基"，可以提及例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔-丁氧基、戊基氧基、己氧基等。除非另有說明，作為本說明書中的"C,-6烷氧基-Cw烷氧基"，可以提及例如，曱氧基曱氧基、曱氧基乙氧基、乙氧基曱氧基、乙氧基乙氧基等。作為本說明書中的"雜環(huán)基氧基"，可以提及被下述"雜環(huán)基，，取代的羥基。作為該雜環(huán)基氧基的優(yōu)選實例可以提及，四氫吡喃基氧基、噻唑基氧基、吡啶基氧基、吡唑基氧基、嚅唑基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基等。除非另有說明，作為本說明書中的"C6-w芳氧基"，可以提及例如，苯氧基、l-萘氧基、2-萘氧基等。除非另有說明，作為本說明書中的"Cw6芳烷氧基"，可以提及例如，千氧基、苯乙基氧基等。除非另有說明，作為本說明書中的"任選被取代的巰基"，可以提及例如，"巰基"、"任選被取代的C-6烷石克基"、"任選被取代的雜環(huán)基硫基"、"任選被取代的Cw4芳硫基"、"任選被取代的Cw6芳烷基硫基"等。除非另有說明，作為本說明書中的"C,-6烷硫基"，可以提及例如，曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等。除非另有說明，作為本說明書中的"雜環(huán)基硫基"，可以提及被下列"雜環(huán)基，，取代的巰基。作為該雜環(huán)基硫基的優(yōu)選實例，可以提及例如，四氬吡喃基硫基、噻唑基硫基、吡啶基硫基、吡唑基硫基、哺唑基硫基、p塞吩基硫基、呋喃基硫基等。除非另有說明，作為本說明書中的"C6-,4芳硫基"，可以提及例如，苯硫基、l-萘基硫基、2-萘基硫基等。除非另有說明，作為本說明書中的"Cw6芳烷基硫基"，可以提及例如，千硫基、苯乙硫基等。除非另有說明，作為本說明書中的"雜環(huán)基"，可以提及例如，5-至14-員(單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán))雜環(huán)基，其除了碳原子外，還含有一種或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的1至4個雜原子作為構(gòu)成環(huán)的原子，優(yōu)選(i)5-至14-員(優(yōu)選5-至10-員)芳香雜環(huán)基，(ii)5-至10-員非芳香雜環(huán)基等。其中，優(yōu)選5-或6-員芳香雜環(huán)基。具體地，芳香雜環(huán)基比如噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、吡咬基(例如，2-吡啶基、3-p比咬基、4-吡啶基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、哺唑基(例如，2-p惡唑基、4-哺唑基、5-哺唑基)、吡溱基、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、吡咯基(例如，l-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪哇基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，l-p比哇基、3-吡唑基、4-p比哇基)、三唑基(例如，l-三唑基、2-三唑基)、四唑基、噠。秦基(例如，3-噠溱基、4-喊嗪基)、異噻唑基(例如，3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異p塞唑基)、異-惡唑基(例如，3-異喵唑基、4-異嗜、唑基、5-異哺唑基)、吲哚基(例如，l-吲哚基、2-吲哚基、3-。引哚基)、2-苯并噻唑基、2-苯并嚅唑基、苯并咪唑基(例如，1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基)、苯并[b]瘞吩基(例如2-苯并[b]p塞吩基、3-苯并[b]噻吩基)、苯并[b]呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基)、壹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、異p奎啉基(例如，l-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基)等；非芳香雜環(huán)基比如吡咯烷基(例如，l-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、S惡唑烷基(例如，2-哺唑烷基)、咪唑烷基(例如，l-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基)、哌啶基(例如，哌啶子基、2-哌咬基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如，l-哌。秦基、2-哌嗪基)、嗎啉基(例如，2-嗎啉基、3-嗎啉基、嗎啉代)、硫嗎啉基(例如，2-硫嗎啉基、3-硫嗎啉基、硫嗎啉代)、四氬吡喃基等。除非另有說明，作為本說明書中的"C,-6烷基-羰基"，可以提及例如，乙?；?、異丁?；愇祯；?。除非另有說明，作為本說明書中的"Cw烷氧基-羰基"，可以提及例如，曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔-丁氧基羰基等。除非另有說明，作為本說明書中的"C3-8環(huán)烷基-羰基"，可以提及例如，環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基等。除非另有說明，作為本說明書中的"C^4芳基-羰基"，可以提及例如，苯曱?；?、l-萘?xí)貂；?-萘?xí)貂；?。除非另有說明，作為本說明書中的"Cw6芳烷基-羰基"，可以提及例如，苯基乙酰基、2-苯基丙酰基等。除非另有說明，作為本說明書中的"C^4芳氧基-羰基"，可以提及例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基等。除非另有說明，作為本說明書中的"Cw6芳烷氧基-羰基"，可以提及例如，千氧羰基、苯乙基氧基羰基等。除非另有說明，作為本說明書中的"含氮雜環(huán)基-羰基，，，可以提及例如，吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基等。除非另有說明，作為本說明書中的"C"烷基磺?；?，可以提及例如，曱基磺?；?、乙基磺?；取３橇碛姓f明，作為本說明書中的"C6-,4芳基磺?；?，可以提及例如，苯基磺?；?、1-萘基磺?；?、2-萘基磺酰基等。除非另有說明，作為本說明書中的"Ci-6烷基亞磺?；?，可以提及例如，甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?。除非另有說明，作為本說明書中的"C6-"芳基亞磺?；?，可以提及例如，苯基亞磺酰基、1-萘基亞磺酰基、2-萘基亞磺酰基等。除非另有說明、作為本說明書中的"任選被酯化的羧基"、可以提及例如羧基、Cw烷氧基-羰基、Cw4芳氧基-羰基、Cw6芳烷氧基-羰基等。除非另有說明，作為本說明書中的"任選被卣代的C,-6烷基"，可以提及任選被l-5個上述"卣原子"取代的上述"Cw烷基"?？梢蕴峒袄纾瑫趸?、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、三氟曱基等。除非另有說明，作為本說明書中的"任選被鹵代的c"烷氧基"，可以提及任選被l-5個上述"卣原子"取代的上述"d-6烷氧基"?？梢蕴峒袄鐣跹趸?、乙氧基、異丙氧基、叔-丁氧基、三氟曱氧基等。除非另有說明，作為本說明書中的"單-或二-C,-6烷基-氨基"，可以提及被上述"C,—6烷基"單-或二取代的氨基。例如，曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基等。除非另有說明，作為本說明書中的"單-或二-C^4芳基-氨基"，可以提及被上述"Cw4芳基"單-或二-取代的氨基。例如，苯基氨基、二苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基等。除非另有說明，作為本說明書中的"單-或二-Cw6芳烷基-氨基"，可以提及被上述"Cw6芳烷基，，單-或二-取代的氨基。例如，千基氨基、苯乙基氨基等。除非另有說明，作為本說明書中的"N-d-6烷基-N-C6-M芳基-氨基"，可以提及被上述"C!.6烷基"和上述"C6.,4芳基"取代的氨基。例如，N-曱基-N-苯基氨基、N-乙基-N-苯基氨基等。除非另有說明，作為本說明書中的"N-C"烷基-N-C7-,6芳烷基-氨基"，可以提及被上述"Cw烷基"和上述"C7-,6芳烷基"取代的氨基。例如，N-曱基-N-芐基氨基、N-乙基-N-芐基氨基等。除非另有說明，作為本說明書中的"單-或二-Cw烷基-氨曱?；?，，，可以提及被上述"C,-6烷基"單-或二-取代的氨曱酰基?？梢蕴峒袄?，甲基氨甲?；?、乙基氨曱酰基、二甲基氨曱?；?、二乙基氨曱?；?、乙基曱基氨曱酰基等。除非另有說明，作為本說明書中的"單-或二《6-14芳基-氨曱?；?，可以提及被上述"C^4芳基"單-或二-取代的氨曱?；?。可以提及例如，苯基氨曱?；?、1-萘基氨曱?；?、2-萘基氨甲?；?。除非另有說明，作為本說明書中的"單-或二-C3-8環(huán)烷基-氨曱酰基"，可以提及被上述"C3-8環(huán)烷基"單-或二-取代的氨曱酰基?？梢蕴峒袄?，環(huán)丙基氨曱?；?。除非另有說明，作為本說明書中的"單-或二-Cw6芳烷基-氨曱酰基"，可以提及被上述"Cw6芳烷基"單-或二-取代的氨甲?；？梢蕴峒袄纾Щ睍貂；取３橇碛姓f明，作為本說明書中的"單-或二-5-至7-員雜環(huán)基-氨曱酰基"，可以提及被5-至7-員雜環(huán)基單-或二-取代的氨曱?；Ｗ鳛樵?-至7-員雜環(huán)基，可以提及如下雜環(huán)基，該雜環(huán)基除了碳原子外還含有一種或兩種選自氮原子、石克原子和氧原子中的1至4個雜原子作為構(gòu)成環(huán)的原子。作為該"單-或二-5至7-員雜環(huán)基-氨曱?；?的優(yōu)選實例，可以提及2-吡啶基氨曱酰基、3-吡啶基氨甲?；?、4-吡啶基氨甲?；?-噻吩基氨曱?；?、3-噻吩基氨曱?；取３橇碛姓f明，作為本說明書中的"單-或二-Cu6烷基-氨磺?；?，可以使用被上述"d-6烷基"單-或二-取代的氨磺?；?，例如可以提及，甲基氨磺?；?、乙基氨磺?；?、二曱基氨磺酰基、二乙基氨磺?；?。除非另有說明，作為本說明書中的"單-或二《6-14芳基-氨磺?；?，可以使用被上述"C6-M芳基"單-或二-取代的氨磺?；缈梢蕴峒?，苯基氨磺?；?、二苯基氨磺?；?-萘基氨磺?；?萘基氨磺?；取３橇碛姓f明，作為本說明書中的"單-或二-C-,6芳烷基-氨磺酰基"，可以使用被上述"Cw6芳烷基"單-或二-取代的氨磺?；?，例如可以提及，芐基氨磺酰基等。除非另有說明，作為本說明書中的"任選被取代的C"烷基"、"任選被取代的C2—6烯基"、"任選被取代的C2-6炔基"、"任選被取代的d-6烷氧基"和"任選被取代的C,-6烷硫基"，可以提及例如，"C,-6烷基"、"C2—6烯基"、"C2-6炔基"、"d-6烷氧基"和"d-6烷硫基"，各自在適合取代的位置任選具有1至5個選自下列的取代基(1)鹵原子;(2)羥基；(3)氨基；(4)硝基；(5)氰基；(6)任選被1至3個選自如下的取代基取代的雜環(huán)基(優(yōu)選呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、嚅唑基)囟原子、羥基、氨基、硝基、氰基、任選卣代的C,—6烷基、單-或二-C,-6烷基-氨基、C卬芳基、單-或二-<:6-14芳基-氨基、C3-s環(huán)烷基、Cw烷氧基、C,-6烷氧基-C"烷氧基、C,—6烷硫基、C,-6烷基亞磺?；?、C,-6烷基磺?；?、任選被酯化的羧基、氨曱?；⒘虼奔柞；?、單-或二-C,-6烷基-氨甲酰基、單-或二-Q-,4芳基-氨曱?；?、氨磺酰基、單-或二-C,-6烷基-氨磺酰基和單-或二-Cw4芳基-氨磺?；?；(7)單-或二-C,-6烷基-氨基；(8)單-或二-a,4芳基-氨基；(9)單-或二-Cw6芳烷基-氨基；(10)N-d-6烷基-N-C6—,4芳基-氨基；(11)N-C,-6烷基-N-Cw6芳烷基-氨基；(12)(33.8環(huán)烷基；(13)任選卣代的C卜6烷氧基；(14)d—6烷硫基；(15)Cw烷基亞磺?；?；(16)C,—6烷基磺?；?17)任選被酯化的羧基；(18)C,—6烷基-羰基；(20)a,4芳基-羰基；(21)氨曱?；?；(22)硫代氨甲?；?23)單-或二-Cw烷基-氨曱?；?；(24)單-或二-C6-,4芳基-氨曱?；?；(25)單-或二-5-至7-員雜環(huán)基-氨曱酰基；(26)任選被羧基取代的d-6烷基-羰基氨基(例如，乙?；被?、丙?；被?；(27)任選被1至3個選自如下的取代基取代的(:6-14芳氧基卣原子、羥基、氨基、硝基、氰基、任選鹵代的d-6烷基、單-或二-C^烷基-氨基、Q-,4芳基、單—或二《6.14芳基-氨基、C3-8環(huán)烷基、Cw烷氧基、CL6烷氧基-C,-6烷氧基、Cw烷硫基、d—6烷基亞磺?；?、C^烷基磺酰基、任選被酯化的羧基、氨曱?；?、硫代氨曱酰基、單-或二-Cw烷基-氨曱?；?、單-或二-Cw4芳基-氨曱酰基、氨磺酰基、單-或二-C,-6烷基-氨磺酰基和單-或二-C6-"芳基-氨磺?；?；(28)任選被選自如下的1至3個取代基取代的C6-M芳基卣原子、羥基、氨基、硝基、氰基、任選鹵代的C卜6烷基、單-或二-C,-6烷基-氨基、C屮芳基、單-或二七6.14芳基-氨基、C3-8環(huán)烷基、d—6烷氧基、Cw烷氧基-Cw烷氧基、C卜6烷硫基、C,-6烷基亞磺?；?、d-6烷基磺?；?、任選被酯化的羧基、氨曱?；⒘虼睍貂；?、單-或二-Cw烷基-氨曱?；?或二-Cw4芳基-氨曱?；被酋；?或二-C,—6烷基-氨磺?；蛦?或二-C6-"芳基-氨磺酰基；(29)雜環(huán)基氧基；(30)氨磺?；?31)單-或二-Cw烷基-氨磺?；?；(32)單-或二-06-14芳基-氨磺酰基；(33)任選被選自如下的l至3個取代基取代的Cw6芳烷氧基卣原子、羥基、氨基、硝基、氰基、任選卣代的Q-6烷基、單-或二-Q-6烷基-氨基、C6-14芳基、單-或二-(:6.14芳基-氨基、C3—8環(huán)烷基、C,-6烷氧基、C,-6烷氧基-Cu6烷氧基、d—6烷硫基、Cw烷基亞磺?；?、Cw烷基磺?；⑷芜x被酯化的羧基、氨甲?；?、硫代氨曱?；?、單-或二-C,-6烷基-氨甲?；?或二-<^6.14芳基-氨甲?；?、氨磺?；?、單-或二-C"烷基-氨磺酰基和單-或二-C6-,4芳基-氨磺?；?；等。作為本說明書中的"任選被取代的C3-8環(huán)烷基"、"任選被取代的Cw4芳基"、"任選被取代的Cw6芳烷基"、"任選被取代的雜環(huán)基"、"任選被取代的雜環(huán)基氧基"、"任選被取代的C6-,4芳氧基"、"任選被取代的Cw6芳烷氧基"、"任選被取代的雜環(huán)基硫基"、"任選被取代的Cw4芳硫基"和"任選被取代的Cw6芳烷基硫基"，可以提及例如，"C^環(huán)烷基"、"C^4芳基"、"Cw6芳烷基"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)基氧基"、"C6-14芳氧基"、"C7-,6芳烷氧基"、"雜環(huán)基硫基"、"C6-M芳硫基"和"Cw6芳烷基硫基"，各自在適合取代的位置任選具有1至5個選自下列的取代基(1)鹵原子;(2)羥基；(3)氨基；(4)硝基；(5)氰基；(6)任選被取代的C^烷基；(7)任選被取代的C2-6烯基；(8)任選被取代的(:2.6炔基；(9)任選被選自以下的1-3個取代基取代的C^4芳基卣原子、羥基、氨基、硝基、氰基、任選鹵代的C,-6烷基、單-或二-C,-6烷基-氨基、<:6.14芳基、單-或二-C^4芳基-氨基、C3-8環(huán)烷基、C,-6烷氧基、C,-6烷氧基-C,-6烷氧基、C,-6烷硫基、d—6烷基亞磺酰基、C,-6烷基磺?；?、任選被酯化的羧基、氨曱?；?、硫代氨曱酰基、單-或二-Cw烷基-氨曱?；?、單-或二-C^M芳基-氨曱?；?、氨磺?；?或二-C,-6烷基-氨磺?；蛦?或二-Q-,4芳基-氨磺?；?；(10)任選被選自以下的1-3個取代基取代的C^4芳氧基卣原子、羥基、氨基、硝基、氰基、任選卣代的CL6烷基、單-或二-d-6烷基-氨基、C6-,4芳基、單-或二-C^4芳基-氨基、C^環(huán)烷基、C"6烷氧基、C^烷氧基-d-6烷氧基、C,-6烷硫基、d—6烷基亞磺?；?、Cw烷基磺?；⑷芜x被酯化的羧基、氨曱酰基、硫代氨曱?；?、單-或二-C,-6烷基-氨曱酰基、單-或二-Cw4芳基-氨曱酰基、氨磺?；?或二-C"烷基-氨磺?；蛦?或二-Q-M芳基-氨磺?；?；(11)任選被選自以下的l至3個取代基取代的Cw6芳烷氧基卣原子、羥基、氨基、硝基、氰基、任選卣代的C,-6烷基、單-或二-C,-6烷基-氨基、C6-14芳基、單-或二-Cw4芳基-氨基、C3-s環(huán)烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧基-d-6烷氧基、Cu6烷硫基、Cw烷基亞磺酰基、d-6烷基磺?；?、任選被酯化的羧基、氨曱?；?、硫代氨曱?；?、單-或二-Cp6烷基-氨曱酰基、單_或二《6-14芳基-氨曱?；?、氨磺酰基、單-或二-Cw烷基-氨磺酰基和單-或二-C6-M芳基-氨磺?；?；基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、嚅唑基)卣原子、羥基、氨基、硝基、氰基、任選閨代的Cu6烷基、單-或二-C,-6烷基-氨基、Cw4芳基、單-或二-<:6-14芳基-氨基、C^環(huán)烷基、C,-6烷氧基、Cw烷氧基-d-6烷氧基、Cw烷硫基、C"6烷基亞磺?；,-6烷基磺?；?、任選被酯化的羧基、氨曱?；?、硫代氨曱酰基、單-或二-C卜6烷基-氨曱?；?、單-或二《6.14芳基-氨甲?；?、氨磺?；?、單-或二-C,-6烷基-氨磺?；蛦?或二-C^4芳基-氨磺?；?13)單-或二-C,—6烷基-氨基；(14)單-或二-C^4芳基-氨基；(15)單-或二-Cw6芳烷基-氨基；(16)N-C!-6烷基-N-Cw4芳基-氨基；(17)N-d—6烷基-N-C謁芳烷基-氨基；(18)(:3-8環(huán)烷基；(19)任選被取代的d-6烷氧基；(20)任選被取代的C,-6烷硫基；pi)d—6烷基亞磺?；?22)C,-6烷基磺?；?23)任選被酯化的羧基；(24)Cw烷基-羰基；(25)C3—8環(huán)烷基-羰基；(26)(:6-14芳基-羰基；(27)氨曱?；?；(28)硫代氨甲酰基；(29)單-或二-d-6烷基-氨曱?；?；(30)單-或二-C6-M芳基-氨曱?；?31)單-或二-5-至7-員雜環(huán)基-氨曱?；?；(32)氨磺?；?；(33)單-或二-C,-6烷基-氨磺酰基；(34)單-或二-C卬芳基-氨磺酰基；(35)任選被羧基取代的C"烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基、丙?；被?；(36)雜環(huán)基氧基；等。除非另有說明，作為本說明書中的"任選被取代的氨基"，可以提及任選被選自以下的1或2個取代基取代的氨基(1)任選被取代的C卜6烷基；(2)任選被取代的(:2-6烯基；(3)任選被取代的C2-6炔基；(4)任選被取代的(:3-8環(huán)烷基；(5)任選被取代的C^4芳基；(6)任選被取代的C^6烷氧基；(7)任選被取代的?；?；(8)任選被取代的雜環(huán)基(優(yōu)選呋喃基、吡咬基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噹唑基)；(9)氨磺?；?；(10)單-或二-C,-6烷基-氨磺?；?11)單-或二-C6—,4芳基-氨磺?；?；等。當(dāng)該"任選被取代的氨基"是被2個取代基取代的氨基時，這些取代基可與相鄰的氮原子一起形成含氮雜環(huán)。作為該"含氮雜環(huán)，，，可以提及例如，5-至7-員含氮雜環(huán)，其除了碳原子外還含有至少一個氮原子以及任選還含有選自氧原子、硫原子和氮原子的1至2個雜原子作為構(gòu)成環(huán)的原子。作為該含氮雜環(huán)的優(yōu)選實例，可以提及吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌。秦、嗎啉、硫嗎啉、噻唑烷、哺唑烷等。除非另有說明，作為本說明書中的"任選被取代的酰基，，，可以提及式-COR7、-CO-OR7、-S02R7、-SOR7、-PO(OR7)(OR8)、-CO-NR7aR8^p-CS-NR7aR8a表示的基團，其中117和118相同或不同并且各自是氫原子、任選被取代的烴基或任選被取代的雜環(huán)基，并且R"a和RSa相同或不同并且各自是氫原子、任選被取代的烴基或任選被取代的雜環(huán)基，或R"和RSa可與相鄰的氮原子一起形成任選被取代的含氮雜環(huán)，等。作為該"任選被取代的含氮雜環(huán)"中R^和RSa與相鄰的氮原子一起形成環(huán)的"含氮雜環(huán)，，，可以提及例如，5-至7-員含氮雜環(huán)，其除了碳原子外還含有至少一個氮原子以及任選還含有選自氧原子、硫原子和氮原子的1或2個雜原子作為構(gòu)成環(huán)的原子。作為該"含氮雜環(huán)"的優(yōu)選實例，可以提及吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌唪、嗎啉、硫嗎啉、噻唑烷、哺唑烷等。該含氮雜環(huán)在適合取代的位置任選具有1至2個取代基。作為這些取代基，可以提及羥基、任選鹵代的C,-6烷基、Cw4芳基、C謁芳烷基等。作為所述"任選被取代的?；?的優(yōu)選實例，可以提及曱?；?；羧基；氨曱?；籆卜6烷基-羰基；Cw烷氧基-羰基；(33-8環(huán)烷基-羰基；06-14芳基-羰基；07.16芳烷基-羰基；06.14芳氧基-羰基；Cw6芳烷氧基-羰基；單-或二-d-6烷基-氨曱酰基；單-或二-(:6-14芳基-氨曱?；?；單-或二-C^環(huán)烷基-氨甲?；粏?或二-Cw6芳烷基-氨曱?；?；C,—6烷基磺?；蝗芜x纟支硝基取代的(:6-14芳基磺?；缓s環(huán)基-羰基；Cw烷基亞磺酰基；(36-14芳基亞磺?；?；硫代氨曱?；?；氨磺酰基；單-或二-C"烷基-氨磺?；?；單-或二-(:6-14芳基-氨磺?；粏?或二-Cw6芳烷基-氨磺?；?；等。式(I)中的各個符號詳細(xì)描述如下。r'是r、S02-(其中rs是取代基)或任逸被取代的1,1-二氧代四氬p塞喃基。此處，作為116表示的"取代基"，可以提及"任選被取代的烴基"、"任選被取代的雜環(huán)基"、"任選被取代的羥基"、"任選被取代的氨基"、"任選被取代的巰基"、"氰基"、"任選被取代的?；?、"鹵原子"等。R"尤選是任選被取代的烴基，更優(yōu)選Cb6烷基(優(yōu)選曱基、乙基)。R^表示的"任選被取代的l,l-二氧代四氬p塞喃基，，中的"l,l-二氧代四氬p塞喃基"，在適合取代的位置任選具有1至5個、優(yōu)選1至3個取代基。作為該"取代基"，可以使用作為前述"任選被取代的c3-8環(huán)烷基"的取代基例舉的那些取代基。當(dāng)該"l，l-二氧代四氫噻喃基，，具有2個或更多個取代基時，各個取代基可以相同或不同。該"取代基"優(yōu)選為羥基等。R'優(yōu)選為C,-6烷基磺酰基(優(yōu)選曱基磺?；?、乙基磺?；?或l，l-二氧代四氫噻喃基，各自任選被1至3個選自羥基等的取代基取代，更優(yōu)選C,—6烷基磺酰基(優(yōu)選曱基磺?；?、乙基磺?；?、或任選被羥基取代的l,1-二氧代四氫噻喃基。作為另外的實施方式，R'優(yōu)選為R6-SOH其中R"是取代基)，更優(yōu)選Cw烷基磺?；?優(yōu)選甲基磺?；?、乙基磺酰基)。X是鍵或二價烴基。作為X表示的"二價烴基"，可以提及例如，二價鏈烴基、二價環(huán)烴基、二價鏈-環(huán)烴基。具體地，(1)Q-o亞烷基(例如，-CH2-、-(CH2)2、-(CH2)r、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CHCH3-、-C(CH3)2-、-(CH(CH3))2-、-(CH2)2C(CH3)2-、-(CH2)3C(CH3)2-);(2)C2.K)亞烯基(例如，-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CHrCH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-);(3)C2.,o亞炔基(例如，-C=C-、-CHrC=C-、-CH2-C=C-CH2-CH2-);(4)c3-8亞環(huán)烷基(例如，1，2-亞環(huán)丙基、1,3-亞環(huán)丁基、1,3-亞環(huán)戊基、1,3-亞環(huán)己基、1,4-亞環(huán)己基、1,4-亞環(huán)庚基、1,5-亞環(huán)辛基)；(5)C6-M亞芳基(例如亞苯基(例如，1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基)、亞萘基(例如，1,2-亞萘基、1，3-亞萘基、1，4-亞萘基、1，5-亞萘基、1，6-亞萘基、1,7-亞萘基、1,8-亞萘基、2,3-亞萘基、2,6-亞萘基、2,7-亞萘基)、亞聯(lián)苯基(例如，2,2'-亞聯(lián)苯基、3，3'-亞聯(lián)苯基、4,4'-亞聯(lián)苯基)等。該Qw亞芳基可以是部分飽和的，作為該部分飽和的Cw4亞芳基，可以提及例如，四氫亞萘基等)；(6)選自上述(1)至(5)中的任何兩種的組合(例如，亞甲基-亞苯基、亞苯基-亞曱基、亞乙基-亞苯基、亞苯基-亞乙基、亞曱基-亞環(huán)己基、亞環(huán)己基-亞甲基、亞曱基-亞萘基、亞萘基-亞曱基)；等。X優(yōu)選為鍵或Cwo亞烷基(優(yōu)選d-6亞烷基、更優(yōu)選直鏈Cw亞烷基)，更優(yōu)選d-6亞烷基(優(yōu)選直鏈d.3亞烷基、更優(yōu)選-(CH2)r)。112和113相同或不同并且各自是氫原子、卣原子、任選被取代的烴基或任選被取代的羥基。優(yōu)選，112和113相同或不同并且各自是氫原子；鹵原子；或C,-6烷基(優(yōu)選曱基)，并且更優(yōu)選，112和113各自為氫原子。114和115相同或不同并且各自是任選被羥基取代的C,—6烷基。優(yōu)選，R"和RS相同或不同并且各自是C,-6烷基，更優(yōu)選，114和115各自為曱基。環(huán)A是苯環(huán)，該苯環(huán)任選還具有選自如下的取代基卣原子、任選被取代的烴基、任選被取代的羥基和任選被取代的氨基。鹵原子；C,—6烷基，其任選被1至3個CV"芳氧基(優(yōu)選苯氧基)取代；CL6烷氧基，其任選被l至3個C6-,4芳基(優(yōu)選苯基)取代；和<36.14芳氧基(優(yōu)選苯氧基)，更優(yōu)選的是任選還具有1至3個選自卣原子、C,-6烷基和d—6烷氧基的取代基的苯環(huán)，尤其優(yōu)選未被取代的苯環(huán)。環(huán)B是5-7員環(huán)。作為環(huán)B表示的"5-至7-員環(huán)"，可以提及例如，5-至7-員芳香環(huán)比如苯環(huán)、5-至7-員芳香雜環(huán)等；5-至7-員非芳香環(huán)比如5-至7-員脂環(huán)烴、5-至7-員非芳香雜環(huán)等。作為該5-至7-員芳香雜環(huán)，可以提及例如，5-至7-員單環(huán)芳香雜環(huán)，其除了碳原子外還含有1至4個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為構(gòu)成環(huán)的原子。作為單環(huán)芳香雜環(huán)的優(yōu)選實例，可以提及呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、噠。秦、p比。秦、吡咯、咪唑、吡唑、異惡唑、異噻唑、-惡唑、噻唑、哺二唑、噻二哇、三峻、曰峻、三口秦等作為所述5-至7-員脂環(huán)烴，可以提及具有5至7個碳原子的飽和或不飽和脂環(huán)烴，例如，Cs-7環(huán)烷烴、Cs-7環(huán)烯烴等。作為所述Cw環(huán)烷烴的優(yōu)選實例，可以提及環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷等。作為所述Cw環(huán)烯烴的優(yōu)選實例，可以提及環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯等。作為上述5-至7-員非芳香雜環(huán)，可以提及例如，5-至7-員單環(huán)非芳香雜環(huán)，其除了碳原子外還含有1至4個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為構(gòu)成環(huán)的原子。作為所述單環(huán)非芳香雜環(huán)的優(yōu)選實例，可以提及二氫呋喃、四氫呋喃、二氬蓬吩、四氳p塞喻、p比咯烷、p比咯啉、p比唾烷、p比唾啉、哌啶、哌口秦、嗎啉、硫嗎啉、六亞曱基亞胺、哺唑烷、嗜、唑啉、噻唑烷、噻唑啉、咪唑烷、咪唑啉、氮雜環(huán)庚烷(azepane)、氧氮雜環(huán)庚烷(oxazepane)、四氫吡，定、二氫p比口定等。環(huán)B優(yōu)選為5-至7-員單環(huán)非芳香雜環(huán)，更優(yōu)選四氫呋喃。即下式表示的環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>Y是鍵或CH2。Y優(yōu)選為CH2。R為任選被取代的羥基。此處，所述"任選被取代的羥基"所任選具有的"取代基"優(yōu)選為Cw烷基。R優(yōu)選為羥基；或CL6烷氧基(優(yōu)選曱氧基)，更優(yōu)選為羥基。在式(I)中、下述部分結(jié)構(gòu)特別地，具有部分結(jié)構(gòu)為((3S)-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基)乙酸的化合物(I),具有優(yōu)異的GPR40受體激動劑活性，是優(yōu)選的。作為化合物(I)的優(yōu)選實例，可以提及下述化合物。[化合物A]化合物(I)其中R'是C,-6烷基磺?；?優(yōu)選曱基磺酰基、乙基磺?；?或l,1-二氧代四氫噻喃基，各自任選被選自羥基等的1至3個取代基取代;X是鍵或C^亞烷基(優(yōu)選直鏈Cw亞烷基)；112和113相同或不同并且各自是氫原子；卣原子；或C,-6烷基(優(yōu)選曱基)；114和115相同或不同并且各自是C卜6烷基(優(yōu)選曱基)；優(yōu)選為(2，3-二氫-l-苯并呋喃-3-基)乙酸，即COOH環(huán)A是苯環(huán)，該苯環(huán)任選還具有1至3個選自囟原子、C,-6烷基和C，-6烷氧基的取代基(優(yōu)選未被取代的苯環(huán))；環(huán)b是5-至7-員單環(huán)非芳香雜環(huán)(優(yōu)選四氫呋喃)；Y是ch2;以及R是羥基或Cw烷氧基。化合物(i)其中R'是C,—6烷基磺?；?優(yōu)選曱基磺?；⒁一酋；?或l,l-二氧代四氫噻喃基，各自任選被1至3個選自羥基等的取代基取代;X是鍵或C,—6亞烷基(優(yōu)選直鏈Cw亞烷基)；R，口R4目同或不同并且各自是氫原子；鹵原子；或Cw烷基(優(yōu)選曱基)；R"和rS相同或不同并且各自是任選被羥基取代的C^烷基(優(yōu)選曱基、乙基);環(huán)A是任選還具有1至3個選自以下的取代基的苯環(huán)鹵原子；Cw烷基，其任選被1至3個C6-M芳氧基(優(yōu)選苯氧基)取代；C,-6烷氧基，其任選被1至3個CV,4芳基(優(yōu)選苯基)取代；和Q-,4芳氧基(優(yōu)選苯氧基);環(huán)b是5-至7-員單環(huán)非芳香雜環(huán)(優(yōu)選四氫呋喃)；Y是ch2;以及R是羥基或C"烷氧基。[化合物c]化合物(I),其選自-2',6'-二曱基聯(lián)苯_3-基}曱氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(實施例6)，聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2，3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸(實施例IO),聯(lián)苯-3-基》曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(實施例13)，聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(實施例22)，聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(實施例24),和聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氬-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(實施例26)。作為化合物(I)的鹽，例如，可以提及金屬鹽、銨鹽、與有枳^咸形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與堿性或酸性氨基酸形成的鹽等。金屬鹽的優(yōu)選實例包括堿金屬鹽比如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽比如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。與有機堿形成的鹽的優(yōu)選實例，包括與三曱胺、三乙胺、吡啶、甲基吡咬、2,6-二曱基吡咬、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己胺、二環(huán)己基胺、N,N'-二千基亞乙基二胺等形成的鹽。作為與無機酸形成的鹽的優(yōu)選實例，包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的鹽。作為與有機酸形成的鹽的優(yōu)選實例，包括與曱酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、曱磺酸、苯磺酸、對-曱苯磺酸等形成的鹽。作為與堿性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選實例，包括與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽。作為與酸性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選實例，包括與天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽。上述鹽中，優(yōu)選藥理學(xué)可接受的鹽(pharmacologicallyacceptablesalt)。化合物(I)的前藥是指在生物體中的生理條件下，由于與酶、胃酸等反應(yīng)25而轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物，也就是，通過酶的氧化、還原、水解等轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物；通過胃酸等的水解反應(yīng)等轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物等?；衔?I)的前藥的實例包括化合物(I)的氨基經(jīng)過?；?、烷基化或磷?；@得的化合物(例如化合物(I)的氨基經(jīng)過二十烷?；⒈滨；?、戊基氨基羰基化、(S-曱基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基化、四氬呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基曱基化或叔丁基化等而得到的化合物)；化合物(I)中的羥基經(jīng)過酰化、烷基化、磷?；蚺瘐；?borated)而得到的化合物(例如化合物(I)的羥基經(jīng)過乙?；?、棕櫚?；?、丙酰化、新戊?；?、琥珀酰化、富馬?；?、丙氨?；蚨趸被谆驶玫降幕衔?；化合物(I)的羧基經(jīng)過酯化或酰胺化而得到的化合物(例如化合物(I)的羧基經(jīng)過Cw烷基-酯化、苯基-酯化、羧基甲基-酯化、二曱基氨基曱基-酯化、新戊酰氧基曱基-酯化、乙氧基羰氧基乙基-酯化、酞基-酉旨化、(5-曱基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基-酉旨化、環(huán)己氧基羰基乙基-酉旨化或曱基酰胺化等而得到的化合物)等。其中，化合物(I)的羧基經(jīng)過C,-6烷基，例如甲基、乙基、叔丁基等酯化而得到的化合物是優(yōu)選的。這些化合物可通過本身已知的方法由化合物(I)制備?；衔?I)的前藥可以是在生理條件下轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物，如DevelopmentofPharmaceuticalProducts,第7巻,MoleculeDesign,第163-198頁，由HIROKAWASHOTEN出版(1990)所描述的那些。下面解釋化合物(I)的制備方法。除非另有說明，下列圖解中的化合物的各個符號為如上所定義。圖解中的各個化合物可以形成鹽，只要其不抑制反應(yīng)。作為這樣的鹽，可以提到與化合物(I)的鹽類似的那些鹽。各個步驟中得到的化合物也可以以反應(yīng)混合物形式作為粗產(chǎn)物應(yīng)用在接下來的反應(yīng)中，或根據(jù)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離，并進(jìn)一步采用分離方法比如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等容易地進(jìn)行純化?；衔?I)(例如，式O)和(Ia')表示的化合物(分別筒稱為化合物(Ia)和化合物(Ia')))可以根據(jù)下面的圖解1中顯示的方法或其類似的方法進(jìn)行制備。圖解1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R"是R、S-(其中W為如上所定義)或四氫噻喃基，R'是任選被取代的C,-6烷氧基，L是離去基團或羥基，其他符號如上所定義?！床襟E1A〉(i)當(dāng)L是羥基時，化合物(Ia')可以通過將式(V)表示的化合物和式(VII)表示的化合物(分別簡稱為化合物(V)和化合物(VII))進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)來制備(Synthesis,198l,第l-27頁)。)在偶氮二羰基化合物(例如，偶氮二曱酸二乙酯、偶氮二曱酸二異丙酯、l，l'-(偶氮二羰基)二哌啶)和膦(例如，三苯基膦、三丁基膦)的存在下反應(yīng)。所用的化合物(VII)的量通常為每1mol化合物(V)約0.2至約5mo1,優(yōu)選約0.5至約2mo1。所用的偶氮二羰基化合物和膦的量通常為每lmol化合物(V)分別為約l至約5mo1,優(yōu)選約l至約2mo1。該反應(yīng)優(yōu)選在對反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行。只要能進(jìn)行該反應(yīng)，對所述溶劑沒有特別的限制，優(yōu)選例如，醚類比如乙醚、異丙醚、苯醚、四氫呋喃、1,4-二哺烷、1,2-二曱氧基乙烷等；芳香烴比如苯、曱苯等；飽和烴比如環(huán)己烷、己烷等；酰胺類比如N,N-二甲基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、六曱基磷酰胺等；卣代烴類比如二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈類比如乙腈、丙腈等；酮類比如丙酮、乙基曱基酮等；亞砜類比如二曱亞砜等；它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為-20至200。C，優(yōu)選0至10(TC。反應(yīng)時間通常為5分鐘至100小時，優(yōu)選30分鐘至72小時。(ii)當(dāng)L是離去基團時，化合物(Ia')可以通過將化合物(V)和化合物(VII)在堿的存在下反應(yīng)而制備。作為L表示的離去基團，可以提及例如，卣原子、任選卣代的Q-6烷基磺?；趸?例如，曱磧?；趸?、乙磺?；趸⑷葧趸酋；趸?、三氟曱磺?；趸?、任選具有取代基的C^Q芳基磺?；趸鵞例如，任選具有l(wèi)至3個選自下列的取代基的C6-!()芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基、萘基磺?；趸?Cw烷基、C,-6烷氧基和硝基等；具體地可提及，苯基磺?；趸?、間-硝基苯基磺?；趸?、對-曱苯磺?；趸萞、酰氧基(例如，三氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基)等。作為所述堿，可以提及例如，堿金屬氫氧化物比如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿土金屬氫氧化物比如氫氧化鋇等；堿金屬碳酸鹽類比如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；堿金屬碳酸氬鹽類比如碳酸氫鈉等；堿金屬磷酸鹽比如磷酸鉀等；乙酸鹽比如乙酸鈉、乙酸銨等；芳香胺類比如吡啶、二甲基吡咬等；叔胺類比如三乙胺、三丙胺、三丁胺、N-乙基二異丙基胺、環(huán)己基二曱基胺、4-二曱基氨基吡啶、N，N-二曱基苯胺、N-曱基哌啶、N-曱基吡咯烷、N-曱基嗎啉等；堿金屬氫化物類比如氫化鈉、氫化鉀等；金屬胺類比如氨基鈉、二異丙基氨基鋰(lithiumdiisopropylamide)、六曱基二硅基氨基鋰(lithiumhexamethyldisilazide)等；堿金屬的具有1至6個碳原子的醇鹽比如曱醇鈉、乙醇鈉、叔-丁醇鈉、叔-丁醇鉀等；有機鋰比如曱基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等，等。所用的化合物(VII)的量通常為每1mol化合物(V)約0.2至約10mol，優(yōu)選約0.5至約2mo1。所用的堿的量通常為每lmol化合物(V)約l至約10mo1,優(yōu)選約1至約3mol。該反應(yīng)優(yōu)選在對反應(yīng)是惰性的溶劑中進(jìn)行。作為這樣的溶劑，可以提及在步驟1A-(i)中列舉的那些溶劑。反應(yīng)溫度通常為-70至150。C,優(yōu)選-20至100°(:。反應(yīng)時間通常為10分鐘至100小時，優(yōu)選20分鐘至72小時?！床襟E1B〉式(IV')表示的化合物(簡稱為化合物(IV')),可以通過將式(VI)表示的化合物(筒稱為化合物(VI))與化合物(VII)根據(jù)在步驟1A中顯示的方法或其類似方法進(jìn)行反應(yīng)而制備?！床襟E2A〉化合物(Ia)可以通過將化合物(Ia')進(jìn)行水解反應(yīng)而制備。根據(jù)常規(guī)方法，使用酸或堿進(jìn)行該水解反應(yīng)。作為所述酸，可以提及例如，無機酸比如鹽酸、硫酸等；路易斯酸比如三氯化硼、三溴化硼等；有機酸比如三氟乙酸、對-曱苯磺酸等。路易斯酸可以與辟b醇或石克醚(sumde)并用。作為所述石威，可以提及例如，石成金屬氫氧化物比如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿土金屬氫氧化物比如氫氧化鋇等；^喊金屬碳酸鹽類比如碳酸鈉、碳酸鉀等；堿金屬的具有1至6個碳原子的醇鹽比如曱醇鈉、乙醇鈉、叔-丁醇鉀等；有機堿(包括水合物)比如三乙胺、咪唑、曱脒等。所用的酸或堿的量通常為每1mol化合物(Ia')約0.5至約10mo1,優(yōu)選約0.5至約6mo1。所述的水解反應(yīng)在沒有溶劑下進(jìn)行，或使用對反應(yīng)是惰性的溶劑來進(jìn)行。只要反應(yīng)能進(jìn)行，對溶劑沒有特別的限定，優(yōu)選例如，醇類比如曱醇、乙醇、丙醇等；芳香烴比如苯、曱苯等；飽和烴比如環(huán)己烷、己烷等；有機酸類比如曱酸、乙酸等；醚類比如四氫呋喃、1,4-二-惡烷、1,2-二曱氧基乙烷等；酰胺類比如N,N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺等；鹵代烴類比如二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈類比如乙腈、丙腈等；酮類比如丙酮、乙基曱基酮等；亞砜類比如二曱亞砜等；水；它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為-10至200。C，優(yōu)選0至120。C。反應(yīng)時間通常為10分鐘至IOO小時，優(yōu)選10分鐘至24小時?！床襟E2B〉化合物(IV)可以通過將化合物(IV')進(jìn)行水解反應(yīng)來制備。所述水解反應(yīng)根據(jù)步驟2A所示的方法或其類似的方法來進(jìn)行。<步驟3八>化合物(Ia)可以通過將化合物(IV)進(jìn)行氧化反應(yīng)來制備。所述氧化反應(yīng)通常根據(jù)常規(guī)方法使用氧化劑來進(jìn)行。作為所述氧化劑，可以提及例如，過氧化氫、過乙酸、間-氯過苯曱酸、叔丁基過氧化氫(tert-butylhydroperoxide)、過石克酸鉀、偏高硤酸鈉、過硼酸鈉、次氯酸鈉、硝酸、鉻酸、重鉻酸鈉、高錳酸鉀、氧化鋨(vn)、氧化釕(vn)、二氯化碘代苯、二乙酸化石輿代苯(iodobenzenediacetate)、卣素、臭氧、單態(tài)氧(singletoxygen)等。所用的氧化劑的量根據(jù)該氧化劑的種類而適當(dāng)決定。通常為每lmol化合物(IV)約0.25至約10mo1,優(yōu)選約0,5至約5mo1。所述反應(yīng)優(yōu)選使用對反應(yīng)為惰性的溶劑來進(jìn)行。作為這樣的溶劑，可以提及在步驟2A中列舉的那些溶劑。反應(yīng)溫度通常為-10至200。C,優(yōu)選0至120。C。反應(yīng)時間通常為10分鐘至IOO小時,優(yōu)選10分鐘至24小時。〈步驟3B〉化合物(Ia')可以通過將化合物(IV')進(jìn)行氧化反應(yīng)來制備。所述的氧化反應(yīng)根據(jù)步驟3A中顯示的方法或其類似方法來進(jìn)行。上述圖解1中所用的化合物(VII)可以通過例如如下文獻(xiàn)中描述的方法或其類似方法來制備JournalofMedicinalChemistry,巻39,第4928-4934頁，1996;BioorganicandMedicinalChemistry,巻9,第1325-1335頁，2001;Heterocycles,巻41,第647-650頁，1995;JournalofMedicinalChemistry,巻43，第2049-2063頁，2000;JournalofChemicalSocietyPerkinTransactions1第2895-2900頁，1996等。上述圖解1中所用的化合物(V)和化合物(VI)可以通過例如下述圖解2中顯示的方法或其類似方法來制備。圖解2其中R〃是氫原子或任選被取代的C,-6烷氧基，L'是離去基團，其他符號如上所定義。作為L'表示的"離去基團"，可以提及前述L所列舉的那些離去基團?！床襟E4A〉物(簡稱為化合物(Vm))與式R"-X-L〃表示的化合物(簡稱為化合物R"-X-L")或l-氧雜-6-硫雜螺[2.5]辛烷，根據(jù)步驟1A中顯示的方法或其類似方法進(jìn)行反應(yīng)來制備。此處，L〃是離去基團或羥基，其他符號為如上所定義。作為L〃表示的"離去基團"，可以提及前述L所列舉的那些離去基團?！床襟E4B〉式(X)表示的化合物(簡稱為化合物(X))可以根據(jù)步驟1A中所示的方法或其類似方法，通過將式(XI)表示的化合物簡稱為化合物(XI)與式R"-X-L〃表示的化合物或1-氧雜-6-硫雜螺[2.5]辛烷進(jìn)行反應(yīng)來制備。<步驟40式(xn)表示的化合物(簡稱為化合物(xn))可以根據(jù)步驟ia中所示的方法或其類似方法，通過將化合物(XI)與式R^X-L〃表示的化合物(簡稱為化合物R'-X-L〃)或l-氧雜-6-硫雜螺[2.5]辛烷6,6-二氧化物進(jìn)行反應(yīng)來制備?！床襟E4D〉化合物(V)可以根據(jù)步驟1A中所示的方法或其類似方法，通過將式(XIII)表示的化合物(簡稱為化合物(XIII))與化合物R"-X-L〃或l-氧雜-6-硫雜螺[2.5]辛烷6,6-二氧化物進(jìn)行反應(yīng)來制備?！床襟E4E〉(XIII)與化合物R"-X-L〃或l-氧雜-6-硫雜螺[2.5]辛烷進(jìn)行反應(yīng)來制備?！床襟E5A〉化合物(X)可以根據(jù)本身已知的方法，通過將化合物(IX)和式Ar-M表示的化合物(筒稱為化合物Ar-M)進(jìn)行偶合反應(yīng)來制備；或者通過將化合物(IX)的L'轉(zhuǎn)化為金屬(例如，鉀、鈉、鋰、鎂、銅、鋅、錫、鉈等，它們可以是絡(luò)合的)，并且將所得的化合物與式Ar-L〃'表示的化合物(簡稱為化合物Ar-L'〃)進(jìn)行偶合反應(yīng)來制備。此處，Ar是M是金屬(例如，鉀、鈉、鋰、鎂、銅、鋅、錫、鉈等，它們可以是絡(luò)合的)，L'〃是離去基團，其他符號如上所定義。L〃'表示的"離去基團"，可以提法，通過將化合物及前述L所列舉的那些離去基團。偶合反應(yīng)通常在堿的存在下進(jìn)行。作為所述堿，可以提及例如，堿金屬氫化物比如氫化鈉、氬化鉀等；-咸金屬氫氧化物比如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿土金屬氫氧化物比如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等；堿金屬碳酸鹽類比如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；堿金屬碳酸氫鹽比如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；堿金屬磷酸鹽比如磷酸鉀等；堿金屬的具有1至6個碳原子的醇鹽比如曱醇鈉、乙醇鈉、叔-丁醇鈉等；有機堿比如三曱胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、曱基吡啶、N-曱基吡咯烷、N-曱基嗎啉、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等；有機鋰比如曱基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等；金屬胺比如氨基鈉、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅氨基鋰等。所用的化合物Ar-M或化合物Ar-L〃'的量通常為每lmol化合物(IX)約O.l至約10mo1,優(yōu)選約0.5至約2mo1。所用的堿的量通常為每lmol化合物(IX)約l至約20mo1，優(yōu)選約l至約5mo1。偶合反應(yīng)優(yōu)選使用對反應(yīng)惰性的溶劑進(jìn)行。只要反應(yīng)能夠進(jìn)行，對溶劑沒有特別的限制，優(yōu)選例如，醇類比如曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等；醚類比如l,4-二哺烷、四氫呋喃、乙醚、叔丁基曱基醚、異丙醚、1,2-二甲氧基乙烷等；酯類比如曱酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯等；卣代烴類比如二氯甲烷、氯仿、四氯化^^、三氯乙烯等；烴比如正-己烷、苯、曱苯等；酰胺類比如N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；腈類比如乙腈、丙腈等；亞砜類比如二曱亞砜等；環(huán)丁砜；六曱基磷酰胺；水；它們的混合溶劑等。必要時可以使用金屬催化劑來促進(jìn)偶合反應(yīng)。作為所述的金屬催化劑，可以使用具有不同配體的金屬絡(luò)合物，可以提及例如，鈀化合物[例如，乙酸鈀(n)、四(三苯基膦)合鈀(o)、氯化雙(三苯基膦)合鈀(n)、二氯雙(三乙基膦)合鈀(II)、三(二亞千基丙酮)合二鈀-2，2'-雙(二苯基膦基)-U'-聯(lián)萘、乙酸鈀(II)與U'-二(二苯基膦基)二茂鐵的絡(luò)合物];鎳化合物[例如，四(三笨基膦)合鎳(O)、氯化雙(三乙基膦)合鎳(II)、氯化雙(三苯基膦)合鎳(II)];銠化合物[例如，氯化三(三苯基膦)合銠(III)];鈷化合物；銅化合物[例如，氧化銅、氯化銅(II)];鉑化合物等。其中，鈀化合物、鎳化合物和銅化合物是優(yōu)選的。所用的金屬催化劑的量通常為每lmol化合物(IX)約0.000001至約5mo1,20078優(yōu)選約0.0001至約0.2mo1。當(dāng)在該反應(yīng)中使用對氧不穩(wěn)定的金屬催化劑時，該反應(yīng)優(yōu)選在非活性氣體流(例如氬氣或氮氣)中進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常為-10至250。C,優(yōu)選0至15(TC。反應(yīng)時間依賴于化合物(IX)、化合物Ar-M或化合物Ar-L〃'、金屬催化劑、堿和溶劑的種類、反應(yīng)溫度等而變化，通常為1分鐘至200小時，優(yōu)選5分鐘至約100小時?！床襟E5B〉化合物(XI)可以通過將化合物(VIII)和化合物Ar-M進(jìn)行偶合反應(yīng)來制備。所述偶合反應(yīng)可以根據(jù)步驟5A中顯示的方法或其類似方法進(jìn)行?！床襟E6A〉化合物(XII)可以通過將化合物(X)進(jìn)行氧化反應(yīng)來制備。所述氧化反應(yīng)可以根據(jù)步驟3A中顯示的方法或其類似方法進(jìn)行?！床襟E7A〉化合物(V)可以由化合物(XII)制備。物(XII)進(jìn)行還原反應(yīng)來制備。所述還原反應(yīng)通常根據(jù)常規(guī)方法使用還原劑來進(jìn)行。作為所述還原劑，可以提及例如，金屬氫化物類比如氫化鋁、二異丁基氫化鋁、三丁基氬化錫等；金屬氫化物絡(luò)合物比如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氬化鈉、氫化鋁鋰等；硼烷絡(luò)合物比如硼烷四氫呋喃絡(luò)合物、硼烷甲硫醚絡(luò)合物等；烷基硼烷比如(2-曱基戊-2-基)硼烷(thexylborane)、二仲異戊基硼烷(disiamylborane)等;二硼烷；金屬比如鋅、鋁、錫、鐵等；堿金屬比如鈉、鋰等/液氨(Birch還原)等。所用的還原劑的量根據(jù)該還原劑的種類適當(dāng)決定。例如，所用的金屬氫化物、金屬氫化物絡(luò)合物、硼烷絡(luò)合物、烷基硼烷或二硼烷通常為每lmol化合物(XII)約0.25至約10mo1，優(yōu)選約0.5至約5mol;所用的金屬(含用于Birch還原的堿金屬)的量通常為每lmol化合物(XII)約1至約20mol，優(yōu)選約1至約5mo1。該還原反應(yīng)優(yōu)選使用對反應(yīng)惰性的溶劑進(jìn)行。只要反應(yīng)能夠進(jìn)行，對溶劑沒有特別的限制，優(yōu)選例如，醇類比如曱醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、叔丁醇等；醚類比如乙醚、異丙醚、苯醚、四氮呋喃、1,4-二嗜烷、1，2-二曱氧基乙烷等；芳香烴比如苯、曱苯等；飽和烴比如環(huán)己烷、己烷等；酰胺類比如N,N-二甲基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、六曱基磷酰胺等；有機酸比如曱酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、曱磺酸等；它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為-20至10(TC，優(yōu)選0至80'C。反應(yīng)時間依賴于所用的試劑或溶劑而變化，通常為10分鐘至100小時，優(yōu)選30分鐘至50小時。其中L是離去基團的化合物(V)可以通過將化合物(V')與卣化劑或磺?；瘎┓磻?yīng)而制備。作為所述卣化劑，可以使用例如，亞硫酰氯、三溴化磷等。這種情況下，可以制備其中L是囟原子(例如氯、溴)的化合物(V)?；衔?V')與卣化劑的反應(yīng)在沒有溶劑下進(jìn)行，或使用對反應(yīng)惰性的溶劑進(jìn)行。作為對反應(yīng)惰性的溶劑，可以提及例如，卣代烴比如二氯曱烷、氯仿、四氯化碳等；芳香烴比如苯、曱苯、二曱苯等；醚類比如乙醚、異丙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二哺烷、1,2-二曱氧基乙烷等；酯類比如乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯等，等。或者，所述卣化劑可以以過量來使用以代替溶劑。所用的鹵化劑的量通常為每lmol化合物(V')約l至約10mol，優(yōu)選約l至約5mo1。反應(yīng)溫度通常為-20至100。C、優(yōu)選0至80。C。反應(yīng)時間通常為10分鐘至IOO小時、優(yōu)選30分鐘至48小時。作為磺?；瘎⒖梢允褂美?，磺酰卣類比如曱磺酰氯、苯磺酰氯、對-甲苯磺酰氯等；磺酸酐類比如曱磺酸酐、三氟曱磺酸酐等等。這種情況下，可以制備其中L為例如曱磺?；趸?、苯磺?；趸?曱苯磺酰基氧基、三氟曱磺?；趸鹊幕衔?V)?；衔?V')與磺酰化劑的反應(yīng)通常在對反應(yīng)惰性的溶劑中在堿的存在下進(jìn)行。作為對反應(yīng)惰性的溶劑，可以提及上述化合物(V')與卣化劑的反應(yīng)中列舉的那些溶劑。所用的磺?；瘎┑牧客ǔ槊縧mol化合物(V')約l至約10mo1，優(yōu)選約l至約5mo1。作為所述堿，可以提及例如，胺類比如三乙胺、N-曱基嗎啉等；堿金屬碳酸氫鹽比如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；堿金屬碳酸鹽比如碳酸鉀等，等。所用的堿的量通常為每1mol化合物(V')約1至約1Omol，優(yōu)選約1至約5mol。反應(yīng)溫度通常為-20至100。C，優(yōu)選-10至8(TC。反應(yīng)時間通常為10分鐘至24小時，優(yōu)選30分鐘至8小時?！床襟E7B〉上述圖解2中所用的化合物(Vin)、化合物R匕X-L"、化合物R'-X-L〃、化合物Ar-M和化合物Ar-L〃'可以容易的商業(yè)獲得，也可以根據(jù)自身已知的方法或其類似的方法制備?；衔?VII)中，(6-羥基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-!3-基)乙酸的光學(xué)活性形式(其為特別有用的化合物)或其鹽或包括該化合物在內(nèi)的化合物(ni)，可以例如，根據(jù)下列圖解3所示的方法或其類似方法來制備。圖解3其中標(biāo)記了*的碳原子為不對稱碳原子，其他符號如上所定義。<步驟8>化合物(m)的光學(xué)活性形式可以通過將化合物(ii)進(jìn)行不對稱還原反應(yīng)來制備。堿的存在下通過氫化來進(jìn)行。所述的光學(xué)活性的銠-膦絡(luò)合物可以根據(jù)已知的方法，由光學(xué)活性的膦和銠絡(luò)合物來制備，并通過已知的方法(例如，濃縮、溶劑萃取、分鎦、結(jié)晶、重結(jié)晶、色譜)分離或純化。所述光學(xué)活性銠-膦絡(luò)合物也可以通過添加光學(xué)活性膦和銠絡(luò)合物至反應(yīng)體系中來制備。在這種情況下，將光學(xué)活性膦和銠絡(luò)合物添加到反應(yīng)系中的時機和順序沒有特別限制，它們可以同時添加到反應(yīng)體系中，或以錯開的方式分別添加。作為光學(xué)活性膦，可以提及例如，2，2'-雙-(二苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘(此后有時簡稱為BINAP);在BINAP的萘環(huán)上具有取代基(例如，C,-6烷基、C6-14芳基等)的BINAP衍生物，例如，2,2'-雙-(二苯基膦基)-6,6'-二曱基-1，1'-聯(lián)萘；BINAP衍生物，其中BINAP的萘環(huán)被部分地氬化，例如，2,2'-雙-(二苯基膦基)-5，6,7,8,5',6',7',8'-八氬-U'-聯(lián)萘(H8BINAP);BINAP衍生物，其在連接于BINAP的磷原子上的一個苯環(huán)上具有1至5個取代基(例如，Cw烷基等)，例如，2,2'-雙-(二-對曱苯基膦基)-l，l'-聯(lián)萘(tol-BINAP)、2，2'-雙[雙(3，5-二曱基苯基)膦基]-l,l'-聯(lián)萘(xyl-BINAP);2,2'-雙(二環(huán)己基膦基)-6,6'-二曱基-l,l'-聯(lián)苯(BICHEP)、2,3-雙(二苯基膦基)丁烷(CHIRAPHOS)、1-環(huán)己基-1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(CYCPHOS)、1,2-雙[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷(DIPAMP)、1,2-雙(二苯基膦基)丙烷(PROPHOS)、2,4-二(二苯基膦基)戊烷(SKEWPHOS)、l-[l',2-二(二苯基膦基)二茂鐵基]亞乙基二胺(BPPFA)、l-被取代的-3,4-二(二苯基膦基)p比咯烷(DEGPHOS)、2,3-0-異亞丙基(is叩ropylidene)-2,3-二羥基—1，4-二(二苯基膦基)丁烷(DIOP)、被取代的-l，2-雙正膦基苯(bisphosphoranobenzene)(DuPHOS)、被取代的-1,2-雙正膦基乙烷(bisphosphoranoethane)(BPE)、5,6-雙-(二苯基膦基)-2-降水片烯(NORPHOS)、N，N'-雙(二苯基膦基)-N，N'-雙(l-苯基乙基)亞乙基二胺(PNNP)、2，2'-二苯基膦基-l,l'-聯(lián)環(huán)戊烷(BICP)、4,12-雙(二苯基膦基)-[2,2]-二聚對二曱苯(paracyclophane)(PhanePHOS)、N-被取代的-N-二苯基膦基-l-[2-(二笨基膦基)二茂鐵基]乙基胺(BoPhoz)、l-[2-(2-被取代的-膦基)二茂鐵基]乙基-2-被取代的-膦(Josiphos)、l-[2-(2'-2-被取代的-膦基苯基)二茂鐵基]乙基-2-被取代的-膦(Walphos)、2,2'-二(a-N，N-二曱基氨基苯基曱基)-1,1'-雙(2-被取代的-膦基)二茂鐵(Mandyphos)、2-被取代的-膦基-2-[a-(N,N-二曱基氨基)-o-2-被取代的-膦基苯基-曱基]二茂鐵(Taniaphos)、1，1-雙(2-被取代的-正膦基(phosphotano))二茂鐵(FerroTANE)、被取代的-Solphos等。其中優(yōu)選，DIOP、DuPHOS、BPE、BoPhoz、Josiphos、Walphos、Mandyphos、Taniaphos、FerroTANE等,特另'J優(yōu)選FerroTANE和BPE。作為銠絡(luò)合物，可以提及例如，乙酰丙酮二(環(huán)辛烯)合銠(I)、乙酰丙酮二(乙烯)合銠(I)、乙酰丙酮二(l,5-環(huán)辛二烯)合銠(1)、四氟硼酸二(l，5-環(huán)辛二烯)合銠(I)、三氟曱磺酸(1，5-環(huán)辛二烯)合銠(I)、氯化二(環(huán)辛烯)合銠(I)二聚體、氯二(乙烯)合銠(I)二聚體、氯化(1,5-環(huán)辛二烯)合銠(I)二聚體、氯(二羰基)合銠(I)二聚體、氯降冰片二烯合銠(I)二聚體、氯化三(三苯基膦)合銠(I)、羥基(1,5-環(huán)辛二烯)合銠(I)二聚體、二羰基乙酰丙酮合銠(I)、二羰基(五曱基環(huán)戊二烯基)合銠(ni)等。其中，優(yōu)選四氟硼酸二(i,5-環(huán)辛二烯)合銠(i)以及三氟曱磺酸(l，5-環(huán)辛二烯)合銠(1),特別優(yōu)選三氟曱磺酸(l，5-環(huán)辛二烯)合銠(1)。所用的光學(xué)活性銠-膦絡(luò)合物的量依賴反應(yīng)容器，反應(yīng)方式等而變化，例如，為每1mol化合物(II)約0.1至約0.00001mol，優(yōu)選約0.02至約0.0001mol。作為該反應(yīng)中所用的堿，可以提及例如，堿金屬氫氧化物比如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銫等；堿金屬的具有1至6個碳原子的醇鹽比如曱醇鋰、曱醇鈉、曱醇鉀、乙醇鋰、乙醇鈉、乙醇鉀、丙醇鋰、丙醇鈉、丙醇鉀、異丙醇鋰、異丙醇鈉、異丙醇鉀、叔-丁醇鉀等；堿金屬的具有1至6個碳原子的烷硫醇鹽(thioalkoxides)比如曱硫醇鈉(sodiumthiomethoxide)等。其中，堿金屬氫氧化物和堿金屬醇鹽，和堿金屬的具有1至6個碳原子的醇鹽是特別優(yōu)選的。所用的堿的量為每lmol化合物(II)約O.Ol至約lOOmol,優(yōu)選約0.1至約lOmol。該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。只要對反應(yīng)是惰性的并且能溶解原料化合物和催化劑，對溶劑沒有特別的限制，可以使用例如，芳香烴比如曱苯、二曱苯等；脂肪烴比如庚烷、己烷等；卣代烴比如二氯曱烷等；醚類比如乙醚、四氫呋喃等；醇類比如曱醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、苯曱醇等；腈類比如乙腈等；酰胺類比如N,N-二曱基曱酰胺等；亞砜類比如二曱亞砜等等。這些溶劑可以以適當(dāng)比例的混合物形式使用。所述溶劑優(yōu)選醇，尤其優(yōu)選曱醇。上述溶劑優(yōu)選在干燥和脫氣后用于該反應(yīng)。所用的溶劑的量根據(jù)化合物(II)的溶解度等來適當(dāng)決定。例如，當(dāng)使用醇(優(yōu)選曱醇)作為溶劑時，所述反應(yīng)在如下范圍的條件下進(jìn)行從幾乎沒有溶劑的體系至相對于化合物(II)為不少于100-倍重量的醇溶劑的體系。通常，所述溶劑優(yōu)選以相對于化合物(II)為約2-至約50-倍重量來使用。所述氫化可以通過分批反應(yīng)(batchreaction)和連續(xù)反應(yīng)中的任何方式進(jìn)行。此外，所述氫化在氫的存在下進(jìn)行，其中氫的壓力為例如，l至200atm,優(yōu)選l至10atm。反應(yīng)溫度通常為-3(TC至10(TC,優(yōu)選10。C至8(TC，更優(yōu)選20。C至5(TC。反應(yīng)時間通常為0.5至48小時，優(yōu)選1至24小時。不對稱還原反應(yīng)中得到的化合物(III)的光學(xué)活性形式，可以通過已知的方法(例如，分餾重結(jié)晶、手性柱方法)進(jìn)行純化。在前述的各個反應(yīng)中，當(dāng)起始化合物具有氨基、羧基、羥基或巰基作為取代基時，可以在這些基團上引入通常用在肽化學(xué)中的保護(hù)基。在反應(yīng)后通過根據(jù)需要去除保護(hù)基，可以得到目標(biāo)化合物。作為所述氨基-保護(hù)基，可以使用例如，曱?；籆"烷基-羰基(例如,乙?；?、丙?；?、苯曱?；w烷氧基-羰基(例如，曱氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基羰基(Boc))、烯丙基氧基羰基(Alloc)、苯基氧基羰基、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、Cwo芳烷氧基-羰基(例如，芐氧羰基)、三苯曱基、鄰苯二甲酰基、二硫代琥珀?；?dithiasuccinoyl)和N,N-二曱基氨基亞曱基，各自任選具有取代基等。作為取代基，可以使用例如，苯基、囟原子、C,-6烷基-羰基(例如乙?；?、丙?；?、戊?；?、任選卣代的C,-6烷氧基、硝基等。取代基的數(shù)目為約1至3。作為羧基保護(hù)基，可以使用例如，Cw烷基、烯丙基、芐基、苯基、三苯曱基和三烷基硅烷基(例如，三曱基硅烷基、叔丁基二曱基硅烷基、三異丙基硅烷基)，各自任選具有取代基等。作為取代基，可以使用例如，卣原子、曱?；?、C,-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙?；?、戊?；?、任選囟代的C,-6烷氧基、硝基、d-6烷基、C^o芳基(例如苯基、萘基)等。取代基的數(shù)目為約1至3。作為羥基保護(hù)基，可以使用例如，曱酰基；d-6烷基、Cwo芳烷基、Cw烷基-羰基(例如乙酰基、丙?；?、苯曱?；⒈交趸驶?、Cwo芳烷氧基-羰基(例如芐氧羰基)、Cwo芳烷基-羰基(例如芐基羰基)、四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基和三烷基硅烷基(例如三甲基硅烷基、叔丁基二曱基硅烷基、三異丙基硅烷基)、各自任選具有取代基等。作為取代基，可以使用例如，卣原子、C,—6烷基、Cwo芳烷基(例如千基)、Cwo芳基(例如苯基、萘基)、C,-6烷氧基、硝基等。取代基的數(shù)目為約1至4。作為巰基保護(hù)基，可以提及例如，C"烷基和C7-2Q芳烷基(例如，芐基、三苯曱基)，各自任選具有取代基等。作為取代基，可以使用例如，卣原子、Cw烷基、苯基、Cwo芳烷基(例如芐基)、C"烷氧基、硝基等。取代基的數(shù)目為約1至4。對于保護(hù)基的去除，可以使用本身已知的方法或其類似的方法。例如，采用以酸、堿、紫外線、肼、苯基肼、N-曱基二硫代氨基曱酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀(II)等進(jìn)行處理或還原。在上述各反應(yīng)步驟中，如果期望，本發(fā)明的化合物可以進(jìn)一步采用水解、脫保護(hù)、?；⑼榛?、氫化、氧化、還原、碳鏈延長以及交換取代基來合成，這些方法可以單獨使用也可以通過兩種或更多種組合使用。對于這些反應(yīng)，可以采用ShinJikkenKagakuKoza,巻14和15,1977(MaruzenPress)中描述的方法等。當(dāng)上述目標(biāo)產(chǎn)物是通過上述反應(yīng)以游離形式得到時，該產(chǎn)物可以通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為鹽，當(dāng)以鹽的形式得到時，該產(chǎn)物可以通過常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化為游離形式或其他的鹽。這樣得到的本發(fā)明的化合物可以通過已知的方法從反應(yīng)混合物中分離和純化、比如、相轉(zhuǎn)移、濃縮、溶劑萃取、分餾、結(jié)晶、重結(jié)晶、色譜等。當(dāng)化合物(I)作為構(gòu)型異構(gòu)體(configurationalisomer)(立體異構(gòu)體)、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體等存在時，各自可以根據(jù)需要通過上述的分離和純化方法進(jìn)行分離。此外、當(dāng)化合物(I)是消旋體的形式時，它們可以通過常規(guī)的光學(xué)拆分分離成S-型和R-型。當(dāng)化合物(I)包括立體異構(gòu)體時，單獨的異構(gòu)體以及各異構(gòu)體的混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外、化合物(I)可以是水合物或不是水合物?；衔?I)的水合物通常顯示優(yōu)異的保存穩(wěn)定性?；衔?I)可以用同位素等進(jìn)行標(biāo)記(例如，3H、14C、"S等)。由于化合物(I)及其前藥(在下文中，這些統(tǒng)一簡稱為本發(fā)明的化合物)具有GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用，尤其是GPR40受體激動劑活性，并且具有低的毒性(例如，對血液學(xué)參數(shù)的影響，比如紅細(xì)胞數(shù)、紅細(xì)胞比容(hamatocritvalue)、血紅蛋白濃度、MCH、MCHC、MCV、血小板數(shù)、白細(xì)胞數(shù)、血網(wǎng)狀細(xì)胞數(shù)、白細(xì)胞分類等；血液生化參數(shù)比如總蛋白、白蛋白、A/G比、葡萄糖、總膽固醇、甘油三酸酯、尿素氮、肌酸酐、總膽紅素、AST、ALT、LDH、ALP、CK、Na、K、Cl、釣、無機磷、視黃醇(維生素A)等)和較少的副作用(例如，急性毒性、慢性毒性、一般毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物相互作用、致癌性)，它們作為安全的GPR40受體功能調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選GPR40激動劑是有用的。本發(fā)明的化合物在哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠(hamster)、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人)中顯示優(yōu)異的GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用，作為涉及GPR40受體的生理功能的調(diào)節(jié)劑是有用的，或者作為預(yù)防或治療涉及GPR40受體的病理或疾病的預(yù)防或治療藥物是有用的。具體地，本發(fā)明的化合物作為胰島素分泌調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選胰島素促分泌素)，低血糖癥的藥物和胰(3細(xì)胞保護(hù)劑是有用的。尤其，本發(fā)明的化合物基于其GPR40受體激動劑活性，作為依賴于血糖水平的胰島素促分泌素是有用的。這與磺酰脲類不同，本發(fā)明的化合物作為不引起低血糖癥的胰島素促分泌素是有用的。而且，本發(fā)明的化合物作為預(yù)防或治療如下疾病的藥物是有用的，比如糖尿病、糖耐量受損、酮病、酸中毒、糖尿病并發(fā)癥(例如，糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、大血管病變、糖尿病性壞疽)、黃斑水腫、高脂血癥、生殖疾病、皮膚病、關(guān)節(jié)病、骨量減少、動脈硬化、血栓性疾病、消化不良、記憶和學(xué)習(xí)障礙、抑郁癥、抑郁癥和狂躁癥、精神分裂癥、注意在夾陷障石尋[伴多動](attentiondeficithyperactivitydisorder)、浮見力障礙、食欲中樞疾病(例如食欲過旺)、肥胖癥、低血糖、高血壓、水腫、胰島素抵抗、不穩(wěn)定型糖尿病、脂性萎縮、胰島素變應(yīng)性、胰島素瘤、脂毒性(lipotoxicity)、高胰島素血癥、癌癥(例如乳癌)、代謝綜合征、免疫性疾病(例如免疫缺陷)、炎性疾病(例如腸炎、關(guān)節(jié)炎、過敏癥)、多發(fā)性硬化癥、急性腎衰等。此處，糖尿病包括I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病和肥胖性糖尿病。此外，高脂血癥包括高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低-高密度脂蛋白血癥、餐后高脂血癥等。—對于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，日本糖尿病協(xié)會在1999年報道了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)該報道，糖尿病為顯示如下任一的病癥禁食血糖水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不小于126mg/dl，75g口服葡萄糖耐量試驗("gOGTT)^卜時水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不小于200mg/dl，以及非禁食血糖水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不小于200mg/dl。沒有落入上述糖尿病范圍并且不同于"禁食血糖水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)小于110mg/dl或75g口服葡萄糖耐量試驗(75gOGTT)2小時水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)小于140mg/dl"(正常型)的病癥，被稱為"邊緣型"。此外，ADA(美國糖尿病協(xié)會(AmericanDiabetesAssociation))以及WHO報道了糖尿病的新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)這些報道，糖尿病為顯示如下的病癥禁食血糖水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不小于126mg/dl或75g口服葡萄糖耐量試驗2h水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不小于200mg/dl。根據(jù)上述ADA和WHO的報道，受損的葡萄糖耐量是顯示如下的病癥75g口服葡萄糖耐量試驗2小時水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不小于140mg/dl并且小于200mg/dl。根據(jù)ADA的報道，將顯示如下的病癥稱為IFG(受損的禁食葡萄糖)禁食血糖水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不小于110mg/dl并且小于126mg/dl。根據(jù)WHO的報道，IFG(受損的禁食葡萄糖,ImpairedFastingGlucose)是指顯示如下的病癥禁食血糖水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不小于110mg/dl并且小于126mg/dl，并且稱為IFG(受損的禁食血糖過多(ImpairedFastingGlycemia))。根據(jù)上述新診斷標(biāo)準(zhǔn),本發(fā)明的化合物也可以用作用于預(yù)防或治療糖尿病、邊緣型、受損的葡萄糖耐量、IFG(受損的禁食葡萄糖，ImpairedFastingGlucose)和IFG(受損的禁食血糖過多)的藥物。此外，本發(fā)明的化合物能夠預(yù)防邊緣型、受損的葡萄糖耐量、IFG(受損的禁食葡萄糖)或IFG(受損的禁食血糖過多)發(fā)展成為糖尿病。本發(fā)明的化合物也用作對于磺酰脲繼發(fā)性失效的糖尿病的治療藥物，并且對于磺酰脲化合物和快速起效胰島素促分泌素?zé)o法提供胰島素分泌效果，從而不能起到足夠的降血糖效果的病人，提供優(yōu)良的胰島素分泌效果和降血糖效果。作為本文所述的磺酰脲化合物，可以提及具有磺酰脲骨架的化合物或其衍生物(例如，曱苯磺丁脲、格列苯脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、才各列吡。秦、格列丁唑等)。作為所述的快速起效的胰島素促分泌素，可以提及以與磺酰脲化合物相同的方式提高胰(3細(xì)胞分泌胰島素的化合物，盡管它不具有磺酰脲骨架，比如列奈(glinide)化合物(例如，瑞格列奈、色那列奈、那格列奈、米格列奈或其4丐鹽水合物等)，等。本發(fā)明的化合物顯示低毒性，并且能夠以本發(fā)明化合物的形式，或者根據(jù)藥物制劑的通常的制備方法，在與藥理學(xué)上可接受的載體采用本身已知的方法進(jìn)行混合制得藥物制劑后，安全地口服或非胃腸道給藥(例如，局部給藥、直腸給藥、靜脈給藥)。前述藥物制劑的劑型為例如，口服制劑比如片劑(包括舌下片劑和口腔崩解片劑)、膠嚢(包括軟膠嚢和微嚢)、顆粒劑、散劑、錠劑(troches)、糖漿劑、乳劑、混懸劑等；或非胃腸道制劑比如注射劑(例如皮下注射劑、靜脈注射劑、肌肉注射劑、腹腔注射劑、滴注劑)、外用劑(例如透皮制劑、軟膏)、栓劑(例如直腸栓劑、陰道栓劑)、小丸劑、經(jīng)鼻制劑、肺用制劑(吸入劑)、眼用制劑等。這些制劑可以是控釋制劑(controlledrelease)(例如緩釋微嚢(sustained-releasemicrocapsules)比^口即刻釋》文制齊'J(immediate-releasepreparations)、緩釋制劑等。藥物制劑中本發(fā)明的化合物的含量為相對于整個制劑為約0.01至約100%重量。盡管劑量根據(jù)給藥對象、給藥途徑、疾病、病癥等而變化，例如，本發(fā)明的化合物(作為活性成分)可以以下列劑量口服給藥于糖尿病病人(體重約60kg):約0.01至約30mg/kg體重每天，優(yōu)選約0.1至約20mg/kg體重每天，更優(yōu)選約l至約20mg/kg體重每天，該劑量可以一天一次給予，或者分成幾次給予。作為上述藥理學(xué)上可接受的載體，可以提及常規(guī)用作制劑材料的各種有機或無機載體物質(zhì)?？梢蕴峒袄?，用于固體制劑的賦形劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑；用于液體制劑的溶劑、溶解助劑、助懸劑、等滲劑、緩沖劑和安撫劑(soothingagent)等。如有需要，常規(guī)添加劑比如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸收劑、增濕劑等。作為所述的賦形劑，可以提及例如，乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)二氧化硅(lightanhydroussilicicacid)等。作為所述潤滑劑，可以提及例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二氧化硅等。作為所述的粘合劑，可以提及例如，結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羥基丙基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉等。作為所述的崩解劑，可以提及例如，淀粉、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈣、羧曱基淀粉鈉、L-羥基丙基纖維素等。作為所述溶劑，可以提及例如，注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油、玉米油、梯:欖油等。作為所述的溶解助劑，可以提及例如，聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯曱酸千酯、乙醇、三氨基曱烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。作為所述的助懸劑，可以提及例如，表面活性劑，比如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基^J交鈉、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、苯扎氯銨、千索氯銨、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物比如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥基曱基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等，等。作為所述等滲劑，可以提及例如，葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。作為所述緩沖劑，可以提及例如，緩沖劑比如磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等，等。作為所述安撫劑，可以提及例如，苯曱醇。作為所述防腐劑，可以提及例如，對-羥基苯曱酸酯、氯丁醇、苯曱醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。作為所述抗氧化劑，可以提及例如，亞硫酸鹽、抗壞血酸、oc-生育酚等。作為所述的著色劑，可以提及例如，水溶性可食用焦油顏料(例如食物色素比如食品紅2號和3號、食品黃4號和5號、食品藍(lán)1號和2號等)、水不溶性色淀顏料(例如，前述水溶性可食用焦油顏料的鋁鹽等)、天然顏料(例如，卩-胡蘿卜素、葉綠素(chlorophil)、氧化鐵紅等)等。作為所述的甜味劑，可以提及例如，糖精鈉、甘草酸二鉀、阿司帕坦、甜葉菊(stevia)等。此外，本發(fā)明的化合物可以與不是本發(fā)明的化合物的藥物組合使用。作為所述的能與本發(fā)明的化合物組合使用的藥物(在下文中有時簡稱為并用藥物)，可以提及例如，用于糖尿病的其他治療藥物、用于糖尿病并發(fā)癥的治療藥物、用于高脂血癥的治療藥物、抗高血壓藥物、抗肥胖藥物、利尿藥、化療藥物、免疫治療藥物、抗炎藥物、抗血栓藥物、用于骨質(zhì)疏松的治療藥物、維生素類、抗癡呆藥物、用于尿頻或尿失禁的治療藥物、用于排尿困難的治療藥物等。具體地，可以提及下列藥物。44作為治療糖尿病的其他藥物的實例，包括胰島素制劑(例如，由?；蜇i的胰腺提取的動物胰島素制劑；由大腸桿菌C&c/2en'c/2/aco/^或酵母基因合成的人胰島素制劑；胰島素鋅(zincinsulin);魚精蛋白鋅胰島素；胰島素片段或衍生物(例如INS-1)、口服胰島素制劑)、PPAR功能調(diào)節(jié)劑(例如吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸鹽)、羅格列酮或其鹽(優(yōu)選馬來酸鹽)、Reglixane、萘格列酮、FK-614、利格列酮、WO01/38325中描述的化合物、泰沙格列賽(Tesaglitazar)、羅格里扎、Muraglitazar、ONO隱5816、依格列宗(Edaglitazone)、LM-4156、Metaglidasen(MBX-102)、Naveglitazar、MX-6054、LY-510929、巴才各列酮、T-131或其鹽、THR-0921)、oc-葡糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、雙胍類(例如苯乙雙胍、二曱雙胍、丁福明或其鹽(例如鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素促分泌素[磺酰脲(例如曱苯磺丁脲、格列苯脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲)、瑞格列奈、色那列奈、米格列奈或其鈣鹽水合物、那格列奈]、GLP-1受體激動劑[例如GLP-1、GLP-1MR劑、薩-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-l(7,37)NH2、CJC-1131]、二肽基肽酶IV抑制劑(例如NVP-DPP-278、PT-IOO、P32/98、P93/01、NVP-DPP-728、維格列汀、Saxagliptin、T-6666、西他列汀、TS-021、alogliptin或其鹽(優(yōu)選苯曱酸鹽)、2-[[6-[(3R)-3-氨基-l-哌咬基]-3,4-二氫-3-曱基-2,4-二氧代-l(2H)-嘧啶基]曱基]-4-氟芐腈或其鹽(優(yōu)選琥珀酸鹽)、2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-l-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-l-基曱基]-千腈或其鹽(優(yōu)選酒石酸鹽))、卩3激動劑(例如AJ-9677)、淀粉不溶素(amylin)激動劑(例如普蘭林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶(phosphotyrosinephosphatase)抑制劑(例如釩酸鈉)、糖原異生抑制劑(例如#唐原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、高血糖素拮抗劑)、SGLT(鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(contransporter))抑制劑(例如T-1095)、11p-羥基甾體脫氫酶抑制齊'K例如BVT-3498)、脂聯(lián)素(adiponectin)或其激動劑、IKK抑制劑(例如AS-2868)、來普汀抗性改善藥物、生長抑素受體激動劑(W001/25228、WO03/42204、W098/44921、W098/45285、W099/22735中描述的化合物)、葡萄糖激酶活化劑(例如110-4389620、PSN-OIO)、GIP(葡萄糖-依賴性促胰島素肽)、PACAP(垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽)、GPR119激動劑(例如PSN119-1)等。這些用于糖尿病并發(fā)癥的治療藥物包括醛糖還原酶抑制劑(例如，托瑞司他、依帕司他、4斤那司他、峻泊司他、非達(dá)司他、米那司他、ranirestat、CT-112)、神經(jīng)營養(yǎng)因子及其增加性藥物(例如NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372中描述的神經(jīng)營養(yǎng)因子生產(chǎn)-分泌促進(jìn)劑(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-曱基-1-咪唾基)-5-[3-(2-曱基苯氧基)丙基]噶唑))、蛋白激酶C(PKC)抑制劑(例如ruboxistaurinmesylate)、AGE抑制劑(例如ALT-945、匹馬吉定、pyratoxanthine、N-苯甲酰曱基p塞唾^"溴化物(N醫(yī)phenacylthiazoliumbromide)(ALT-766)、EXO-226、ALT-711、Pyridorin、吡多胺)、活性氧清除劑(例如硫辛酸)、腦血管擴張劑(例如tiapuride)、生長抑素受體激動劑(例如BIM23190)、調(diào)亡信號調(diào)節(jié)激酶-1(ASK-1)抑制劑等。用于高脂血癥的治療藥物的實例包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀或其鹽(例如鈉鹽、4丐鹽))、角篁烯合酶抑制劑(例如WO97/10224中描述的化合物，比如N-[[(3R，5S)-l-(3-乙酰氧基-2,2-二曱基丙基)-7-氯-5-(2,3-二曱氧基苯基)-2-氧代-1,2,3，5-四氫-4,l-苯并氧氮雜革-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)、貝特類(fibrate)化合物(例如，苯扎貝特、氯貝丁酯、雙貝特、克利貝特)、抗氧化劑(例如，硫辛酸(lipoicacid)、普羅布考)、ACAT抑制劑(例如,阿伐麥布、依魯麥布、帕替麥布)、陰離子交換樹脂(例如，考來烯胺)、普羅布考、煙酸藥物(例如，尼可莫爾、戊四煙酯)、二十六烷五烯酸乙酉旨(ethylicosapentate)、植物甾醇(例如，大豆甾醇、丫-谷維素)等.抗高血壓藥物的實例包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利)、血管緊張素II拮抗劑(例如，氯沙坦、坎地沙坦酯(candesartancilexetil)、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦酉旨(olmesartanmedoxomil)、他索沙坦、l-[[2'-(2,5-二氬-5-氧代-4H-l，2，4-哺二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基]-2-乙氧基-lH-苯并咪唑-7-羧酸)、鈣通道阻滯齊'K例如，馬尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平)、鉀通道開放劑(例如，左色滿卡林、L_27152、AL0671、NIP-121)、可樂定等?？狗逝炙幬锏膶嵗ㄗ饔糜谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的抗肥胖藥物(例如，右旋氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他命、馬吲哚、苯基丙醇胺、氯千雷司；MCH受體拮抗劑(例如，SB-568849;SNAP-7941;WO01/82925和WO01/87834中描述的化合物)；神經(jīng)肽Y拮抗劑(例如，CP-422935);大麻素受體拮抗劑(例如，SR-141716、SR-147778);生長激素釋放多肽(ghrelin)拮抗劑；1lp-羥基甾體脫氬酶抑制劑(例如BVT-3498))、胰脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他、西替利司他(ATL-962))、p3激動劑(例如，AJ-9677)、肽厭食藥物(peptideanorexiants)(例如，來普汀、CNTF(睫狀神經(jīng)因子(CiliaryNeurotropicFactor))、膽嚢收縮素激動劑(例如林替曲特、FPL-15849)、進(jìn)食抑制劑(feedingdeterrent)(例如，P-57)、ACC2抑制劑(例如，CP-640186)等。利尿藥的實例包括黃噪呤衍生物(例如，水楊酸鈉和可可堿、水楊酸鈣和可可堿)、p塞。秦制劑(例如，乙蓬。秦、環(huán)戊噻。秦、三氯噻。秦、氫氯噻。秦、氫氟噻嗪、千基氫氯噻嗪、戊氟p塞嗪、泊利噻嗪、曱氯噻嗪)、抗醛甾酮制劑(例如，螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶)、碳酸脫氬酶抑制劑(例如，乙酰唑胺)、氯苯磺酰胺制劑(例如，氯噻酮、美夫西特、吲達(dá)帕胺)、阿佐塞米、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。化療藥物的實例包括烷基化劑(例如，環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺)、代謝拮抗劑(例如，曱氨蝶呤、5-氟尿嘧啶)、抗腫瘤抗生素(例如，絲裂霉素、阿霉素)、來源于植物的抗肺瘤劑(例如，長春新堿、長春地辛、泰素(Taxol))、順鉑、卡鉑、依托泊苷等。其中，氟鐵龍或新氟鐵龍(NeoFurtulon)，它們是5-氟尿嘧啶衍生物，等是優(yōu)選的。免疫治療劑的實例包括微生物或細(xì)菌成分(例如，胞壁酰二肽衍生物(muramy1dipeptidederivatives)、溶鏈菌(Picibanil))、具有免疫力口強活性的多糖類(例如，蘑菇多糖、裂殖菌多糖、云芝多糖)、通過基因工程技術(shù)得到的細(xì)胞因子(例如，干擾素、白介素(IL))、集落刺激因子(例如粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素)等。其中，白介素比如IL-1、IL-2、IL-12等是優(yōu)選的?？寡姿幬锏膶嵗ǚ晴摅w抗炎藥物比如阿司匹林、對乙酰氨基酚、吲哚美辛等?？寡ㄐ纬傻乃幬锏膶嵗ǜ嗡仡?例如，肝素鈉、肝素4丐、達(dá)肝素鈉)、華法林(例如，華法林鉀)、抗凝血酶藥物(例如，阿加曲班)、溶解血栓的藥物(例如，尿激酶、替來激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制劑(例如，鹽酸噻氯匹定、西洛他唑、二十六烷五烯酸乙酯、貝前列素鈉、鹽酸沙格雷酯)等。用于骨質(zhì)疏松癥的治療藥物的實例包括阿法骨化醇、骨化三醇、依降鈣素、鮭魚降鈣素、雌三醇、依普黃酮、氨羥二磷酸二鈉、阿侖膦酸鈉水合物、英卡膦酸二鈉、利塞膦酸二鈉等。維生素的實例包括維生素B,、維生素B,2等?？拱V呆藥物的實例包括他克林、多奈哌齊、利伐斯的明、加蘭他敏等。用于尿頻或尿失禁的治療藥物的實例包括鹽酸黃酮哌酯、鹽酸奧昔布寧、鹽酸丙哌維林等。用于排尿困難的治療藥物的實例包括乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如，地斯的明(distigmine))等。此外，在動物模型以及臨床中顯示具有惡病質(zhì)改善作用的藥物，比如環(huán)氧合酶抑制劑(例如吲哚美辛)、黃體酮衍生物(例如，醋酸甲地孕酮)、糖甾類(例如，地塞米松)、曱氧氯普胺藥物、四氫大麻酚藥物、脂肪代i射促進(jìn)藥物(例如，二十碳五烯酸(eicosapentanoicacid))、生長激素、IGF-1、誘發(fā)惡病質(zhì)因子的抗體比如TNF-a、LIF、IL-6、制瘤素M等，等，可以與本發(fā)明的化合物組合使用。此外，糖基化抑制劑(例如，ALT-711)、神經(jīng)再生促進(jìn)藥物(例如，Y-128、VX853、prosaptide)、抗抑郁癥藥物(例如，地昔帕明、阿米替林、丙米。秦)、抗癲癇藥物(例如，拉莫三噢、確樂多(Trileptal)、Keppra、Zonegran、普加巴林、Harkoseride、卡馬西平)、抗心律失常藥物(例如，美西津)、乙酰膽堿受體配體(例如，ABT-594)、內(nèi)皮素受體拮抗劑(例如，ABT-627)、單胺攝取抑制劑(例如，曲馬多)、鎮(zhèn)靜止痛劑(例如，嗎啡)、GABA受體激動劑(例如，加巴噴丁、加巴噴丁MR劑)、oc2受體激動劑(例如，可樂定)、局部止痛劑(例如辣椒堿(capsaicin))、抗焦慮藥物(例如，苯并硫氮雜萆類)、磷酸二酯酶抑制劑(例如，昔多芬(sildenafil))、多巴胺受體激動劑(例如，阿樸嗎啡)、咪達(dá)唑侖、酮康唑等也可以與本發(fā)明的化合物組合使用。組合藥物優(yōu)選胰島素制劑、PPAR功能調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選吡格列酮或其鹽酸鹽)、ot-葡糖苷酶抑制劑(優(yōu)選伏格列波糖)、雙胍(優(yōu)選二曱雙胍或其鹽酸鹽)、磺酰脲(優(yōu)選格列苯脲、格列美脲)、米格列奈或其鈣鹽水合物、那格列奈、二肽基肽酶IV抑制劑(優(yōu)選alogliptin或其苯曱酸鹽、2-[[6-[(3R)-3-氨基-l-哌啶基]-3,4-二氫-3-曱基-2,4-二氧代-l(2H)-嘧啶基]曱基]-4-氟芐腈或其琥珀酸鹽、2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-l-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-l-基曱基]-芐腈或其酒石酸鹽傳。通過將本發(fā)明的化合物與并用藥物組合使用，可以取得如下優(yōu)異效果，比如(1)與單獨給藥本發(fā)明的化合物或并用藥物相比，本發(fā)明的化合物或并用藥物的劑量降低，(2)通過選擇具有不同于本發(fā)明的化合物的功能和機理的并用藥物，可以設(shè)定較長的治療期，(3)過選擇具有不同于本發(fā)明的化合物的功能和機理的并用藥物，可以設(shè)計持續(xù)治療作用，(4)通過組合使用本發(fā)明的化合物和并用藥物，可以提供協(xié)同作用，等。當(dāng)本發(fā)明的化合物和并用藥物組合使用時，本發(fā)明的化合物和并用藥物的給藥時間沒有限定，本發(fā)明的化合物和并用藥物可以同時給藥，或可以錯開時間給藥至給藥對象。并用藥物的劑量可以根據(jù)臨床使用的劑量決定，并且可以根據(jù)給藥對象，給藥途徑，疾病，組合等進(jìn)行適當(dāng)選擇。作為本發(fā)明的化合物和所述并用藥物的給藥方式，可以提及下述方法(l)本發(fā)明的化合物和并用藥物同時制備成單個制劑給藥。(2)本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制備成兩種制劑，以相同的給藥途徑同時給藥。(3)本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制備成兩種制劑，以相同的給藥途徑錯開時間給藥。(4)本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制備成兩種制劑，以不同的給藥途徑同時給藥。(5)本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制備成兩種制劑，以不同的給藥途徑錯開時間給藥(例如，本發(fā)明的化合物和并用藥物可以該種順序或以相反的順序給藥)，等。本發(fā)明也涉及(6-羥基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-3-基)乙酸或其鹽，其作為制備本發(fā)明化合物的起始材料是有用的化合物。該化合物可以根據(jù)例如下述實施例17中描述的方法進(jìn)行制備。該化合物可以是消旋體或光學(xué)活性形式。作為該化合物的鹽，可以提及那些與化合物(I)的鹽類似的鹽，優(yōu)選是金屬鹽。而且，本發(fā)明提供式(m)表示的化合物或其鹽的光學(xué)活性形式的制備方法49Z是鹵原子或任選被取代的羥基；并且R是任選被取代的羥基，該方法包括將式(n)表示的化合物或其鹽進(jìn)行不對稱還原反應(yīng)(II)COR其中各符號如上所述。此處，Z優(yōu)選為羥基或CL6烷氧基，更優(yōu)選羥基。R優(yōu)選為羥基或C,-6烷氧基，更優(yōu)選羥基?；衔?n)和化合物(in)的鹽，可以分別提及那些與化合物(i)的鹽類似的鹽，優(yōu)選是金屬鹽。實施例本發(fā)明通過下述參考例、實施例、制劑實施例和實驗實施例來進(jìn)一步詳細(xì)說明，這些僅僅是示例，不用來限制本發(fā)明，并且可以在不脫離本發(fā)明的范圍內(nèi)進(jìn)行改變。下列參考例和實施例中的術(shù)語"室溫"表示通常為約l(TC至約35。C的范圍?；瘜W(xué)收率(yield)是分離收率(mol/mol。/。)或通過高效液相色譜得到的收率。光學(xué)活性形式的光學(xué)純度(不對稱收率)是根據(jù)對映體過量來計算的(。/。e.e.)。所述對映體過量是通過下式測定的對映體過量(。/。e.e.卜100X[(R)-(S)]/[(R)+(S)]或100X[(S)-(R)]/[(R)+(S)]其中(R)和(S)是高效液相色鐠中各個對映體的面積。用于色譜的溶劑以體積％表示，其他的"％"為重量％。由于質(zhì)子NMR譜的寬峰而不能確認(rèn)的OH質(zhì)子、NH質(zhì)子等，不包括在數(shù)據(jù)中。本文所用的其他符號具有下列含義s:單峰d:二重峰t:三重峰q:四重峰m:多重峰br:寬峰J:耦合常數(shù)Hz:赫茲CDCl3:氖代氯仿DMSO-d6:氖代二曱亞砜'HNMR:質(zhì)子核》茲共振(R,R)-Me-BPE:(十)-1，2-二((2R,5R)-2,5-二曱基正膦基(phosphorano))乙烷(S,S)-Et-FerroTANE:(-)-1,r-二((2S,4S)畫2,4-二乙基正膦基)二茂鐵在下列參考例和實施例中，熔點、質(zhì)譜和核磁共振譜(NMR)是在下述條件下測定的。熔點測定工具使用Yanagimoto微熔點測定裝置，或Biichi熔點測定裝置型號B-545。MS測定工具WatersCorporationZMD,WatersCorporationZQ2000或MicromassLtd.，platformll。離子化方法電噴霧離子化(ESI)或大氣壓化學(xué)離子化(APCI)。除非具體地說明,均采用ESI。NMR測定工具VarianInc.VarianGemini200(200MHz),VarianGemini300(300MHz)，BrukerBioSpinCorp。AVANCE300，JEOLJNM-AL400。在參考例和實施例中，采用制備性HPLC的純化是在下列條件下進(jìn)行的。制備性HPLC工具Gilson,Inc.,高通量純化系統(tǒng)柱YMCCombiprepODS畫AS-5(xm，20X50mm溶劑溶液A;含0.1。/。三氟乙酸的水，溶液B;含0.1%三氟乙酸的乙腈梯度循環(huán)A:0.00分鐘(溶液A/溶液B:90/10),1.20分鐘(溶液A/溶液B=90/10),4.75分鐘(溶液A/溶液B^/100)，7.30分鐘(溶液A/溶液B-0/100),7.40分鐘(溶液A/溶液B二90/10)，7.50分鐘(溶液A/溶液B-90A0)。梯度循環(huán)B:0.00分鐘(溶液A/溶液B-95/5),1.00分鐘(溶液A/溶液B=95/5)，5.20分鐘(溶液A/溶液B二5/95)，6.40分鐘(溶液A/溶液B-5/95),6.50分鐘(溶液A/溶液B^95/5),6.60分鐘(溶液A/溶液B-95/5)。流速25ml/min,;險測方法UV220nm在實施例中，高效液相色語條件中"保留時間"的括號內(nèi)的數(shù)值，表示光學(xué)異構(gòu)體混合物中的各光學(xué)異構(gòu)體的比例。參考例l4-(4-溴-3，5-二曱基笨氧基)四氬-2H-p塞喃向4-溴-3,5-二曱基苯酚(0.201g,l.OOmmol)、四氬-2H-p塞喃-4-醇(0.130g,1.10mmol)和三苯基膦(0.341g，1.30mmol)在四氬吹喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二曱酸二乙酯(在曱苯中的40%溶液，0.591mL,1.3Ommo1),將混合物在室溫攪拌1.5小時。加入四氬-2H-p塞喃-4-醇(0.0591g,0.50Ommo1)、三苯基膦(0.157g,0.600mmol)和偶氮二曱酸二乙酉旨(在曱苯中的40。/o溶液，0.272mL,0.600mmo1)，將混合物進(jìn)一步攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯己烷=0:100-20:80)得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.261g，收率86%)。'HNMR(CDC丄3)5:1.93-2.07(2H，m),2.10畫2.23(2H,m),2.37(6H,s),2.49-2.61(2H，m),2.85-2.98(2H,m)，4.26-4.35(lH，m),6.65(2H,s)。參考例2[2,6-二曱基-4-(四氫-2H-噻喃-4-基氧基)苯基]硼酸在-78。C向4-(4-溴-3,5-二曱基苯氧基)四氫-2H-p塞喃(3.01g,10.0mmol)在四氫呋喃(50mL)中的溶液中逐滴加入正丁基鋰己烷溶液(1.6M,6.57mL,10.5mmo1),并將反應(yīng)混合物在該溫度攪拌1.5小時。加入硼酸三異丙酯(Triisopropylborate)(6.92mL,30.0mmo1),將混合物攪拌過夜，期間將混合物加溫至室溫。將反應(yīng)混合物進(jìn)行冰冷卻，加入2M鹽酸(50mL),將該混合物攪拌2.5小時。分離水層和有機層，將有機層用飽和鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并同時調(diào)節(jié)至中性。將有機層用無7jO克酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用冷己烷洗滌得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.89g，收率71%)。'HNMR(CDC13)5:1.90-2.06(2H,m)，2.09-2.23(2H,m)，2'35(6H，s)，2.48-2.62(2H,m),2.83-2.98(2H,m),4.28-4.40(lH,m),6.51(2H，s)，6.59(2H,s)。參考例32',6'-二曱基-4'-(四氫-21^塞喃-4-基氧基)聯(lián)苯-3-甲酸曱酯ch3CXA^V、CH3按照與參考例6相同的方法，由[2，6-二曱基-4-(四氫-2H-噻喃-4-基氧基)苯基]硼酸和3-溴苯曱酸曱酯，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。收率86%。熔點69-71"C。參考例44'-[(l,l-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)氧基]-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱酸曱酯在冰冷卻下，向2',6'-二曱基-4'-(四氫-2H-噻喃-4-基氧基)聯(lián)苯-3-曱酸曱酯(1.56g，4.38mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中加入間-氯過苯曱酸(65。/0,2.44g,9.20mmo1)，將該混合物攪拌16小時，期間將混合物逐漸加溫至室溫。將乙酸乙酯加入到反應(yīng)混合物中。將混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液和硫代硫酸鈉水溶液的混合物洗滌，然后用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.45g，收率85%)。熔點18(TC。參考例5(4'-[(l，l-二氧代(dioxido)四氫-2H-噻喃4-基)氧基]-2'，6'-二曱基聯(lián)苯-3-基}甲醇。VxaAJC。h在冰冷卻下，向4'-[(l,l-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)氧基]-2'，6'-二曱基聯(lián)53苯-3-甲酸曱酯(0.128g，0.33mmol)在四氫呋喃(2mL)中的溶液中分小份地加入氫化鋁鋰(80%，15.7mg,O.33mmol),將混合物在相同溫度攪拌1.5小時。向反應(yīng)混合物中分小份地加入硫酸鈉10水合物(0.106g,0.33mmo1)，將混合物在室溫攪拌l小時。用硅藻土濾除不溶物質(zhì)，將濾液在減壓下濃縮得到無色無定形粉末狀的標(biāo)題化合物(0.111g，收率93%)。'H麗R(CDC13)5:1.76(1H,t，J=5.6Hz),2.00(6H,s)，2.29-2.44(2H,m),2.44-2.58(2H,m)，2.87-3.02(2H，m),3.37畫3.53(2H,m),4.63-4.70(lH,m),4.74(2H，d,J=5.6Hz),6.68(2H,s)，7.05(1H,dt，J=7.4，1.5Hz)，7.12(1H,s),7.31-7.38(1H,m)，7.42(1H，t,J=7,4Hz)。參考例64'-羥基-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱醛將4-溴-3,5-二曱基苯酚(10.3g，51.0mmolMp(3-曱?；交?硼酸(7.67g，51.2mmol)溶解在1M碳酸鈉水溶液(l50mL)、乙醇(50mL)和曱苯(150mL)的混合物中。用氬氣置換后，加入四(三苯基膦)合鈀(0)(2.95g，2.55mmo1)，并將反應(yīng)混合物在氬氣氛下在80。C攪拌24小時。將反應(yīng)混合物冷卻，并加入水。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用硅藻土濾除不溶物質(zhì)。濾液的有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙S旨:己烷=10:90-40:60)得到淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(9.53g，收率83%)。MSm/z227(M+H)+。參考例7l-氧雜-6-硫雜螺[2.5]辛烷在室溫，向三曱基碘化亞砜(trimethylsulfoxoniumiodide)(37.lg,165.1mmol)在二甲基亞砜(l20mL)中的混懸液中緩慢加入氫化鈉(油中60%，6.10g,152.4mmo1),并將該混合物在氮氣氛下攪拌l小時。向該反應(yīng)混合物中經(jīng)20分鐘逐滴加入四氫-4H-蓬喃-4-酮(14.8g，127.0mmol)在二甲基亞砜(60mL)中的溶液，并將反應(yīng)溶液在室溫攪拌14小時。將混合物用水稀釋并用乙醚萃取。有機層依次用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。殘余物在室溫靜置，用少量的己烷洗滌沉淀的結(jié)晶，并干燥，得到無色針狀的標(biāo)題化合物(8.22g,收率50%)。'HNMR(CDC13)5:1,69-1.82(2H,m)，1.93-2.09(2H,m)，2.56-2.73(4H，m)2.85-3.01(2H,m)。參考例84'-[(4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基)曱氧基]-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在室溫，向l-氧雜-6-硫雜螺[2.5]辛烷(6.33g,48.611111101)和4'-羥基-2'，6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱醛(lO.Og,44.2mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(l50mL)中的溶液中加入碳酸鉀(6.11g，44.2mmol)'該混合物在100。C攪拌12小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘留物用1M鹽酸中和，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水^L酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。殘留物由異丙醚結(jié)晶得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(12.3g，收率78%)。'HNMR(CDCl3)5:1.77-1.91(2H，m),2.00(6H，s),2.06-2.16(2H,m),2.19(1H,s)，2.42-2.53(2H,m),3.04-3.18(2H,m),3.81(2H,s)，6.69(2H,s)，7.41(1H,dt，J=7.5,1.5Hz),7.59(1H，t，J=7.5Hz),7.66(1H,t，J=1.5Hz),7.87(1H，dt,J=7.5,1.5Hz),10.05(1H,s)。參考例94-({[3'-(羥基曱基)-2,6-二曱基聯(lián)苯-4-基]氧基}曱基)四氫-2&p塞喃-4-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在冰冷卻下，向4'-[(4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基)曱氧基]-2'，6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱醛(2.12g,5.95mmol)在四氫呋喃(8mL)和曱醇(4mL)的混合溶劑中的溶液加入硼氬化鈉(0.225g，5.95mmo1)，將混合物在相同溫度攪拌20分鐘。反應(yīng)溶液在減壓下濃縮，向殘留物中添加氯化銨水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.87g，收率88%)。!H畫R(CDCl3)5:1.70(1H,t,J=5.8Hz)，1.76-1.90(2H,m)，2.01(6H,s),2,05-2.16(2H,m),2.20(1H，s)，2唇2.53(2H，m),3.03-3.18(2H,m),3-80(2H,s〉4.73(2H,d,J=5.8Hz),6.67(2H，s)，7.02-7.09(lH,m),7.12(1H，s),7.31畫7.37(1H，m)，7.41(1H，t，J=7.4Hz)。參考例IO2-羥基-3，4，6-三曱基苯曱醛將2,3,5-三曱基苯朌(13.6g，lOOmmol,)在二氯曱烷(20mL)中的溶液進(jìn)行冰冷卻，在氮氣氛下用0.5小時逐滴加入四氯化《太(titaniumtetrachloride)(41.7g，220mmol),將反應(yīng)混合物攪拌l小時。逐滴加入二氯曱基曱基醚(11.5g，lOOmmol)，將混合物再攪拌6小時。反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液處理，并用二氯甲烷萃取。萃取物依次用稀鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯己烷二5:95-50:50)得到淡棕色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(6.58g,收率40%)。MSm/z165(M+H)+。參考例ll2，3,5,6-四甲基苯酚將2-羥基-3，4,6-三曱基苯曱醛(6.58g,40.1mmol)溶解在曱醇(120mL)中，在氫氣氣氛(氣球壓(balloonpressure))下加入10。/。把-碳(50。/。含水產(chǎn)品，1.0g)，將混合物在室溫攪拌22小時。濾出催化劑，將濾液在減壓下濃縮。將沉淀的結(jié)晶由曱醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.73g,收率12%)。在減壓下濃縮母液，得到第二批產(chǎn)物(5.10g，收率85%)。MSm/z151(M+H)+。參考例124-溴-2,3,5，6-四曱基苯酚在室溫，向2,3,5,6-四曱基苯酚(5.10g,34.0mmol)在乙酸(90ml)中的混懸液中逐滴加入溴(1.98mL，38.6mmol)在乙酸(30mL)中的溶液，將該混合物撹拌5小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘留物用乙酸乙酯稀釋，并依次用硫代硫酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。沉淀的結(jié)晶用石油醚洗滌，得到淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(5.10g,收率66%)。母液在減壓下濃縮，并用石油醚洗滌得到第二批產(chǎn)物(1.38g，收率18%)。'HNMR(CDC13)5:2.23(6H，s),2.40(6H，s),4.59(1H,s)。參考例134'-羥基-2'，3',5',6'-四曱基聯(lián)苯-3-曱醛ch3按照與參考例6相同的方法，由4-溴-2,3,5,6-四甲基苯酚和(3-甲?；交?硼酸，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。收率79%。MSm/z255(M+H)+。參考例143'-(羥基曱基)-2,3,5,6-四曱基聯(lián)苯-4-醇將4'—羥基-2'，3',5'，6'-四曱基聯(lián)苯-3-曱醛(2.03g,8.00mmol)在曱醇(10mL)和四氫呋喃(20mL)的混合溶劑中的溶液進(jìn)行水冷卻，加入硼氫化鈉(90%,0.336g，8.00mmo1)，在氮氣氛下將該混合物攪拌2小時。反應(yīng)混合物用稀鹽酸處理，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。得到的結(jié)晶從庚烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.90g,收率93%)。熔點152-153。C。參考例154-曱基苯磺酸3-(曱硫基)丙酯將3-(曱硫基)-l-丙醇(5.30g,50.Ommo1)、三乙胺(10.5mL,75.0mmol)和N,N,N',N'-四曱基-1,6-己烷二胺(0.861g，5.OOmmol)在甲苯(50mL)中的溶液進(jìn)行冰冷卻，在氮氣氛下逐滴加入對-曱苯磺酰氯(14.3g,75.0mmol)在曱苯(50mL)中的溶液。滴加完成后，將混合物攪拌3小時，期間將混合物加溫至室溫。將水加入到反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酉旨己烷=10:90-40:60)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(12.2g，收率94%)。MSm/z261(M+H)+。參考例164-曱基苯磺酸3-(曱基磺?；?丙酯在冰冷卻下，向^曱基苯磺酸3-(曱石危基)丙酯(12.2g，46.9mmol)在甲醇(250mL)中的溶液中，逐滴加入過硫酸鉀(商品名:OXONE，57.7g,93.8mmo1)在水(250mL)中的溶液。滴加完成后，將混合物攪拌20小時，期間將混合物逐漸加溫至室溫。在減壓下蒸發(fā)曱醇，將混合物用水稀釋，有機物質(zhì)用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。沉淀的結(jié)晶用乙酸乙酯-庚烷洗滌，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(13.1g，收率96%)。MSm/z293(M+H)+。參考例17{2',3',5',6'-四甲基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱醇向3'-(羥基曱基)-2，3，5,6-四甲基聯(lián)苯-4-醇(0.616g，2.40mmol)和4-甲基苯磺酸3-(曱基磺?；?丙酯(l.05g,3.60mmol)在N,N-二甲基曱酰胺(5mL)中的溶液中，加入碳酸鉀(0.597g,4.32mmo1)，在90。C在氮氣氛下將混合物攪拌12小時。將水加入到反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用1M氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙S旨己烷=40:60-80:20),得到的結(jié)晶從庚烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.577g,收率85%)。熔點132-134。C。參考例182'，6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-曱醛向4'-羥基-2'，6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱醛(2.26g,10.0mmol)和4-曱基苯磺酸3-(甲基磺?；?丙酯(3.51g,12.0mmol)在N,N-二曱基曱酰胺pOmL)中的溶液中，加入碳酸鉀(1.80g,13.Ommo1)，在90。C在氮氣氛下將混合物攪拌24小時。將水加入到反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用1M氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷=40:60-80:20),得到的結(jié)晶從庚烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(2.68g，收率77%)。MSm/z347(M+H)+。參考例19{2'，6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲醇將2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-曱醛(2.66g,7.68mmo1)在曱醇(1OmL)和四氫吹喃(20mL)的混合溶劑中的溶液進(jìn)行冰冷卻，加入硼氫化鈉(90%,0.323g，7.68mmo1)，在氮氣氛下將該混合物攪拌6小時。反應(yīng)混合物用稀鹽酸處理，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。將得到的結(jié)晶從庚烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(2.60g,收率97%)。'H函R(CDC13)5:1.68(1H，t,J=5.9Hz),2.00(6H，s)，2.30-2.40(2H，m),2.97(3H,s),3.24-3.31(2H,m),4.13(2H,t,J=5.7Hz)，4.73(2H,d，J=5.9Hz)，6.64(2H,s)，7.03-7.08(lH，m),7.12(1H，s),7.31-7.37(lH，m),7.41(1H,t,J=7.5Hz)。參考例203'-(羥基曱基)-2，6-二曱基聯(lián)苯-4-醇將4'-羥基-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱醛(6.95g,30.7mmol)在曱醇(30mL)和四氫呋喃(60mL)的混合溶劑中的溶液進(jìn)行水冷卻，加入硼氫化鈉(90%，1.29g，30.7mmol)，在氮氣氛下將該混合物攪拌20小時，期間將混合物逐漸加溫至室溫。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘留物用稀鹽酸處理，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。得到的結(jié)晶從庚烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(6.56g，收率93%)。炫點175X:。參考例21{4'-[2-(乙硫基)乙氧基]_2',6'-二曱基聯(lián)苯-3_基}曱醇向3'-(羥基曱基)-2,6-二曱基聯(lián)苯-4-醇(1.83g,8.00mmol)和2-氯乙基乙基硫醚(2-chloroethylethylsulfide)(1.07mL，12.0mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(15mL)中的溶液中加入碳酸鉀(1.33g，9.60mmol)和硤化鉀(0.132g,0.800mmo1)，將混合物在95。C在氮氣氛下攪拌24小時。將水加入到反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用1M氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷=10:90-50:50)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(1.19g,收率47%)。'H麗R(CDCl3)S:1.31(3H，t,J=7.3Hz),1.67(1H,t,J=5.8Hz),2.00(6H,s),2.67(2H,q,J=7.3Hz),2.92(2H,t,J=7.0Hz),4.16(2H，t,J=7.0Hz)，4.73(2H,d,J=5.8Hz),6.66(2H,s),7.06(1H,dt,J=7.3,1.3Hz),7.12(1H,s),7.30-7.36(lH,m),7.41(1H,t,J=7.3Hz)。參考例22[PS)-6-({4'-[2-(乙硫基)乙氧基]-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3_基}甲氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯攪拌[(3S)-6-羥基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯(0.250g，L20mmo1)、{4'-[2-(乙硫基)乙氧基]-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-基}曱醇(0.380g,1.20mmol)和三丁基膦(0.388g，1.92mmol)在曱苯(20mL)中的溶液，加入1,l'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.484g,1.92mmo1)，在氮氣氛下將混合物在室溫攪拌1小時。將己烷(10mL)加入到反應(yīng)混合物中，濾除沉淀的不溶物質(zhì)，將濾液在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色語純化(乙酸乙酯:己烷=5:95-40:60)，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.363g,收率60%)。MSm/z507(M+H)+。參考例23[(38)-6-({4'-[2-(乙硫基)乙氧基]-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3_基}甲氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸向[(3S)-6-({4'-[2-(乙硫基)乙氧基]-2'，6'-二甲基聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯(0.358g，0.707mmol)在甲醇(1.5mL)和四氫呋喃(3mL)的混合溶劑中的溶液中，加入2M氬氧化鈉水溶液(0.750mL)，將該混合物在50。C攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用1M鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.309g,收率89%)。MSm/z493(M+H)+。參考例244-溴-2-氟-3,5-二曱基苯酚向4-溴-3,5-二甲基苯酚(2.00g,9.95mmol)在l,2-二氯乙烷(20mL)的溶液中加入N-氟吡。定錯三氟曱磺酸鹽(N-fluoropyridiniumtriflate)(6.15g，24.9mmo1)，混合物在回流下加熱7小時。反應(yīng)混合物用1M硫代石克酸鈉水溶液處理，并用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷=0:100-30:70)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.790g，收率36%)。'HNMR(CDC13)5:2.29-2.36(6H,m),5.04(1H,d,J=4.0Hz),6.79(1H，d,J=9.0Hz)。參考例253'-氟-4'-羥基-2'，6'-二甲基聯(lián)苯-3-曱趁<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>按照與參考例6相同的方法，由4-溴-2-氟-3,5-二曱基苯酚和(3-曱?；交?硼酸，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。收率49%。MSm/z245(M+H)+。參考例263'-氟-2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-3-曱醛向3'-氟-4'-羥基-2'，6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱醛(2.44g,10.Ommol^M-曱基苯磺酸3-(曱基磺?；?丙酯(:3.Slg，110mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(20mL)中的溶液中加入碳酸鉀(l.SOg,13.Ommo1)，在氮氣氛下在90。C將混合物攪拌24小時。將水加入到反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用1M氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯己烷=40:60-80:20)，得到的結(jié)晶從庚烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(3.45g，收率95%)。參考例27{3'-氟-2',6'-二曱基-4'-[3_(甲基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>將3'-氟-2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-曱醛(2.77g，8.00mmol)在曱醇(10mL)和四氫呋喃(20mL)的混合溶劑中的溶液進(jìn)行水冷卻，加入硼氫化鈉(90%，0.336g，8.00mmo1)，在氮氣氛下將該混合物攪拌8小時。反應(yīng)混合物用稀鹽酸處理，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷=40:60-80:20)，得到的結(jié)晶從庚烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(2.75g,收率94%)。'H恵R(CDCl3)S:1.67(1H,t,J=5.9Hz),1.91-1.95(3H,m),1.97(3H,s),2.32-2.45(2H,m),2.98(3H,s),3.27-3.35(2H，m)，4.20(2H，t，J=5.8Hz),4.74(2H:d,J=5.9Hz),6.70(1H,d,J=8.3Hz),7.03(1H,d,J=7.5Hz)，7,10(1H，s),7.32-7.47(2H,m)。參考例284-(氯曱基)；羥基JH-色烯-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>在冰冷卻下，將4-氯乙?；宜嵋阴?14.0g,85.0mmol)溶解在濃硫酸(30mL)中，分小份地加入間苯二酚(resorcinol)(8.81g，訓(xùn)mmol)，將混合物在室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，過濾收集沉淀的固體，用水洗滌，并風(fēng)干得到米色粉末狀的標(biāo)題化合物(14.1g,收率84%)。MSm/z211(M+H)+。參考例29(6_羥基-1-苯并呋喃；基)乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將4-(氯曱基)-7-羥基-2H-色烯-2-酮(10.9g，51.8mmol)溶解在1M氫氧化鈉水溶液(500mL)中，將混合物在回流下加熱2小時。將反應(yīng)混合物冷卻，用濃硫酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮得到棕色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(8.27g,收率83%)。MSm/z193(M+H)+。參考例30(6-羥基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將(6-羥基-l-苯并呋喃-3-基)乙酸(9.85g,51.3mmol)混懸在曱醇(45mL)中，加入濃硫酸(5mL),混合物在回流下加熱4小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。加入水，混合物用乙醚萃取。萃取物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯己烷=10:90-50:50.),得到的結(jié)晶由乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到淡黃色柱狀結(jié)晶(prisms)的標(biāo)題化合物(7.38g，收率70%)。MSm/z207(M+H)。參考例31(6-羥基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙酸曱酉;向(6-羥基-l-苯并呋喃-3-基)乙酸曱酯(11.4g,55.3mmol)在曱醇(100mL)中的溶液中加入10%釔-碳(50%含水產(chǎn)品，2g),在氫氣氛(氣球壓)下將混合物在室溫攪拌18小時。濾出結(jié)晶，將濾液在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷=20:80-50:50)，得到的固體由乙酸乙酉旨-己烷重結(jié)晶，得到無色柱狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物(8.74g，收率76%)。MSm/z209(M+H)+。參考例32乙酸4-溴-3,5-二曱基苯酯向4-溴-3，5-二曱基苯酚(10.1g,50.0mmol)在吡啶(13mL)中的溶液中加入乙酸肝(7.66g,38.6mmo1)，將混合物在50。C攪拌30min。將反應(yīng)混合物進(jìn)行水冷卻，用0.5M鹽酸稀釋，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(12.1g,收率99%)的黃色油狀物。'H麗R(CDC13)S:2.28(3H,s)，2.40(6H，s),6.82(2H,s)。參考例33乙酸4-溴-3-(溴甲基)-5-曱基苯酯在氮氣氛下，將乙酸4-溴-3,5-二曱基苯酯(12.1g,49.8mmo1)、N-溴琥珀酰亞胺(9.79g，55.0mmol)和2，2'-偶氮二異丁腈(2,2'-azobisisobutyronitrile)(82.1mg,0.500mmol)在四氯化碳(100mL)中的混懸液在75。C攪拌5小時。將反應(yīng)混合物進(jìn)行冰冷卻，并在減壓下濃縮。殘留物用乙醚稀釋，濾除不溶物質(zhì)，將濾液在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷=0:100-25:75)，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(11.7g，收率73%)。)HNMR(CDC13)5:2.29(3H，s),2.43(3H,s),4.60(2H,s)，6.97(1H，dJ=2.7Hz),7.07(1H,d，J=2.7Hz)。參考例34乙酸5-乙酰氧基-2-溴-3-曱基節(jié)酯向乙酸4-溴-3-(澳曱基)-5-曱基苯酯(11.7g，36.3mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(60mL)中的溶液中加入乙酸鈉(5.96g，72.6mmo1)，在氮氣氛下將混合物在7(TC攪拌4小時。講乙酸乙酯加入到反應(yīng)混合物中，將混合物依次用水和々包和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯己烷=0:100-25:75),得到標(biāo)題化合物(7.29g，收率67%)淡黃色油狀物。'HNMR(CDCl3)5:2.15(3H，s)，2.30(3H,s)，2.42(3H,s),5.18(2H，s)，6.95-7.03(2H,m)。參考例35乙酸(4-乙酰氧基-3'-甲酰基-6-曱基聯(lián)苯-2-基)甲酯按照與參考例6相同的方法，由乙酸5-乙酰氧基-2-溴-3-曱基千酯和(3-曱?；交?硼酸，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。收率50%。'H麗R(CDC13)5:2.00(3H，s)，2.03(3H,s)，2.33(3H,s),4.74(2H,s),7.02(1H,d，J=2.5Hz)，7.07(1H,d,J=2.5Hz),7.43-7.48(lH，m),7.62(1H,t,J=7.6Hz)，7.71(1H，t,J=1.7Hz),7.88-7.93(lH,m),10.05(1H，s)。參考例36乙酸[4-羥基-3'-(羥基曱基)-6-甲基聯(lián)苯-2-基]曱酯在冰冷卻下，向乙酸(4-乙酰氧基-3'-曱?；?6-曱基聯(lián)苯-2-基)曱酯(1.63g，4.99mmol)在四氬呋響(l0mL)和曱醇(5mL)的混合溶劑中的溶液中加入硼氪化鈉(90%,0.210g，5.00mmo1)，在氮氣氛下將混合物在相同溫度攪拌3小時。將4寧檬酸水溶液加入到反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯己烷=20:80-80:20),得到無色油狀的標(biāo)題化合物(1.02g，收率71%)。'HNMR(CDC13)5:2.00(3H，s),2.01(3H，s)，4.72(2H,s)，4.75(2H，s),5.20(1H,brs),6.73(1H,d,J=2.5Hz)，6.78(1H，d，J二2.5Hz),7.05-7.11(IH,m),7.15(1H,s)，7.31-7.43(2H,m)。參考例37乙酸{3'-(羥基曱基)-6-甲基-4-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-2-基}曱酯向乙酸[4-羥基-3'-(羥基曱基)-6-甲基聯(lián)苯-2-基]曱酯(1.02g，3.56mmol)和4-甲基苯磺酸3-(甲基磺?；?丙酯(1.25g，4.27mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸鉀(0.640g，4.32mmo1),將混合物在氮氣氛下在90。C攪拌21小時。將水加入到反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酉旨己烷=50:50-100:0)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.87g,收率60%)。'HNMR(CDC13)S:1.81(1H,t,J=6.0Hz),2,01(3H,s)，2.03(3H，s),2.31-2.43(2H，m),2.97(3H,s),3.24-3.32(2H，m),4.16(2H,t,J=5.7Hz),4.72(2H,d,J=6.0Hz)，4.76(2H,s),6.78(1H,d,J=2.5Hz),6.83(1H，d,J=2.5Hz),7.05-7.IO(IH,m),7.15(1H,s),7.32-7.43(2H,m)。參考例38[。S)巧-(p'-(乙酰氧基曱基)4'-曱基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯攪拌[(3S)-6-羥基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯(0.208g，1.00mmol)、乙酸{3'-(羥基曱基)-6-曱基-4-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-2-基}曱酯(0.360g，1.00mmol)和三丁基膦(0.324g，1.60mmol)在曱苯(15mL)中的溶液，加入U'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.404g,1.60mmo1)，在氮氣氛下將混合物在室溫攪拌3小時。將己烷(8mL)加入到反應(yīng)混合物中，濾除沉淀的不溶物質(zhì)，將濾液在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯己烷=30:70-70:30),得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.432g，收率79%)。'HNMR(CDC13)5:2,01(6H,s),2.31陽2.42(2H，m),2.50-2.61(1H,m),2.70-2.80(lH,m),2.98(3H,s)，3.24-3.32(2H,m)，3.72(3H，s),3.75-3.86(1H,m),4.12-4.18(2H，m)，4.26(1H，dd,J=9.2,6.0Hz)，4.71-4.79(3H,m),5.04(2H,s),6.43-6.50(2H,m),6.78(1H,d，J=2.5Hz),6.83(1H,d，J=2.5Hz)，7.02(1H，d，J=7.9Hz),7.07-7.12(lH,m),7.19(1H，s),7.36-7.45(2H,m)。參考例393'-氯-4'-羥基-2'，6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱醛在水冷卻下，向4'-羥基-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱醛(11.3g，50.0mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(50mL)中的溶液中分小份地加入N-氯琥珀酰亞胺(6.68g，50.0mmo1)，將混合物在室溫攪拌13小時，然后在50。C攪拌3小時。將N-氯琥珀酰亞胺(1.34g,10.0mmol)加入到反應(yīng)混合物中，混合物在相同溫度攪拌3小時。再次加入N-氯琥珀酰亞胺(0.668g,5.0Ommo1),將混合物在相同的溫度再攪拌l小時。將水加入到反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷=5:95-40:60),得到的結(jié)晶由乙酸乙酯-庚烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(8.47g，收率65%)。MSm/z261(M+H)+。參考例404'-{[叔丁基(二曱基)硅烷基]氧基}-3'-氯-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱醛在室溫向3'-氯-4'-羥基-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-甲醛(1.41g,5.41mmol)和咪唑(1.10g，16.2mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(l0mL)中的溶液中加入叔丁基二曱基氯硅烷(1.22g，8.09mmo1),在氮氣氛下將混合物在室溫攪拌24小時。將水加入到反應(yīng)混合物中，用乙醚萃取混合物。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙S旨:己烷K):100-20:80)得到無色油狀的標(biāo)題化合物(l,78g，收率88%)。MSm/z375(M+H)+。參考例41(4'-{[叔丁基(二曱基)硅烷基]氧基}-3'-氯-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-基)甲醇在冰冷卻下，向4'-{[叔丁基(二曱基)硅烷基]氧基}-3'-氯-2'，6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱醛(1.78g，4.75mmol)在四氫呋喃(10mL)和曱醇(5mL)的混合溶劑中的溶液中加入硼氬化鈉(90%,90mg，2.38mmo1)，在氮氣氛下混合物在相同溫度攪拌2小時。將水加入到反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水疏酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色鐠純化(乙酸乙酯己烷=5:95-40:60),得到無色油狀的標(biāo)題化合物(1.74g，收率97%)。MSm/z377(M+H)+。參考例42{(3S)-6-[(4'-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-3'-氯-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-基)曱氧基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基}乙酸曱酯按照與參考例22相同的方法，由(4'-{[叔丁基(二曱基)硅烷基]氧基}-3'-氯-2'，6'-二甲基聯(lián)苯-3-基)曱醇和[(3S)-6-羥基J,:3-二氫-l-苯并呋喃-3_基]乙酸曱酯，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。收率77%。MSm/z567(M+H)+。參考例43K3S)-6-[(3'-氯-4'-羥基-2'，6'-二曱基聯(lián)苯-3-基)曱氧基]-2,3-二氬-1-苯并呋喃-3-基}乙酸曱酯在室溫，向((3S)-6-[(4'-([叔丁基(二曱基)硅烷基]氧基)-3'-氯-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基〉乙酸曱酯(2,01g，3.54mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液中加入1M的四丁基氟化銨的四氫吹喃溶液(3.9mL,3.9mmo1),在氮氣氛下將混合物在相同溫度攪拌3小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將水加入到殘留物中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷=10:90-50:50)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(1.41g,收率880/0)。MSm/z453(M+H)+。參考例443',5'-二氯-4'-羥基-2'，6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱醛在水冷卻下，向4'-羥基-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱醛(11.3g,50.0mmol)的N,N-二曱基曱酰胺(50mL)溶液中分小份地加入N-氯琥珀酰亞胺(13.4g，lOOmmol),將混合物在室溫攪拌14小時，然后在50。C攪拌2小時。將水加入到反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。沉淀的結(jié)晶用乙酸乙酯-庚烷洗滌，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(8.88g，收率60%)。'H畫R(CDC13)5:2.03(6H,s),6,00(1H,s)，7.35畫7.40(1H,m),7.60-7.66(2H,m),7.88-7.94(lH,m)，10.06(1H,s)。參考例453'，5'-二氯-2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-3-曱醛按照與參考例18相同的方法，由3',5'-二氯-4'-羥基-2'，6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱醛和4-曱基苯磺酸3-(曱基磺?；?丙酯，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。收率53%。'HNMR(CDC13)5:2.03(6H,s),2.37-2.48(2H，m),3.00(3H,s),3.44-3.51(2H,m),4.即H,t，J=5.7Hz),7.34匿7.39(1H，m),7.61-7.68(2H,m),7.89-7.94(lH,m)，10.06(1H，s)。參考例46[3'，5'-二氯-2'，6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲醇按照與參考例41相同的方法，由3'，5'-二氯-2'，6'-二曱基-4'-[3-(甲基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-曱醛，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。收率98%。)H畫R(CDC13)5:1.76(1H,t,J=5.7Hz),2.03(6H，s),2.36-2,47(2H,m)，3.00(3H，s)，3.43-3.51(2H,m)，4.16(2H,t,J=5,7Hz),4.75(2H，d,J=5.7Hz)，6.97-7.03(lH,m),7.07-7.08(lH，m)，7.36-7.48(2H,m)。參考例473,5-二乙基苯酚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>在氮氣氛下在115。C將4-乙基苯酚(25.7g，210mmol)和氯化鋁(62.5g，469mmol)的混合物攪拌4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至60。C,倒入冰水中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫S吏鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷=0:100-25:75),得到紅棕色油狀的標(biāo)題化合物(12.3g,收率78%)。MSm/z151(M+H)+。參考例484-溴-3,5-二乙基苯酚向3,5-二乙基苯酚(9.30g,61.9mmol)在曱醇(100mL)中的溶液中加入四丁基三溴化銨(29.8g,61.9mmo1),將混合物在室溫攪拌15小時。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，將水加入到殘留物中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷=0:100-25:75)，將得到的結(jié)晶從庚烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.85g)。將母液在減壓下濃縮，得到暗棕色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(8.68g)(總重10.5g,總收率74%)。'HNMR(CDC13)5:1.21(6H,t,J=7.6Hz),2.73(4H,q,J=7.6Hz)，4.65(1H，s)6.59(2H，s)。參考例492'，6'-二乙基-4'-羥基聯(lián)苯-3-曱醛按照與參考例6相同的方法，由4-溴-3,5-二乙基苯酚和(3-曱酰基苯基)硼酸，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。收率68%。MSm/z255(M+H)+。參考例502',6'-二乙基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-曱醛向2'，6'-二乙基-4'-羥基聯(lián)苯-3-曱醛(2.44g,9.59mmol)和4-曱基苯磺酸3-(曱基磺?；?丙酯(3.36g，11.5mmol)在N,N-二甲基曱酰胺(20mL)中的溶液中加入碳酸鉀(1.73g，12.5mmo1),在氮氣氛下將混合物在90。C攪拌70小時。將水加入到反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌,用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷=30:70-70:30),得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(2.86g,收率80%)。MSm/z375(M+H)+。參考例51{2'，6'-二乙基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱醇將2',6'-二乙基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-甲醛(2.86g，7.64mmo1)在曱醇(8mL)和四氫呋喃(16mL)的混合溶劑中的溶液進(jìn)行冰冷卻，加入硼氬化鈉(90%,0.161g，3.82mmo1)，在氮氣氛下將該混合物攪拌2小時。反應(yīng)混合物用10。/。檸檬酸水溶液處理，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯己烷=40:80-80:20)，得到的結(jié)晶從庚烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(2.41g,收率84%)。'HNMR(CDC13)5:1.01(6H,t,J=7.5Hz)，1.66(1H,t,J=5,9Hz)，2.24-2.42(6H,m),2.97(3H,s),3.25-3.33(2H,m)，4.16(2H，t,J=5.7Hz),4.73(2H,d,J=5.9Hz),6.67(2H，s),7.06-7.10(lH,m),7.12-7.16(1H,m),7.32-7.43(2H，m)。參考例52{3'，5'-二氯-2'，6'-二乙基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲醇向{2',6'-二乙基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱醇(0.377g，l.OOmmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(0.267g,2.00mmo1)，將混合物在室溫攪拌3天。將水加入到反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯己烷=15:85-50:50)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.260g，收率58%)。'H麗R(CDC13)5:0.94(6H,t,J=7.4Hz)，1.74(1H,t,J=5.6Hz)，2.36-2.48(6H,m),3.00(3H,s),3.44-3.53(2H,m),4.18(2H，t，J=5.7Hz),4,75(2H:d,J=5.6Hz),7.05-7.11(lH,m),7.14(1H,s),7.37-7.47(2H，m)。參考例533-溴-4-苯氧基苯曱醛向3-淡-4-氟苯曱醛(2.03g，10.0mmol)和苯酚(0.941g,lO.Ommol)在N,N-二曱基曱酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸鉀(1.66g，12.0mmo1)，將混合物在氮氣氛下在90。C攪拌16小時。將水加入到反應(yīng)混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯己烷=0:100-15:85),得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(2.27g，收率82%)。'H固R(CDCl3)5:6.90(1H,d，J=8.5Hz),7.05-7,11(2H，m)，7.21-7,29(1H,m),7.38-7.47(2H,m),7.72(1H，dd,J=8.5，2.1Hz)，8.17(1H，d，J=2.1Hz)，9.89(1H:s)。參考例542-溴-l,3-二曱基-5-[3-(甲硫基)丙氧基]苯向4-溴-3，5-二曱基苯酚(4.02g，20.0mmo1),3-(曱硫基)-l-丙醇(2.12g，20.0mmol)和三丁基膦(7.97mL，32.0mmol)在曱苯(320mL)中的溶液中加入U'-(偶氮二羰基)二哌啶(8.07g，32.0mmo1)，在氮氣氛下將混合物在室溫攪拌18小時。將己烷(160mL)加入到反應(yīng)混合物中，濾除不溶物質(zhì)，將濾液在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷=0:100-25:75)，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(5.03g，收率87%)。'HNMR(CDC13)5:2.00-2.10(2H,m)，2.12(3H,s),2.37(6H,s),2.67(2H，t,J=7.1Hz),4.02(2H,t,J=6.1Hz),6.65(2H,s)。參考例55{2,6-二曱基-4-[3-(曱硫基)丙氧基]苯基}硼酸按照與參考例2相同的方法，由2-溴-1,3-二曱基-5-[3-(曱硫基)丙氧基]苯，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。收率87%。'H麗R(CDC13)5:2.00-2.10(2H,m),2.12(3H,s)，2.36(6H,s),2.67(2H，t,J=7.2Hz),4.04(2H，t,J=6.1Hz),4.53(2H,s)，6.55(2H，s)。參考例562',6'-二曱基-4'-[3-(曱硫基)丙氧基]-6-苯氧基聯(lián)苯-3-曱醛將3-溴-4-苯氧基苯曱醛(l.llg,4.00mmo1)、{2，6-二曱基-4-[3-(曱硫基)丙氧基]苯基)硼酸(1.02g,4.00mmo1)、2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二曱氧基-l，^-聯(lián)苯(0.263g，0.640mmol)和磷酸鉀(1.70g,8.00mmol)溶解在曱苯(20mL)和水(4mL)的混合溶劑中。氬氣置換后，加入三(二亞千基丙酮)合二鈀(O)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(O))(0.147g，0.160mmo1)。在氬氣氛下將反應(yīng)混合物在100。C攪拌18小時。將反應(yīng)混合物冷卻，并加入水。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用硅藻土濾除不溶物質(zhì)。濾液的有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酉旨己烷二0:100-20:80)得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(U3g,收率70%)。MSm/z407(M+H)+。參考例57{2',6'-二曱基-4'-[3-(曱硫基)丙氧基]-6-苯氧基聯(lián)苯-3-基}曱、CH3按照與參考例41相同的方法，由2'，6'-二曱基-4'-[3-(曱硫基)丙氧基]-6-苯^基聯(lián)苯-3-曱醛，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。收率92%。'HNMR(CDC13)S:1.63(1H，t,J=5.8Hz)，2.00-2.10(8H,m),2.12(3H，s),2.68(2H，t,J=7.2Hz),4.04(2H,t,J=6，lHz),4.69(2H,d,J=5.8Hz)，6.61(2H,s),6.82-6.89(2H,m),6.93-7.04(2H,m),7.14(1H，d,J=2.1Hz),7.18-7.32(3H,m)。參考例58[(3S)-6-((2'，6'-二曱基-4'-[3-(曱硫基)丙氧基]-6-苯氧基聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯按照與參考例22相同的方法，由{2'，6'-二甲基-4'-[3-(甲硫基)丙氧基]-6-苯氧基聯(lián)苯-3-基)曱醇和[(3S)-6-羥基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。收率71%。MSm/z599(M+H)+。參考例592-溴-5-(曱氧基甲氧基)-l,3-二曱基苯在氮氣氛下，將己烷(50mL)力。入到氫化鈉(50yo油中，12.6g,264mmo1)中。將混合物攪拌30秒，靜置，并去除上清液。向其中加入四氳呋喃(460mL)。將混合物冷卻至0。C。緩慢滴加4-溴-3,5-二曱基苯酚(53.0g，264mmol)在四氫呋喃(50mL)中的溶液。滴加完成后，將混合物在0。C攪拌10分鐘，加溫至室溫，并攪拌20分鐘。然后，在室溫緩慢加入氯曱基曱基醚(chloromethylmethylether)(22.3g,277mmo1)，將該混合物攪拌24小時。將反應(yīng)混合物用1M氬氧化鈉水溶液(80mL)稀釋。在減壓下蒸發(fā)四氫呋喃，殘留物用乙醚萃取。萃取物依次用2M氬氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色語純化(乙酸乙酉旨己烷=0:100-10:90)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(47.6g，收率74%)。'H麗R(CDCl3)5:2.38(6H，s)，3.47(3H,s)，5.13(2H,s),6.79(2H,s)。參考例60[4-(甲氧基曱氧基)-2，6-二曱基苯基]硼酸75按照與參考例2相同的方法，由2-溴-5-(曱氧基曱氧基)-l,3-二曱基苯，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。收率91%。'H畫R(CDC13)5:2.36(6H，s)，3.46(3H，s)，4.65(2H，s)，5.15(2H,s),6.68(2H,s)。參考例616-曱?；?4'-(曱氧基甲氧基)-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱酸曱酯按照與參考例56相同的方法，由[4-(曱氧基甲氧基)-2,6-二曱基苯基]硼酸和3-溴-4-曱?；綍跛釙貂サ玫近S色油狀的標(biāo)題化合物。收率79%。'H固R(CDC13)5:1.94(6H，s),3.52(3H，s),3.95(3H,s),5.21(2H,s)，6.84(2H，s),7.89-7.91(lH,m),8.06-8.10(1H,m),8.1l-8.17(lH,m),9.73(1H,d,J=0.8Hz)。參考例626-(羥基曱基)-4'-(曱氧基曱氧基)-2'，6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱酸曱酯按照與參考例41相同的方法，由6-曱酰基-4'-(曱氧基曱氧基)-2',6'-二甲基聯(lián)苯-3-曱酸曱酯，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。收率93%。'H固R(CDC13)5:1.58(1H,t,J=5.9Hz),1.92(6H，s),3.52(3H，s),3.91(3H:s)，4.38(2H，d,J=5.9Hz),5.20(2H,s)，6.81(2H,s),7.68(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H:d,J=1.7Hz)，8.06(1H,dd,J=8.0,1.7Hz)。參考例634'-(曱氧基曱氧基)-2'，6'-二曱基-6-(苯氧基曱基)聯(lián)苯-3-曱酸曱酯按照與參考例22相同的方法，由6-(羥基曱基)-4'-(甲氧基曱氧基)-2'，6'-二曱基聯(lián)苯-3-曱酸曱酯和苯酚，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。收率96%。MSm/z407(M+H)+。參考例644'-鞋基-2',6'-二曱基-6-(苯氧基甲基)聯(lián)苯-3-曱酸曱酯向4'-(曱氧基甲氧基)-2',6'-二曱基-6-(苯氧基甲基)聯(lián)苯-3-甲酸曱酯(1.77g，4.35mmol)在甲醇(10mL)和二曱氧基乙烷(5mL)的混合溶劑中的溶液中加入10。/。氯化氫-曱醇溶液(lmL)，混合物在45。C攪拌16小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酉旨:己烷=10:90-25:75),得到無色無定形粉末的標(biāo)題化合物(1.47g,收率93%)。MSm/z363(M+H)+。參考例652'，6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]-6-(苯氧基甲基)聯(lián)苯-3-曱酸甲酯按照與參考例18相同的方法，由4'-羥基-2',6'-二曱基-6-(苯氧基曱基)聯(lián)苯-3-曱酸曱酯和4-曱基苯磺酸3-(曱基磺?；?丙酯，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。收率92%。'HNMR(CDC13)5:1.95(6H,s)，2,28-2.42(2H,m),2.96(3H,s),3.22-3.32(2H,m)，3.91(3H,s),4.13(2H,t，J=5.4Hz),4.68(2H,s),6.65(2H，s),6.77-6.85(2H，m),6.88隱6.97(1H，m)，7.17-7.28(2H，m),7.71-7.80(2H，m)，8.07(1H,dd，J=8.0，1.9Hz)。參考例66{2',6'-二甲基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]-6-(苯氧基甲基)聯(lián)苯-3-基}曱醇按照與參考例5相同的方法，由2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]-6-(苯氧基曱基)聯(lián)苯-3-曱酸曱酯，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。收率100%。'HNMR(CDC13)S:1.72(1H，t，J=6.0Hz),1.96(6H，s),2.29-2.41(2H，m),2.95(3H,s),3.23-3.31(2H，m)，4.11(2H，t,J=5.7Hz)，4.64(2H,s),4.74(2H,d,J二6.0Hz),6.63(2H,s),6.77-6.84(2H，m),6.88畫6.96(1H，m),7.08(1H,d，J=1.6Hz)7.18-7.26(2H,m),7.40(1H，dd,J=7,9,1.6Hz),7.64(1H,d，J=7.9Hz)。參考例675-溴-2-氟-4-羥基苯曱醛向2-氟-4-羥基苯曱醛(216g，15.4mmol)在乙酸(70mL)中的溶液中加入溴(2.71g,17.0mmol)在乙酸(10mL)中的溶液，將混合物在45。C攪拌26小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將鹽水加入到殘余物中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷=5:95-40:60)，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(2.74g，收率81%)。雨R(CDC13)5:6.85(1H，d，J=12.2Hz),7,94(1H，d,J=7.5Hz),9.96(1H,s)，12.08(1H,brs)。參考例684-(千氧基)-5-溴-2-氟苯曱醛78按照與參考例18相同的方法，由5-澳-2-氟-4-羥基苯曱醛和芐基渙，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。收率85%。'HNMR(CDC13)5:5.35(2H,s),7.33陽7.53(6H,m),8.01(1H，d,J=7.5Hz),10.03(1H,s)。參考例696-(千氧基)-4-氟-2',6'-二曱基-4'-[3-(曱硫基)丙氧基]聯(lián)苯各曱醛按照與參考例56相同的方法，由4-(千氧基)-5-溴-2-氟苯曱醛和(2，6-二曱基_4_[3_(曱硫基)丙氧基]苯基}硼酸，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。收率88%。'HNMR(CDCl3)5:1.97(6H，s)，2.06-2.12(2H,m),2.14(3H,s),2.71(2H,t,J=7.2Hz)，4.09(2H,t,J=6.1Hz)，5.12(2H,s),6.67(2H,s),6.74(1H，d，J=12.4Hz),7.16-7.22(2H,m)，7.27-7.36(3H，m),7.58(1H,d,J=8.3Hz),10.23(1H,s)。參考例70{6-(千氧基)-冬氟_2',6'-二曱基-4'-[3-(曱硫基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲醇按照與參考例41相同的方法，由6-(芐氧基)-4-氟-2',6'-二曱基-4'-[3-(曱硫基)丙氧基]聯(lián)苯-3-曱醛，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。收率89%。'HNMR(CDCl3)5:1.68(1H，t，J=5.9Hz),1.99(6H,s),2.03-2.14(2H,m),2.14(3H,s),2.71(2H,t,J=7.2Hz),4.09(2H,t,J=6.5Hz),4.69(2H,d,J=5.9Hz)，5.01(2H,s),6.67(2H,s)，6.72(1H,d，J=11.9Hz),7.05(1H,d,J=8.7Hz),7.14-7.20(2H，m),7.20-7.34(3H，m)。參考例71[(3S)-6-((6-(千氧基)-4-氟-2'，6'-二曱基-4'-[3-(曱硫基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2，3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯按照與參考例22相同的方法，由{6-(芐氧基)-4-氟-2',6'-二曱基-4'-[3-(甲硫基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基〉曱醇和[(3S)-6-羥基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。收率80%。'H麗R(CDCl3)5:1.97(6H,s)，2.04-2.13(2H，m)，2.14(3H,s)，2.54(1H，ddJ=16.5,9.3Hz),2.66-2.79(3H，m),3.71(3H,s)，3.73-3.85(1H，m),4.08(2H，t,J=6.1Hz),4.25(1H,dd，J=9.1,6.1Hz)，4.74(1H,t,J=8.9Hz),5.02(4H,s),6.42-6.50(2H，m),6.66(2H，s)，6.73(1H，d,J=11.7Hz),7.00(1H，d，J=7.9Hz)，7.10(1H,d,J=8.7Hz),7.14-7.34(5H，m)。實施例l[(3S)-6-(H'-[(l,l-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)氧基]-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯攪拌[(3S)-6-羥基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯(0.208g,1.OOmmol)、{4'-[(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)氧基]-2'，6'-二曱基聯(lián)苯-3-基}曱醇(0.360g，1.00mmol)和三丁基膦(0.324g,1.60mmol)在曱苯(15mL)中的溶液，加入l，l'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.404g，1.60mmo1)，在氮氣氛下將混合物在室溫攪拌3小時。將己烷(8mL)力口入到反應(yīng)混合物中，濾除沉淀的不溶物質(zhì)，將濾液在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯己烷。\、80=30:70-70:30)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.432g，收率79%)。MSm/z551(M+H)+。實施例2[(3S)-6-((4'-[(l,l-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)氧基]-2',6'-二曱基聯(lián)笨-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸o向[(3S)-6-((4'-[(l,l-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)氧基]-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯(0.427g'0.7"mmol)在曱醇(2mL)和四氬呋喃(4mL)的混合溶劑中的溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(mL),將混合物在50。C攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用1M鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂千燥，并在減壓下濃縮。沉淀的結(jié)晶從己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.352g,收率85%)。MSm/z537(M+H)+。實施例3[6-(H'-[(4-羥基-l，l-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)曱氧基]-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯向[6-((4'-[(4-羥基四氫-2H-噻喃4-基)曱氧基]-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-基〉曱氧基)-2,3-二氬-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯(0.689g,1.26mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中加入間-氯過苯曱酸(720/。，0.602g,2.51mmo1),將混合物在室溫攪拌2小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用1M氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯己烷=50:50-100:0)，得到的結(jié)晶用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.416g，收率57%)。MSm/z581(M+H)+。實施例4[6-({4'-[(4-羥基-l，l-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)曱氧基]-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氬-1-苯并呋喃-3-基]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>按照與實施例2相同的方法，由[6-((4'-[(4-羥基-l,l-二氧代四氬-2H-p塞喃-4-基)曱氧基]-2'，6'-二甲基聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。收率89%。MSm/z567(M+H)+。實施例5[(3S)-6-({4'-[(4-羥基-l,l-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2'，6'-二曱基聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>在冰冷卻下，向[(3S)-6-((4'-[(4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基)曱氧基]-2',6'-二甲基聯(lián)苯-^基〉甲氧基)A3-二氫-l-苯并呋喃-:3-基]乙酸甲酯(1.43g,161mmo1)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液中加入間-氯過苯曱酸(650/。，1.39g,5.22mmo1)，混合物在相同溫度攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用硫代硫酸鈉水溶液、1M氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗涂，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯己烷=40:60-80:20)，得到的結(jié)晶從庚烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.20g，收率79%)。MSm/z581(M+H)+.實施例6[(3S)-6-((4'-[(4-羥基-l,l-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)曱氧基]-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸向[(3S)-6-((4'-[(4-羥基-l,l-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)曱氧基]-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯(0.482g,0.830mmo1)在曱醇(2mL)和四氬呋喃(4mL)的混合溶劑中的溶液中加入2M氬氧化鈉水溶液(lmL)，混合物在50。C攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用1M鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。沉淀的結(jié)晶從庚烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.358g，收率76%)。MSm/z567(M+H)+。元素分析C3,H340sS計算值C，65.71;H,6.05.實際值C,65.69;H，6.03.實施例7[(38)-6-({2',3',5',6'-四曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯o攪拌[(3S)-6-羥基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯(0.208g，l.OOmmol)、{2'，3',5'，6'-四曱基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱醇(0.377g,1.00mmol)和三丁基膦(0.324g，1.60mmol)在曱笨(15mL)中的溶液，加入1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.404g,1.60mmo1),在氮氣氛下將混合物在室溫攪拌1.5小時。將己烷(8mL)力口入到反應(yīng)混合物中，濾除沉淀的不溶物質(zhì)，將濾液在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷=30:70-80:20)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.462g,收率82%)。MSm/z567(M+H)+。實施例8[(3S)-6-((2'，3',5',6'-四甲基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸o向[(3S)-6-((2',3',5',6'-四曱基-4'-[3-(甲基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基)曱氧基)-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯(0.457g,0.806mmol)在曱醇(2mL)和四氫呋喃(4mL)的混合溶劑中的溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(lmL)，將混合物在50。C攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用1M鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水^琉酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。沉淀的結(jié)晶從庚烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.417g,收率94%)。MSm/z553(M+H)+。實施例9[(3S)-6-((2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基)曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯o攪拌[(3S)-6-羥基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯(0.208g，l.OOmmol)、{2'，6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱醇(0.348g，1.00mmol)和三丁基膦(0.324g，1.60mmol)在曱苯(15mL)中的溶液，加入U'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.404g,1.60mmo1)，在氮氣氛下將混合物在室溫攪拌1.5小時。將己烷(8mL)力。入到反應(yīng)混合物中，濾除沉淀的不溶物質(zhì)，將濾液在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷=40:60-80:20),得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.442g,收率82%)。MSm/z539(M+H)+。實施例IO[(3S)-6-((2'，6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基》84曱氧基)-2,3-二氳-l-苯并呋喃-3-基]乙酸向pS)-6-((2',6'-二甲基-4'-[3-(甲基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯(0."8g,0.813mmol)在曱醇(2mL)和四氫呋喃(4mL)的混合溶劑中的溶液中，加入2M氫氧化鈉水溶液(lmL)，混合物在50。C攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用1M鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。沉淀的結(jié)晶從庚烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.377g，收率88%)。MSm/z525(M+H)+。元素分析C29H3207S計算值C,66.39;H,6.15.實際值C,66.23;H,6.14.實施例ll[(38)-6-((4'-[2-(乙基磺?；?乙氧基]-2',6'-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>在水冷卻下，向[(3S)-6-({4'-P-(乙硫基)乙氧基]-2',6'-二曱基聯(lián)苯-3_基}曱氧基)-2，3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸(0.304g，0.617mmol)在曱醇(10mL)中的溶液中逐滴加入過硫酸鉀(商品名OXONE，0.56&，0汐Mmmol)在水(SmL)中的溶液，將該混合物攪拌12小時，期間將混合物逐漸加溫至室溫。將反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用制備性HPLC純化，得到的結(jié)晶從庚烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.237g,收率73%)。MSm/z525(M+H)+。實施例12[(3S)-6-({3'-氟_2'，6'-二曱基-4'-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氬-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯o攪拌[(3S)-6-羥基-2,3-二氫-I-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯(0.729g,3.50mmo1)、{3'-氟-2'，6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲醇(1.28g,3.50mmoi)和三丁基膦(1.13g，5.60mmol)在曱苯(45mL)和四氫咬喃(5mL)的混合溶劑中的溶液，加入l,l'-(偶氮二羰基)二咪咬(1.41g,5.60mmo1),在氮氣氛下將混合物在室溫攪拌4小時。將己烷(50mL)加入到反應(yīng)混合物中，濾除沉淀的不溶物質(zhì)，將濾液在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜(乙酸乙酉旨:己烷=40:60-80:20)和堿性硅膠柱色譜(乙酸乙酯:己烷=40:60-100:0)純化，得到的結(jié)晶從庚烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.50g,收率77%)。MSm/z557(M+H)+。實施例13[(3S)-6-((3'-氟-2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸o向[(3S)-6-(0'-氟-2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基〉曱氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(0.418g,0.740mmol)在甲醇(4mL)和四氫呋喃(8mL)的混合溶劑中的溶液中，加入2M氫氧化鈉水溶液(2mL),混合物在50。C攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用1M鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯己烷=50:50-100:0),并將得到的結(jié)晶用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.248g,收率62%)。86MSm/z543(M+H)十。元素分析C29H3，F(xiàn)07S計算值C,64.19;H，5.76.實際值C,64.40;H，5.92.實施例14(6-羥基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基)乙酸曱酯的光學(xué)活性形式用氬氣充分置換下，向三氟曱磺酸(l,5-環(huán)辛二烯)合銠(12mg)和(R,R)-Me-BPE(6.5mg)的混合物中加入曱醇(2.5mL),將混合物在室溫攪拌l5分鐘。將其加入到(6-羥基-l-苯并呋喃-3-基)乙酸曱酯(51mg)中，將混合物在0.7MPa氫氣氛下在7(TC攪拌3小時。將反應(yīng)混合物用HPLC定量。結(jié)果，對映體過量為47.9%,收率為41.5%。(高效液相色譜的條件)柱CHIRALPAKAS(由DAICELCHEMICALINDUSTRIESLTD.制造)流動相正-己烷/2-丙醇(體積比85/1》流速0.75mL/min檢測UV(220nm)溫度二室溫保留時間15分鐘(74.0%),19分鐘(26.0%)實施例15(6-曱氧基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的光學(xué)活性形式用氬氣充分置換下，向三氟曱磺酸(1,5-環(huán)辛二烯)合銠(12mg)和(R，R)-Me-BPE(6.5mg)的混合物中加入曱醇(2.5mL),將混合物在室溫攪拌15分鐘。將其加入到(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸曱酯(55mg)中，將混合物在0.7MPa氬氣氛下在70。C攪拌3小時。反應(yīng)混合物用HPLC定量。結(jié)果為對映體過量為52.8%,收率為24.3%。(高效液相色譜的條件)柱CHIRALPAKAD-RH(、流動相乙腈/水(體積比40/60)流速l.Om!Vmin檢測UV(220nm)溫度二室溫保留時間19分鐘(76.4%),25分鐘(23.6%)實施例l6(6-曱氧基-2,3-二氳-1-苯并呋喃-3-基)乙酸的光學(xué)活性形式用氬氣充分置換下，向三氟甲磺酸(l，5-環(huán)辛二烯)合銠(5.9mg)和(S，S)-Et-FerroTANE(S.Smg)的混合物中加入曱醇p.SmL),將混合物在室溫攪拌15分鐘。將其加入到(6-甲氧基-l-苯并呋喃-3-基)乙酸(51.5mg)和曱醇鈉(7mg)的混合物中，在0.7MPa氫氣氛下將混合物在室溫攪拌5小時。反應(yīng)混合物用HPLC定量。結(jié)果為對映體過量為86.2%,收率為88.4%。(高效液相色譜的條件)柱CHIRALPAKAS-H(由DAICELCHEMICALINDUSTRIESLTD.制造)流動相正-己烷/2-丙醇/三氟乙酸(trifluoroacetate)(體積比95/5/0.1)流速1.0mL/min檢測UV(220nm)溫度室溫保留時間22分鐘(93.1%)，24分鐘(6.9%)實施例l7(6-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙酸的光學(xué)活性形式用氬氣充分置換下，向三氟曱磺酸(1,5-環(huán)辛二烯)合銠(47mg)和(S,S)-Et-FerroTANE(44mg)的混合物中加入曱醇(l5mL),將混合物在室溫攪拌15分鐘。用氬氣充分置換下，向(6-羥基-l-苯并呋喃-3-基)曱酸(1.92g)和曱醇鈉(270mg)的混合物中加入曱醇(35mL)。向其中加入較早制備的甲醇溶液，在0.7MPa氬氣氛下將混合物在室溫攪拌2小時。反應(yīng)混合物用HPLC定量。結(jié)果為對映體過量為91.2%,收率為98.5%。(高效液相色譜的條件)柱CHIRALPAKAD-H(由DAICELCHEMICALINDUSTRIESLTD.制造)流動相正-己烷/乙醇/三氟乙酸(體積比90/10/0.1)流速l.OmL/min檢測UV(220nm)溫度二室溫保留時間27分鐘(4.4%),29分鐘(95.6%)將反應(yīng)混合物中和，并在減壓下濃縮。殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，自然過濾，并在減壓下濃縮。得到的殘留物用硅膠色譜純化，得到無色結(jié)晶(1.56g)。收率80.5%,對映體過量為90.3%。'H-NMR(400MHz，四氬^^喃-ds)5:2.43(1H,dd，J=16，11Hz)，2.67(1H，dd,J=16，11Hz),3.67(1H,m),4.15(1H,dd,J=9Hz)4.64(1H,t陽like,J=9Hz),6.13(1H,d，J=2Hz),6.20(1H，dd,J=8，2Hz),6.93(1H,d，J=8Hz)S.03(1H，brs),10.9(1H，s)。實施例18[(3S)-6-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯o用氬氣充分置換下，向三氟曱磺酸(l，5-環(huán)辛二烯)合銠(656mg)和(S,S)-Et-FerroTANE(620mg)的混合物中加入曱醇(200mL),將混合物在室溫攪拌15min。用氬氣充分置換下，向(6-羥基-l-苯并呋喃-3-基)乙酸(acetate)(26.lg)和曱醇鈉(3.8g)的混合物中加入曱醇(500mL)。向其中加入較早制備的曱醇溶液，在0.7MPa氫氣氛下將混合物在室溫攪拌2小時。反應(yīng)混合物用HPLC定量。結(jié)果為對映體過量為90.8%，收率為定量的。(高效液相色譜的條件)柱CHIRALPAKAD-H(由DAICELCHEMICALINDUSTRIESLTD.制造)流動相正-己烷/乙醇/三氟乙酸鹽(triacetate)(體積比90/10/0.1)流速1.0mL/min檢測UV(220nm)溫度室溫保留時間27分鐘(4.6%),29分鐘(95.4%)將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。殘留物在稀鹽酸和乙酸乙酯之間分配。有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，自然過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物混懸在曱醇(200mL)中，在0。C加入濃硫酸(14.9mL)，混合物在回流下加熱1.5小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入冰水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用飽和碳酸氬鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(26.3g，收率93%)的淡棕色固體。該產(chǎn)物用下述高效液相色譜的條件純化，得到標(biāo)題化合物(24.4g,對映體過量為99.6%,收率93%)。(高效液相色譜的條件)柱CHIRALPAKAD(由DAICELCHEMICALINDUSTRIESLTD.制備)流動相正-己烷/2_丙醇(體積比88/12)流速60mL/min檢測UV(220nm)溫度30°C實施例19[(3S)-6-(口'-(羥基曱基)-6'-曱基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>向[(3S)-6-((2'-(乙酰氧基曱基)-6'-曱基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-l-苯并呋喃-:3-基]乙酸曱酯(l.llg,1.86mmol)在曱醇(4mL)和四氬呋喃(8mL)的混合溶劑中的溶液中，加入2M氫氧化鈉水溶液(2mL),混合物在50。C攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用1M鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯:己烷二50:50-100:0)和制備性HPLC純化，得到的結(jié)晶從庚烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.508g，收率51%)。'H畫R(CDC13)5:2.00(3H，s)，2.30-2.41(2H,m)，2.55-2.67(lH，m)，2.72-2.81(lH,m),2.96(3H,s),3.23-3.31(2H,m),3.73-3.85(1H,m),4.16(2H,t,J=5.9Hz),4.25-4.34(3H,m),4.69-4.78(lH,m),5.08(2H,s),6.40陽6.50(2H,m),6.74(1H,d,J=2.7Hz)，6.93(1H,d，J=2.7Hz)，7.00畫7.10(2H,m)，7.16(1H,s),7.36-7.46(2H，m)。實施例20[(3S)-6-((2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-3_基}甲氧基)-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸0.5水合物將[(3S)-6-((2'，6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氬-l-苯并呋喃-3-基]乙酸從乙醇-水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的無色結(jié)晶。收率85%。元素分析C29H3207S.0.5H2O計算值C,66.39;H,6.15.實際值C,66.23;H，6.14.NMR(CDC13)5:1.99(6H，s),2.29-2.41(2H，m)，2.61(1H，dd,J=16.9,9.2Hz)，2.81(m，dd,J=16.9,5.5Hz),2.97(3H，s),3.23-3.31(2H，m)，3.75-3.87(1H,m),4.13(2H，t,J=5.8Hz)，4.28(1H,dd,J=9.1，6.0Hz),4.76(1H,t,J=9.1Hz),5.06(2H,s),6,44-6.52(2H,m),6.64(2H,s),7.02-7.10(2H，m),7.16(1H:s)，7.35-7.46(2H,m)。實施例21[(3S)-6-((3'-氯-2'，6'-二甲基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯o按照與參考例18相同的方法，由{(3S)-6-[(3'-氯-4'-羥基-2',6'-二甲基聯(lián)苯-3-基)曱氧基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基}乙酸曱酯和4-曱基苯磺酸3-(曱基磺?；?丙酯，得到標(biāo)題化合物的無色粘稠油狀物。收率88%。MSm/z573(M+H)+。實施例22[(3S)-6-(0'-氯-2'，6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸向[(3S)-6-(P'-氯-2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基〉曱氧基)-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(0.676g，1.18mmol)在甲醇(2mL)和四氫呋喃(4mL)的混合溶劑中的溶液中，加入2M氫氧化鈉水溶液(1.2mL)，混合物在50。C攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用1M鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水石克酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。沉淀的結(jié)晶從乙醚-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.418g，收率63%)。MSm/z559(M+H)+。元素分析C29H3,C107S計算值C,62.30;H，5.59。實際值C,62.03;H，5.58。實施例23[(3S)-6-((3'，5'-二氯-2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯o攪拌[(3S)-6-羥基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(0.237g,1.14mmol)、{3',5'-二氯-2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱醇(0.475g,U4mmol)和三丁基膦(0.453mL,1.82mmol)在曱苯(18mL)的溶液，加入l,l'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.459g，1.82mmo1)，在氮氣氛下將混合物在室溫攪拌1小時。將己烷(9mL)加入到反應(yīng)混合物中，濾除沉淀的不溶物質(zhì)，將濾液在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷=30:70-70:30)，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.622g,收率89%)。MSm/z607(M+H)+。實施例24[(3S)-6-((3',5'-二氯-2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸向[(3S)-6-((3',5'-二氯-2'，6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯(0.617g，1.02mmol)在曱醇(2mL)和四氬呋喃(4mL)的混合溶劑中的溶液中，加入2M氬氧化鈉水溶液(lmL)，混合物在50。C攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用10%檸檬酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。沉淀的結(jié)晶從庚烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.520g，收率86%)。MSm/z593(M+H)十。元素分析C29H3。Cb07S計算值C,58.69;H,5.09。實際值C,58,69;H,4.99。實施例25[(3S)-6-({2',6'-二乙基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯o攪拌[(3S)-6-羥基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯(0.208g,1.00mmol)、(2'，6'-二乙基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基)曱醇(0.377g，1.00mmol)和三丁基膦(0.399mL,1.60mmol)在曱苯(16mL)中的溶液，加入1,l'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.404g,1.60mmo1)，在氮氣氛下將混合物在室溫攪拌2小時。將己烷(8mL)加入到反應(yīng)混合物中，濾除沉淀的不溶物質(zhì)，將濾液在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷=30:70-70:30)，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.526g,收率93%)。MSm/z567(M+H)+。實施例26[。S)巧-(p',6'-二乙基-4'-[3_(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>向[(38)-6-({2',6'-二乙基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2，3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯(0.521g，0.919mmol)在曱醇(2mL)和四氫呋喃(4mL)的混合溶劑中的溶液中，加入2M氯氧化鈉水溶液(1mL),混合物在5(TC攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用10%檸檬酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。沉淀的結(jié)晶從庚烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.413g，收率81%)。MSm/z553(M+H)+。'H麗R(CDC13)5:0.98(6H，t,J=7.5Hz),2.22-2.42(6H,m),2.55-2.66(lH,m),2,75-2.85(lH,m),2.97(3H,s),3.25-3.33(2H,m),3.74-3.86(1H,m),4.15(2H:t，J=5.7Hz),4.28(1H，dd,J=9.1，6.1Hz),4.75(1H,t,J=9.1Hz),5.07(2H,s)，6.43-6.51(2H,m),6.66(2H，s),7.04(1H,d,J=8.3Hz),7.06-7.12(lH,m),7.18(1H,s),7.35-7.45(2H,m)。實施例27[(3S)-6-((3',5'-二氯-2',6'-二乙基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯o按照與實施例23相同的方法，由[(3S)-6-羥基-2,3-二氬-l-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯和{3',5'-二氯-2',6'-二乙基-4'-[3-(甲基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱醇，得到標(biāo)題化合物的無色油狀物。收率74%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>實施例28[(3S)-6-((3'，5'-二氯-2',6'-二乙基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸按照與實施例24相同的方法，由[(3S)-6-(p',5'-二氯-2'，6'-二乙基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。收率66%。MSm/z621(M+H)+。實施例29[(3S)-6-((2',6'-二甲基-4'-[3-(甲基磺?；?丙氧基]-6-苯氧基聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基〗乙酸曱酯按照與實施例5相同的方法，由[(3S)-6-((2',6'-二曱基-4'-[3-(曱硫基)丙氧基]-6-苯氧基聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。收率99%。MSm/z631(M+H)+。實施例30[(3S)-6-((2',6'-二甲基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]-6-苯氧基聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸0.5鈣鹽向[(3S)-6-((2'，6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]-6-苯氧基聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯(0.371g,0.588mmol)在曱醇(2mL)和四氫呋喃(4mL)的混合溶劑中的溶液中，力口2M氫氧化鈉水溶液(0.6mL)，混合物在50。C攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用1M鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水;琉酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷-40:60-100:0)得到油狀物(0.342g)。將得到的油狀物溶解在曱醇(2mL)和水(lmL)的混合溶劑中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.555mL)。向其中加入lM氯化鈣水溶液(0.333mL)。過濾收集沉淀的固體，用水洗滌，并干燥得到無色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.256g，收率68%)。'HNMR(DMSO-d6)5:1.95(6H，s)，2.01-2.29(3H，m)，2.43-2.55(lH,m),3.01(3H，s),3.20-3.29(2H，m)，3.62-3.74(lH,m)，4.04(2H，t,J=6.0Hz),4.11-4.19(lH，m)，4.68(1H，t,J=8.9Hz),4.99(2H,s)，6.36-6.43(2H,m),6.64(2H:s)，6.79-6.85(2H，m),6.95(1H，d，JN8.5Hz)，7.00-7.12(2H，m)，7.16(1H，d，J=2.0Hz),7.23-7.31(2H,m),7'37(1H，dd,J=8.5,2.0Hz)。實施例31[(3S)-6-((2'，6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]-6-(苯氧基曱基)聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯o按照與實施例l相同的方法，由{2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]-6-(苯氧基曱基)聯(lián)苯-3-基)曱醇和[(3S)-6-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。收率72%。&NMR(CDC13)5:1.95(6H，s),2.28-2.41(2H,m)，2.55(1H,dd，JN16.5,9.1Hz),2.74(1H，dd,J=16.5,5.4Hz),2.95(3H,s)，3.22-3.31(2H,m)，3.71(3H,s),3.74-3.87(lH,m),4.11(2H，t,J=5.7Hz),4.26(1H,dd,J=9.0，6,1Hz),4.64(2H，s),4,75(1H,t，J=9.0Hz)，5.06(2H，s),6.43-6.50(2H,m),6.62(2H,s),6.77-6.84(2H,m)，6.87-6.95(lH，m),7.01(1H,d，J=7.9Hz)，7.12(1H,d,J=1.5Hz)，7.18-7.26(2Hm)，7.44(1H,dd，J=7.9，1.8Hz)，7.65(1H，d，J=7.9Hz)。實施例32[(3S)-6-({2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]-6-(苯氧基曱基)聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2，3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸按照與實施例2相同的方法，由[(3S)-6-((2',6'-二甲基-4'-[3-(甲基磺?；?丙氧基]-6-(苯氧基甲基)聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。收率99%。'HNMR(CDC13)5:1.95(6H，s),2.28-2.42(2H,m),2.61(1H，dd,J=16.7,9.1Hz),2.80(1H,dd,J=16.7,5.3Hz),2.95(3H,s),3.21-3.33(2H,m),3.73-3.88(1H,m),4'11(2H,d,J=7.2Hz),4.28(1H,dd，J=9.1,6.1Hz),4.64(2H,s),4.75(1H,t,J=8.9Hz)，5.06(2H,s),6.42-6,52(2H,m),6.62(2H，s),6.77-6.97(3H,m),7.00-7'26(4H,m),7.40-7.50(lH,m)，7'65(1H,d,J=8.0Hz)。實施例33[(3S)-6-((6-(卡氧基)-4-氟-2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯—3-基}甲氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯按照與實施例5相同的方法，由[(3S)-6-({6-(千氧基)-4-氟-2',6'-二曱基_4'—[3-(曱硫基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。收率78%。)H畫R(CDC13)5:1.97(6H,s),2.29-2.41(2H，m)，2.54(1H,dd,J=16,3,9.1Hz)，2.73(1H，dd，J=16.3，5.3Hz)，2.95(3H，s)，3.22-3.32(2H,m),3.71(3H,s),3.73-3.86(lH,m),4.12(2H,t,J=5.7Hz),4.25(1H,dd,J=9.1,6.1Hz),4.73(1H,t,J=9.1Hz)，5.01(4H,s),6.41-6.50(2H,m),6.64(2H,s),6,74(1H,d，J=11.7Hz)，7.00(1H,d,J=8.0Hz)，7.09(1H，d，J=8.7Hz)，7.14畫7.34(5H，m)。實施例34[(3S)-6-((6-(卡氧基)-4-氟-2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>按照與實施例2相同的方法，由[(3S)-6-((6-(千氧基)-4-氟-2',6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯，得到標(biāo)題化合物的無色無定形粉末。收率81%。'H雇R(CDC13)5:1.97(6H，s)，2.29陽2.41(2H,m),2.60(1H,dd,J=16.6,9.1Hz),2.79(1H,dd,J=16.6,5.6Hz),2'95(3H,s),3.23-3.31(2H,m),3.74-3.86(lH，m),4.12(2H,t,J=5.7Hz),4.28(1H，dd,J=9.1,6.0Hz),4.75(1H，t,J=9.1Hz),5.02(4H，s),6.42-6.50(2H，m)，6.64(2H,s),6.74(1H,d,J=11.7Hz)，7.04(1H，d,J=8.1Hz),7.09(1H，d,J=8.7Hz),7.14-7.21(2H,m)，7.22-7.34(3H,m)制劑實施例l(膠嚢的制備)1)實施例l的化合物30mg2)微晶纖維素10mg3)乳糖19mg4)硬脂酸鎂lmg總重60mg將上述l)、2)、3)和4)混合并填裝入明膠膠嚢中。制劑實施例2(片劑的制備)1)實施例l的化合物30g2)乳糖50g3)玉米淀粉15g4)羧曱基纖維素鈣44g5)硬脂酸鎂lg1000片總重140g將上述l)、2)和3)的總量以及30g的4)與水捏合，真空干燥并制粒。將粒化的粉末與14g的4)和lg的5)混合，并用壓片機壓片。這樣，得到片劑1000片，每片含30mg實施例l的化合物。實驗實施例l對于來源于人的GPR40的受體功能調(diào)節(jié)作用(激動劑作用)采用穩(wěn)定表達(dá)來源于人的GPR40的CHO細(xì)胞抹，用于測定所述激動劑活性。除非特別說明，所述CHO細(xì)胞抹在a-MEM培養(yǎng)基(Invitrogen或WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基中補充有10%透析的胎牛血清(TRAThermoElectron)。在試驗前一天，將培養(yǎng)至接近匯合的所述細(xì)胞用PBS(Invitrogen)沖洗，用0.5mM的EDTA(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)角罕吸，并通過離心來回收。將得到的細(xì)胞計數(shù)，并稀釋至每lmL培養(yǎng)基3xl()S個細(xì)胞。將細(xì)胞以每孔100(JL分散至96-孔黑色透明底培養(yǎng)板中(Coster),并在002培養(yǎng)箱中培養(yǎng)過夜。向以該方法制備的CHO細(xì)胞中添加不同的受試化合物，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的FLIPR或CellLux測定細(xì)胞內(nèi)釣濃度的變化，進(jìn)行下述預(yù)處理。向細(xì)胞中加入熒光染料Fluo3-AM(MolecularDevice),向ot-MEM培養(yǎng)基中加入不含脂肪酸的BSA至最終濃度為0.1。/。，得到試驗緩沖液。熒光染料溶液通過如下制備將500mM丙磺舒溶解在lN的NaOH中，將該溶液加入到所述試驗緩沖液中至最終濃度為2.5mM,將所得溶液(10mL)加入到l瓶組分A(MolecularDevice)中。將在試驗前一天接種了CHO細(xì)胞的所述96-孔黑色透明底培養(yǎng)板的培養(yǎng)基移出。將細(xì)胞用D-PBS(-)洗滌，并進(jìn)一步加入5(^L試驗緩沖液(添加有不含脂肪酸的BSA的oc-MEM培養(yǎng)基，最終濃度0.1°/。)，并將細(xì)胞在CO2培養(yǎng)箱中在37。C培養(yǎng)60分鐘。然后，以100(iL每孔分散熒光染料溶液，并將細(xì)胞在C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)1小時以攝取所述熒光染料。在這期間，將受試化合物用試驗緩沖液稀釋至給定濃度，并且以100jaL分散至聚丙烯96-孔板(樣品板(sampleplate))。將所述細(xì)胞板和樣品板同時放置在FLIPR或CellLux中。在前述預(yù)處理后，采用FLIPR或CellLux測定在加入5(^L不同受試化合物后的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的變化。由這些結(jié)果，將每種化合物(l(iM)的激動劑活性計算為當(dāng)以10(iM的y-亞油酸(GPR40激動劑)的活性為100%時的相對活性值。結(jié)果顯示于表l中。FLIPR用于實施例2、6、8、10、11和13的化合物的測定，CellLux用于實施例19、20、22、24、26、28、30、32和34的化合物的測定。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>工業(yè)適用性本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用，作為胰島素促分泌素或預(yù)防或治療糖尿病等的藥物是有用的。該申請是基于在日本提交的專利申請No.177099/2006,其內(nèi)容引用到本文中作為參考。權(quán)利要求1、式(I)表示的化合物或其鹽其中R1為R6-SO2-(其中R6是取代基)或任選被取代的1，1-二氧代四氫噻喃基；X為鍵或二價烴基；R2和R3相同或不同，并且各自是氫原子、鹵原子、任選被取代的烴基或任選被取代的羥基；R4和R5相同或不同并且各自是任選被羥基取代的C1-6烷基；環(huán)A是苯環(huán)，該苯環(huán)任選進(jìn)一步具有選自如下的取代基鹵原子、任選被取代的烴基，任選被取代的羥基和任選被取代的氨基；環(huán)B為5-至7-員環(huán)；Y為鍵或CH2；并且R為任選被取代的羥基。2、權(quán)利要求l的化合物，其中R'為R、SOH其中RS是取代基)。3、權(quán)利要求2的化合物，其中RS為Q-6烷基。4、權(quán)利要求l的化合物，其中X為Cw亞烷基。5、權(quán)利要求l的化合物，其中112和113相同或不同，并且各自是氬原子、卣原子或Ci-6烷基。6、權(quán)利要求l的化合物，其中R"和R4目同或不同并且各自是C^烷基。7、權(quán)利要求l的化合物，其中環(huán)A是未被取代的苯環(huán)。8、權(quán)利要求l的化合物，其中環(huán)B是四氫呋喃。9、權(quán)利要求l的化合物，其中Y是CH2。10、權(quán)利要求l的化合物，其中R是雍基。11、權(quán)利要求l的化合物，其選自[(3S)-6-((4'-[(4-羥基-l,l-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2'，6'-二曱基聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氬-l-苯并呋喃-3-基]乙酸，[(38)-6-({2'，6'-二曱基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃_3-基]乙酸，[(3S)-6-({3'-氟-2',6'-二甲基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸，[C3S)-6-(p'-氯J',6'-二曱基4'-P-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸，[(3S)-6-({3',5'-二氯-2',6'-二甲基-4'-[3-(曱基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}曱氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸，和[(3S)-6-((2',6'-二乙基-4'-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基)曱氧基)-2,3-二氫-l-苯并呋喃-3-基]乙酸。12、權(quán)利要求l的化合物的前藥。13、GPR40受體功能調(diào)節(jié)劑，其包含權(quán)利要求l的化合物或其前藥。14、包含權(quán)利要求1的化合物或其前藥的藥物制劑。15、權(quán)利要求14的藥物制劑，其為預(yù)防或治療糖尿病的藥物。16、預(yù)防或治療哺乳動物中糖尿病的方法，該方法包括向哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求l的化合物或其前藥。17、權(quán)利要求l的化合物或其前藥在制備用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物中的用途。18、(6-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙酸或其鹽。19、式(in)表示的化合物或其鹽的光學(xué)活性形式的制備方法其中Z是卣原子或任選被取代的羥基；并且R是任選被取代的羥基，該方法包括將式(II)表示的化合物或其鹽進(jìn)行不對稱還原反應(yīng):其中各符號如上所述。全文摘要本發(fā)明提供式(I)表示的化合物或其鹽，其中各個符號如說明書中所定義。所述化合物或其鹽或其前藥具有GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用，并且作為胰島素促分泌素或預(yù)防或治療糖尿病等的藥物是有用的。文檔編號C07D409/12GK101616913SQ20078003202公開日2009年12月30日申請日期2007年6月26日優(yōu)先權(quán)日2006年6月27日發(fā)明者伊東昌宏,安間常雄,山下真之,根來伸行申請人:武田藥品工業(yè)株式會社