專利名稱：用于制備具有cgrp拮抗性質(zhì)的n-哌啶基-苯并二氮雜的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備通式I化合物的方法，該方法基于通式III和IV 化合物起始的分步合成。此外，本發(fā)明涉及通式III化合物和通式IV化合 物本身，因?yàn)檫@些化合物特別適于制備具有CGRP拮抗特性的通式I化合物。
現(xiàn)有技術(shù)
國(guó)際專利申請(qǐng)案PCT/EP03/11762和PCT/EP2005/003094已經(jīng)描述了具 有CGRP拮抗特性的化合物以及一些用于制備少量化合物的實(shí)驗(yàn)室合成方
此外，歐洲專利申請(qǐng)案No. 04017424.5描述了一種用于制備3-(4-哌啶基)-2,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜萆-2(1//)-酮的方法。

發(fā)明內(nèi)容
通式III和IV化合物為用于合成具有CGRP拮抗特性的通式I化合物 的有價(jià)值的起始物質(zhì)。
經(jīng)分離的中間產(chǎn)物以結(jié)晶固體的形式產(chǎn)生，這對(duì)于純化及分離可能產(chǎn) 生的對(duì)映異構(gòu)體的混合物具有主要優(yōu)勢(shì)。
通式II化合物為用于合成具有CGRP拮抗特性的通式I化合物的有價(jià) 值的中間產(chǎn)物。
在第一方面，本發(fā)明涉及一種制備通式II化合物的方法
其中
R'表示基團(tuán)
其中
R'」表示H、 Cw烷基、C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基，優(yōu)
選地為千基； 該方法包括以下步驟 (a)使通式III化合物或其水合物<formula>formula see original document page 11</formula>其中Ri如上文所定義且X表示氫原子或選自鋰、鈉和鉀的金屬原子， 優(yōu)選地為鈉，與通式IV化合物偶合
其中113表示通過氮原子連接的咪唑基或三唑基，優(yōu)選地為咪唑基；
(b) 從溶劑中分離步驟(a)中獲得的通式II化合物，優(yōu)選地通過結(jié)晶； 及
(c) 任選地從合適的溶劑中重結(jié)晶步驟(b)中獲得的固體。 在步驟(a)的偶合中，優(yōu)選地使1.0當(dāng)量通式III化合物與1.1至1.5當(dāng)量
(優(yōu)選1.1當(dāng)量)通式IV化合物在強(qiáng)堿存在下于極性溶劑中反應(yīng)。所使用的極 性溶劑可為叔丁醇或四氫呋喃或這些溶劑的混合物，而優(yōu)選比率1.1的混合 物。溶劑優(yōu)選地以所使用化合物的1至3 mL/mmol的量，優(yōu)選地為所使用 化合物的1至2 mL/mmo1的量添加。
以所使用的通式m化合物的量計(jì)，優(yōu)選地添加1.1至1.5當(dāng)量，優(yōu)選 地為1.2當(dāng)量的量的堿?？赡軙?huì)使用叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰或叔戊 醇鈉，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選地使用叔丁醇鉀。
步驟(b)中的結(jié)晶和步驟(c)中的重結(jié)晶，優(yōu)選地在彼此獨(dú)立的極性溶劑 中進(jìn)行。所使用的極性溶劑可為例如水、乙醇、異丙醇或乙酸正丁酯以及 這些溶劑的混合物。根據(jù)本發(fā)明，步驟(b)中的結(jié)晶優(yōu)選地在比率為18:1的 乙酸正丁酯與水的混合物中進(jìn)行，且步驟(c)中的重結(jié)晶優(yōu)選地在比率為 20:1的異丙醇與水的混合物中進(jìn)行。
-在第二方面中，本發(fā)明涉及一種用于制備通式I化合物、其鹽和溶劑合 物的方法，
12其中
R'表示基團(tuán)
其中
R1'表示H、 C,_3烷基、C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基，優(yōu)選地 為H或節(jié)基；且
RZ表示仲胺-NR211122，其中
R21和R2'2可彼此獨(dú)立地選自Cw烷基和節(jié)基，或
基團(tuán)-NR211122—起形成環(huán)胺，其選自嗎啉-4-基、1-曱基哌嗪-4-基、1-千基哌。秦-4-基、1-(C,.3烷基羰基)-哌嗪-4-基、l-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、 1 -(卡氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1 -基和吡咯烷-1 -基，
該方法包括以下步驟
(a)使通式III化合物或其水合物
0 (in)
其中R4。上文所定義且X表示氫原子或選自鋰、鈉和鉀的金屬原子， 優(yōu)選地為鈉，與通式IV化合物偶合
其中R 表示通過氮原子連接的咪唑基或三唑基，優(yōu)選地為咪唑基; (b)使步驟(a)中獲得的通式II產(chǎn)物其中R'如上文所定義，與通式V化合物反應(yīng)
其中R"如上文所定義；及
(c)為制備通式I化合物(其中Ri'表示氫原子)，隨后任選地自通式I 化合物(其中R"表示基團(tuán)C(O)-O-卡基、C(O)-O-叔丁基或千基中之一)裂解 存在的保護(hù)基。
在步驟(a)的偶合中，優(yōu)選地使l.O當(dāng)量通式II化合物與1.0至1.5當(dāng)量 通式III化合物懸浮于極性溶劑中，并于高溫和強(qiáng)堿存在下反應(yīng)。
所使用的極性溶劑可優(yōu)選地為叔丁醇或THF。所使用的堿可選自叔丁 醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰和叔戊醇鈉。反應(yīng)優(yōu)選地在40。C至80。C的溫度 下進(jìn)行。
上文步驟(b)中所描述的反應(yīng)優(yōu)選地于低溫下在胺和縮合劑的存在下于 極性非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行。
所使用的胺可選自三乙胺、二異丙基乙基胺、乙基二異丙基胺和三丁 胺?？s合劑可選自丙烷膦酸酐、二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑、羰基二 三唑、2-(1//-苯并三唑-1-基)-1,1,3，3-四甲基脲錯(cuò)-四氟硼酸鹽、1-乙基-3-(3，-二曱基氨基-丙基)-碳二亞胺和氯二曱氧基-三嗪，任選地在羥基琥珀酰亞胺、 羥基苯并三唑、對(duì)硝基苯酚或五氟苯酚的存在下。
所使用的極性非質(zhì)子性溶劑可為THF或乙酸乙酯。 根據(jù)本發(fā)明，反應(yīng)優(yōu)選地在Oi:至25。C的溫度下進(jìn)行。 為在步驟(c)中任選地裂解卡基保護(hù)基，將在步驟(b)中獲得的通式I化 合物(其中11'1表示芐基)溶解于極性溶劑例如曱醇、乙醇、水、丙酮、四氫 呋喃、二曱基曱酰胺或丙醇中，并在加壓反應(yīng)器中氫化。所使用的氫化劑可例如為Pd/C或Pd(OH)2。氫化的有利條件為40。C至80。C的溫度以及不超 過3巴(bar)的超氬壓。濾出催化劑后，通過添加另一種極性溶劑(優(yōu)選地為 乙醇)來濃縮溶劑可獲得通式I化合物(其中R^表示氫原子)。 在第三方面中，本發(fā)明涉及通式III化合物及其水合物
其中
R'表示基團(tuán)
其中
R'，表示H、 C,—3烷基、C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基，優(yōu)選地
為爺基；且
x表示氫原子或選自鋰、鈉和鉀的金屬原子，優(yōu)選地為鈉。 優(yōu)選的第三目的包括以下式IIIa至IIId化合物及其水合物
15<formula>formula see original document page 16</formula>Na
o (IIIe)。
另 一優(yōu)選的第三目的涉及式IIIa化合物(aR)-a-羥基-曱氧基)-笨基丙酸單鈉鹽
-二曱基-4-(苯基
其以結(jié)晶形態(tài)產(chǎn)生且特征在于高度穩(wěn)定性。
結(jié)晶的式Ilia化合物的特征在于特征性熔點(diǎn)為T=237±3°C。給出的值 通過差示掃描量熱計(jì)(DSC:根據(jù)起始值計(jì)算，加熱速率10。C/分鐘)(Mettler Toledo的DSC 821)測(cè)定。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的第三目的涉及結(jié)晶的式Ilia化合物，其特征在于 水含量介于0.5%至3%之間。
在第四方面，本發(fā)明涉及一種用于制備通式III化合物及其水合物的方
法
(III)<formula>formula see original document page 16</formula>其中
R'表示基團(tuán):
其中
R"表示H、 d.3烷基、C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基，優(yōu)選地 為千基；且
X表示氫原子或選自鋰、鈉和鉀的金屬原子，優(yōu)選地為鈉； 其特征在于
(a) 使(二乙氧基膦?；?-羥基乙酸與環(huán)己烷二曱基縮酮(cyclohexane dimethylketal)任選地在酸存在下于非極性非質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)，且通過共沸 蒸餾所釋放的曱醇獲得(3-氧代-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基)-膦酸二乙酯；
(b) 使(a)中獲得的(3-氧代-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基)-膦酸二乙酯在氯 化鋰和強(qiáng)^5咸存在下與通式VI化合物反應(yīng)
其中R，'如上文所定義；且由此獲得的其中R11如上文所定義的通式 VII化合物任選地從極性溶劑中重結(jié)晶；
u (VII)
(c) 使(b)中獲得的通式VII化合物溶解于溶劑中，并與強(qiáng)無機(jī)堿混合;
(d) 使(c)中以中間產(chǎn)物形式所形成的通式VIII化合物其中Rll如上文所定義，在堿和還原劑存在下還原，形成通式IX化合
<formula>formula see original document page 18</formula>
其中R'"口上文所定義；及
(e)通過添加氫氧化鋰、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液(優(yōu)選地為氫氧 化鈉溶液)來分離通式m化合物(其中X表示選自鋰、鈉和鉀的金屬原子， 優(yōu)選地為鈉)。
在步驟(a)的反應(yīng)中優(yōu)選地使1.0當(dāng)量(二乙氧基膦?；?-羥基乙酸與2.0 至2.5當(dāng)量的環(huán)己烷-二曱基縮酮反應(yīng)。非極性非質(zhì)子性溶劑可選自曱苯、 鄰二甲苯、間二曱苯和對(duì)二曱苯以及這些溶劑的相應(yīng)的混合物。優(yōu)選地使 用1.0至3.0 mL溶劑/mmol的(二乙氧基膦?；?-羥基乙酸。
步驟(a)中使用的酸優(yōu)選地選自對(duì)曱苯磺酸、曱磺酸、硫酸和苯磺酸。
步驟(b)中的反應(yīng)優(yōu)選地在選自四氫呋喃、叔丁基曱基醚、二喁烷、單 乙二醇醚、二乙二醇醚、三乙二醇醚和聚乙二醇醚的溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)中 使用的強(qiáng)堿可選自1,4-二氮雜雙環(huán)[2，2,2]辛烷(DABCO)、叔丁醇鉀、四曱基 胍和1，8-二氮雜雙環(huán)[5,4，l]十一-7-烯(DBU)。
若通式VII化合物為結(jié)晶，則其隨后可從選自曱醇、乙醇、丙醇、異 丙醇和正丙醇的極性溶劑中重結(jié)晶。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選地使用曱醇來重結(jié)晶。
上文步驟(c)中所述的反應(yīng)優(yōu)選地在曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇或四氫 呋喃中或在這些溶劑的混合物中進(jìn)行。
強(qiáng)無機(jī)^喊可選自氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化銫。上文步驟(d)中所述的堿選自三乙胺、二異丙基乙胺和吡啶。
同樣在步驟(d)中描述的還原劑可選自(3- 二異松蒗基氯硼烷
(P-chlorodiisopinocampheylboran)、硼-(3-蒗基)-9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷 (Alpine-borane)和曱基-CBS 惡唑硼烷(methyl-CBS-oxazaborolidine)。 在第五方面中，本發(fā)明涉及通式IV化合物
其中113表示通過氮原子連接的咪唑基或三唑基，優(yōu)選地為咪唑基。 優(yōu)選的第五目標(biāo)包含以下通式IVa化合物
其是以結(jié)晶形式獲得且特征在于高度穩(wěn)定性。
結(jié)晶的式IVa化合物的特征在于特征性熔點(diǎn)為丁=218±31:。該熔點(diǎn)通過 差示掃描量熱計(jì)(DSC:根據(jù)起始值計(jì)算，加熱速率10。C/分鐘)(Mettler Toledo的DSC 821)測(cè)定。
在第六方面中，本發(fā)明涉及一種用于制備通式IV化合物的方法
其中113表示通過氮原子連接的咪唑基或三唑基，優(yōu)選地為咪唑基；其 特征在于
(a)使羰基二咪唑或羰基二(三唑)(carbonylditriazole)(優(yōu)選地為羰基二咪唑)溶解于極性非質(zhì)子性溶劑中，并與1,3,4,5-四氫-3-(4-哌啶基)-27^1，3-苯并二氮雜簞-2-酮在高溫下反應(yīng)；及
(b)若113表示咪唑基，則通過添加另一種極性非質(zhì)子性溶劑使步驟(a)中形成的粗產(chǎn)物結(jié)晶。
上文步驟(a)中所述的溶劑可選自丙酮、乙腈、叔丁基曱基醚、N,N-二曱基乙酰胺、二曱基曱酰胺、二曱亞砜、吡啶和N-曱基吡咯烷酮。
上文步驟(b)中所述的極性非質(zhì)子性溶劑可選自叔丁基甲基醚和二曱基曱酰胺。
本發(fā)明的第七方面涉及一種用于制備通式V化合物的方法<image>image see original document page 20</image>
其中
re表示仲胺-NR211122,其中
R21和R22可;^皮此獨(dú)立地選自d.3烷基和千基，或
基團(tuán)-R"R"—起形成環(huán)胺，其可選自嗎啉-4-基、l-曱基哌溱-4-基、1-千基哌嗪-4-基、l-(C,.3烷基羰基)-哌嗪-4-基、l-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、1-(千氧基羰基)-哌。秦-4-基、哌啶-l-基和吡咯烷-l-基，優(yōu)選地為嗎啉-4-基；
該方法包括以下步驟
(a)在溶劑中，并在酸存在下使1-千基哌啶酮與通式X的胺反應(yīng)<image>image see original document page 20</image>其中R"如上文所定義(c)在極性溶劑中，并去除千基保護(hù)基；及(d)分離(C)中荻得的通式V化合物。
在步驟(a)的反應(yīng)中，優(yōu)選地使1.0當(dāng)量1-千基哌啶酮與1.0至1.5當(dāng)量，優(yōu)選的1.1至1.2當(dāng)量通式X的胺反應(yīng)。
所使用的溶劑可選自2-曱基四氫呋喃、曱苯、四氫呋喃、叔丁基曱基醚、二"惡烷、單乙二醇醚、二乙二醇醚、三乙二醇醚和聚乙二醇醚，而優(yōu)選地使用四氫呋喃。優(yōu)選地每毫摩爾1-千基哌啶酮使用2.0至5.0 mL溶劑，尤其優(yōu)選地每毫摩爾1-千基哌啶酮使用2.0至3.0mL溶劑。
所使用的酸優(yōu)選地可選自對(duì)曱苯磺酸、曱磺酸、硫酸及苯磺酸；優(yōu)選地使用對(duì)曱苯磺酸。
步驟(b)中的還原是在可選自三乙酰氧基硼氫化鈉和硼氫化鈉的還原劑存在下進(jìn)行；優(yōu)選地使用三乙酰氧基硼氫化鈉。以所使用的1-芐基哌啶酮的量計(jì)，可在各個(gè)情況下以1.0至3.0當(dāng)量，優(yōu)選1.0至2.0當(dāng)量，尤其優(yōu)選1.5當(dāng)量的量添加還原劑。
步驟(c)中描述的從通式XI化合物裂解千基保護(hù)基可在例如曱醇、乙醇、水、丙酮、四氫呋喃、二甲基曱酰胺或丙醇的極性溶劑中進(jìn)行。以1.5至5.0 mL/mmo1所使用的通式XI化合物，優(yōu)選2.0至4.0 mL/mmo1所使用的通式XI化合物、尤其優(yōu)選2.5 mL/mmo1所使用的通式XI化合物的量添力口5容齊寸。
還原劑在加壓反應(yīng)器中進(jìn)行。所使用的氬化劑例如可為Pd/C或Pd(OH)2。氫化的有利條件為40。C至80。C的溫度以及不超過3巴(bar)的超氫壓(excess hydrogen pressure)。
通式V化合物的分離可例如通過結(jié)晶來進(jìn)行。
所用術(shù)語(yǔ)及定義
在本申請(qǐng)案的范圍內(nèi)，在可能的取代基的定義中，取代基亦可能以結(jié)構(gòu)式的形式表示。若存在，取代基的結(jié)構(gòu)式中的星號(hào)(*)應(yīng)理解為對(duì)分子其余部分的連接點(diǎn)。
本發(fā)明的主題也包括其中一或多個(gè)氫原子(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)氫原子)被氘取代的本發(fā)明的化合物，包括其鹽。
術(shù)語(yǔ)"仲胺"指通式-R"R"的氨基，其中基團(tuán)R"和R"可彼此獨(dú)立地選自Cw烷基和千基；或基團(tuán)-NR"R"—起形成環(huán)胺(cyclic amine),其可選自嗎啉_4-基、1_曱基哌嗪_4-基、1_千基哌。秦-4-基、1-C1.3烷基羰基-哌嗪-4-基、 l-叔丁氧基羰基-哌。秦-4-基、l-千氧基羰基-哌。秦-4-基、哌啶-l-基和吡咯烷-l-基。
實(shí)例包4舌
術(shù)語(yǔ)"d—3烷基"(包括屬于其他基團(tuán)一部分的那些)指具有1至3個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烷基。實(shí)例包括曱基、乙基、正丙基或異丙基。以下縮寫任選地也可用于上述基團(tuán)Me、 Et、 "-Pr、 "Pr等。
通式I化合物可含有堿性基團(tuán)例如氨基官能團(tuán)。因此，它們能以內(nèi)鹽的形式存在，以與可藥用的無機(jī)酸例如氫渙酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)曱苯磺酸或與可藥用的有機(jī)酸例如蘋果酸、琥珀酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸或檸檬酸所形成的鹽的形式存在。
本發(fā)明涉及任選地呈單個(gè)光學(xué)異構(gòu)體、單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的混合物或外消旋體形式、呈互變異構(gòu)體形式、以及呈游離堿，或與藥理學(xué)上可接受的酸所形成的相應(yīng)的酸加成鹽(例如與氬卣酸例如鹽酸或氫溴酸所形成的酸加成鹽或與有機(jī)酸例如酒石酸、富馬酸、二乙醇酸或曱^^黃酸所形成的酸加成鹽)形式的各個(gè)化合物。
實(shí)施例1: (3-氧代-1,4-二氧雜螺[4.5]癸_2-基)-膦酸二乙酯((:)
<formula>formula see original document page 23</formula>
在具有豎式冷凝器的反應(yīng)容器中，在環(huán)境溫度下，將50 g (0.236 Mol)(二乙氧基膦酰基)-羥基乙酸(A)與240mL曱苯混合，并隨后加熱至ll(TC。當(dāng)達(dá)至甲苯的沸點(diǎn)溫度時(shí)，緩慢滴加71.7 mL (0.471 Mol)環(huán)己烷-二曱基縮酉同(B)與10mL曱苯的混合物，同時(shí)蒸餾出曱苯及曱醇的共沸物。添加結(jié)束后，使反應(yīng)混合物回流90分鐘。通過添加50mL曱苯來替換所蒸餾出的溶劑。為實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，再滴加10 mL (0.066 Mol)環(huán)己烷-二曱基縮酮(B)。將混合物在ll(TC再加熱1小時(shí)，并通過再添加100 mL甲苯替換所蒸餾出的溶劑。再添加120mL甲苯，將溶劑在真空中蒸餾出。將殘余物溶解于200mL叔丁基曱基醚中，并依次用200mL 10%碳酸鉀溶液萃取兩次，250mL30%亞硫酸氫鈉溶液萃取一次，和150mL30。/。亞硫酸氫鈉溶液萃取一次。隨后用40mL飽和鹽水溶液萃取后，將有^4目干燥并蒸發(fā)濃縮。
產(chǎn)量50g(理論值的86%)。
實(shí)施例2: (3E)-3-[[3，5-二曱基-4-(苯基甲氧基)苯基]亞曱基]-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-2-酮(E)將4.2 g氯化鋰(O.l Mol)、 20.0 g (83.2麵ol) 4-千氧基-3,5-二甲基苯曱醛(D)和31.62 g (108.2 mmol) (3-氧代-l，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基)-膦酸二乙酯(C)懸浮于130mL四氫呋喃中，并冷卻至-20。C。在此溫度下滴加12.5 mL (0.1Mol)四甲基胍。添加結(jié)束后，將形成的懸浮液加熱至環(huán)境溫度，并攪拌1小時(shí)。添加l卯mL叔丁基曱基醚之后，將有機(jī)相用150 mL水和30 mL飽和鹽水溶液洗滌、干燥并蒸發(fā)濃縮。將所得的黃色油狀物溶解于145mL曱醇中，并在-10。C下劇烈攪拌1小時(shí)，在此期間形成白色固體。將形成的固體抽濾，用20mL甲醇/水(l:l)洗滌兩次，并在45。C下干燥。
產(chǎn)量26.0g(理論值的86%)。
實(shí)施例3: (ai )-a-羥基-3,5-二曱基-4-(苯基曱氧基)-苯基丙酸-單鈉鹽(G)
(E> (F)
將10.0 g (26.4 mmol)的(3E)-3-[[3,5-二曱基-4-(苯基曱氧基)苯基]亞曱基]-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-2-酮(E)溶解于90mL四氮呋喃和10 mL乙醇中。在10。C下滴加26.4 mL (53 mmol)的2 N氫氧化鈉溶液。將反應(yīng)混合物加熱至環(huán)境溫度，持續(xù)1小時(shí)。添加90mL曱苯后，將所得兩相混合物攪拌5分鐘。分離各相后，將水相與30mL的2 N鹽酸混合，與13g氯化鈉混合，并用40 mL 2-曱基-四氫呋喃萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥。濾出干燥劑并用10mL 2-曱基-四氫呋喃洗滌剩余物質(zhì)。將合并的有機(jī)相與另外50 mL 2-曱基-四氫呋喃混合。在(TC下，將由此獲得的(2E)-3-[3,5-二甲基-4-(苯基曱氧基)苯基]-2-羥基-2-丙烯酸(F)與4.4 mL (32 mmol)三乙胺混合。冷卻至-20。C后，滴加16.9mL的p-二異松蒎基氯硼烷(65。/。的己烷溶液)。在-20。C至-3(TC下反應(yīng)2小時(shí)后，添加30mL的2N鹽酸和50mL乙酸乙酯。萃取且分離各相后，將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)濃縮。將殘余物溶解于150mL叔丁基-曱基醚中，并冷卻至O。C。添加6.6mL4N氫氧化鈉溶液后，將形成的懸浮液攪拌1小時(shí)并過濾。干燥所分離的固體。
產(chǎn)量 6.6 g(理論值的77%)
對(duì)映體過量百分比(ee)值 78%
化學(xué)純度(HPLC): 97.5%
熔點(diǎn) 237°C
實(shí)施例4: 1-(lH-咪唑-l-基-羰基)-4-(1,2,4,5-四氫-2-氧代-3//-1,3-苯并二氮雜萆-3-基)-哌啶(J)
在40°C至50°C下，將10 g (44.8 mmol)羰基二咪唑(I)溶解于40 mL 二曱基曱酰胺中。接著分批添加10.0 g (40.8 mmol)的1,3，4,5-四氫-3-(4-哌啶基)-2H-l，3-苯并二氮雜革-2-酮(H)。通過添加40mL叔丁基曱基醚，將所形成的懸浮液液化，并冷卻至環(huán)境溫度。再添加40 mL叔丁基曱基醚后，過濾懸浮液，將所分離的固體用lOOmL叔丁基曱基醚洗滌并干燥。
產(chǎn)量 12.9 g(理論值的93%)
化學(xué)純度(HPLC): 98.2%
熔點(diǎn) 218°C
實(shí)施例5: (lR)-4-(l,2,4，5-四氫-2-氧代-3H-l，3-苯并二氮雜革-3-基)-l-羧基-2-[3,5-二曱基-4-(苯基曱氧基)苯基]-1 -哌啶曱酸乙酯(K)在環(huán)境溫度下，將10.527 g (31.8 mmol)的(otR)-a-羥基-3,5-二曱基-4-(苯基曱氧基)-苯基丙酸-單鈉鹽(G)和11.88 g (35 mmol)的l-(lH-咪唑-1-基-羰基)-4-(l，2,4，5-四氫-2-氧代-3H-l,3-苯并二氮雜萆-3-基)-哌啶(J)懸浮于50 mL4又丁醇和四氬呋喃中。將懸浮液加熱至70。C至75 。C ,同時(shí)蒸餾出20 mL溶劑。接著在65。C下滴加24。/。叔丁醇鉀(16.4 g, 35 mmol)的四氫呋喃溶液。在70。C下反應(yīng)30分鐘后，再添加1.2 g (3.5 mmol)的l-(lH-咪哇-1-基羰基)-4-(l,2,4,5-四氫-2-氧代-3H-l,3-苯并二氮雜萆-3-基)-哌啶。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至45 。C ，并在冰冷卻下與60 mL 2 N鹽酸混合。添加40 mL乙酸乙酯，并隨后萃取，分離各相。將有機(jī)相用20mL飽和鹽水溶液洗滌，并蒸發(fā)濃縮。將殘余物溶解于180 mL乙酸正丁酯和10 mL水中，并回流1小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，將懸浮液攪拌12小時(shí)并過濾。將殘余物用20 mL乙酸正丁酯洗滌并干燥。
產(chǎn)量 15.8 g(理論值的87%)
ee值 80%化學(xué)純度(HPLC): 97.3%
通過從異丙醇/水(20:l)中重結(jié)晶，ee值可增至95%。
實(shí)施例6: 4-[l-(笨基曱基)-4-哌啶基]-嗎啉(N)
在環(huán)境溫度下，將30 mL (0.162 Mol) l-節(jié)基哌啶S同(L)和16.1 mL (0.185Mol)嗎啉(M)溶解于407 mL四氫呋喃中。在冷卻下，添加1.0 g (5 mmol)對(duì)曱苯磺酸和14.6mL冰乙酸，因此形成膠凍狀沉淀物。同時(shí)在冰冷卻下，添力口 52.19 g (0.246 Mol)三乙酰氧基硼氬化鈉，在此期間反應(yīng)溫度升高至30°C 。在20。C下反應(yīng)4小時(shí)后，滴加90 mL水。30分鐘后，添加280 mL 17%碳酸鉀溶液。劇烈攪拌混合物，同時(shí)觀察到有氣體釋放出。分離各相后，將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)濃縮。
產(chǎn)量33.0g(理論值的78%)。
實(shí)施例7: 4-(4-哌啶基)-嗎啉(0)
將41.59 g (0.16 Mol)的4-[l-(苯基曱基)-4-哌啶基]-嗎啉(N)溶解于400mL曱醇中，與5.2 g把/活性炭(10。/。)混合，并在環(huán)境溫度下用50 psi氫氣氫化18小時(shí)。將催化劑濾出，并將濾液蒸發(fā)濃縮。剩余無色油狀物，其在較短時(shí)間后結(jié)晶。
產(chǎn)量25.29 g(理論值的93%)。
實(shí)施例8: (111)-4-(1，2，4,5-四氫-2-氧代-311-1,3-苯并二氮雜萆-3-基)-1-[[3,5-二曱基-4-(苯基曱氧基)苯基]曱基]-2-[4-(4-嗎啉基)-1-哌啶基]-1-哌啶曱酸2-氧代乙基酯(P)
在環(huán)境溫度下，將27.5 g (48.1 mmol)的(lR)-4-(l，2,4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜萆-3-基)-1-羧基-2-[3,5-二甲基-4-(苯基曱氧基)苯基]-1-哌啶曱酸乙酯(K)和9.75 g (57.3 mmol)的4-(4-哌啶基)-嗎啉(0)溶解于200mL四氫呋喃中。將溶液冷卻至0。C至10°C,并與16.1 mL(115.4 mmol)三乙胺混合。接著在該溫度下滴力。37.2 mL (62.5 mmol)丙烷膦酸酐(propanephosphonic anhydride) (50%的乙酸乙酯溶液)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加熱至環(huán)境溫度。添加175rnL乙酸乙酯后，將有機(jī)溶液用70mL10%碳酸鉀溶液和70 mL飽和氯化鈉溶液洗滌，千燥并蒸發(fā)濃縮。
產(chǎn)量 32.9 g(理論值的94%)
化學(xué)純度(HPLC): 90.9%
ee值 99.7%
實(shí)施例9: (lR)-4-(1,2,4,5-四氫-2-氧代-3H-l,3-苯并二氮雜萆-3-基)-1-[[3,5-二曱基-4-羥基]苯基]曱基]-2-[4-(4-嗎啉基)-l-哌啶基]-l-哌啶曱酸2-氧代乙基酯(Q)
將31.1 g (43 mmol)的(lR)-4-(l,2,4,5-四氫-2-氧代-3H-l,3-苯并二氮雜萆-3-基)-l-[[3，5-二曱基-4-(苯基曱氧基)苯基]曱基]-2-[4-(4-嗎啉基)-l-哌啶基]-l-哌啶甲酸2-氧代乙基酯(P)溶解于250mL曱醇中，并在50。C下用1.56g4巴/活性炭(10。/。)氪化。吸收氫氣結(jié)束后，濾出催化劑并用曱醇洗滌。添加乙醇將濾液蒸發(fā)濃縮。
產(chǎn)量 27.4 g
化學(xué)純度(HPLC): 92.40/。Ee值 98.8%
權(quán)利要求
1.一種制備通式II化合物的方法其中R1表示基團(tuán)其中R1.1表示H、C1-3烷基、C(O)-O-芐基、C(O)-O-叔丁基或芐基，該方法包括以下步驟(a)使通式III化合物與通式IV化合物偶合其中R1如上文所定義且X表示氫原子或選自鋰、鈉和鉀的金屬原子，其中R3表示通過氮原子連接的咪唑基或三唑基；(b)使步驟(a)中獲得的通式II化合物從溶劑中分離，優(yōu)選地通過結(jié)晶；及(c)任選地使步驟(b)中獲得的固體從溶劑中重結(jié)晶。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中使1.0當(dāng)量通 式III化合物與1.1至1.5當(dāng)量通式IV化合物反應(yīng)。
3. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中的偶合是于極 性溶劑中在強(qiáng)堿存在下進(jìn)行。
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，用于步驟(b)的結(jié)晶和步驟 (c)的重結(jié)晶中的極性溶劑是彼此獨(dú)立的。
5. —種制備通式I化合物、其鹽和溶劑合物的方法^巾R'.'表示H、 d.3烷基、C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基；且R"表示仲胺-NR21！122,其中R21和R2'2可彼此獨(dú)立地選自烷基和千基，或基團(tuán)-NR"R12—起形成環(huán)胺，其選自嗎啉-4-基、l-曱基哌嗪-4-基、1-千基哌嗪-4-基、l-(d.3烷基羰基)-哌嗪-4-基、l-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、 1 -(芐氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1 -基和吡咯烷-1 -基；該方法包括以下步驟(a)使通式III化合物與通式IV化合物偶合其中W表示基團(tuán)<image>image see original document page 4</image>其中R'如上文所定義且X表示氫原子或選自鋰、鈉和鉀的金屬原子，<image>image see original document page 4</image>其中Rs表示通過氮原子連接的咪唑基或三唑基；及 (b)使步驟(a)中獲得的通式II產(chǎn)物與通式V化合物反應(yīng)<image>image see original document page 4</image>其中R1如上文所定義,<image>image see original document page 4</image>其中W如上文所定義；及(c)為制備其中R"表示氫原子的通式I化合物，任選地隨后自其中Ru 表示基團(tuán)C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基中之一的通式I化合物裂解存 在的保護(hù)基。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，為進(jìn)行步驟(a)中描述的反 應(yīng)，將1.0當(dāng)量通式II化合物與1.0至1.5當(dāng)量通式III化合物懸浮于極性溶 劑中，并于高溫和強(qiáng)堿存在下反應(yīng)。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，反應(yīng)是在40。C至8(TC的溫 度下進(jìn)行。
8. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟(b)中的反應(yīng)是于低溫 下并在胺和縮合劑的存在下于極性非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，反應(yīng)是在0。C至l(TC的溫 度下進(jìn)行。
10. 通式III化合物及其水合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1表示基團(tuán)其中R'」表示H、 Cw烷基、c(o)-o-千基、c(o)-o-叔丁基或千基，優(yōu)選地 為芐基；且x表示氫原子或選自鋰、鈉和鉀的金屬原子。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其為式IIIa至IIId的化合物及其水合物編號(hào) 結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 5</formula>
12.如權(quán)利要求IO所述的化合物，其為式IIIa化合物及其水合物:o (HIa)。 .
13. —種制備通式III化合物的方法Q (III)<formula>formula see original document page 6</formula>其中R'如權(quán)利要求10中所定義且X表示氫原子或選自鋰、鈉和鉀的金屬原子；其特征在于(a) (二乙氧基膦酰基)-羥基乙酸與環(huán)己烷二曱基縮酮任選在酸存在下 于非極性非質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)，并通過共沸蒸餾所釋放的曱醇獲得(3-氧代 -1,4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基)-膦酸二乙酯；(b) 使(a)中獲得的(3-氧代-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2_基)-膦酸二乙酯在氯 化鋰和強(qiáng)堿存在下與通式VI化合物反應(yīng)，其中R"如權(quán)利要求10中所定義，并將由此獲得的其中R'，如權(quán)利要 求10中所定義的通式VII化合物任選地從極性溶劑中重結(jié)晶o人11 rch，(vn);(c) 使(b)中獲得的通式VII化合物溶解于溶劑中，并與強(qiáng)無機(jī)堿混合；(d) 使以中間產(chǎn)物形式形成于(c)中的其中R"如權(quán)利要求10中所定義 的通式VIII化合物o (VIII)在^5成和還原劑存在下還原，形成通式IX化合物g (IX)其中Ru如權(quán)利要求10中所定義；及(e)通過添加氫氧化鋰、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀來分離其中X表示選 自鋰、鈉和鉀的金屬原子的通式III化合物。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中使1.0當(dāng)量(二 乙氧基膦?；?-羥基乙酸與2.0至2.5當(dāng)量環(huán)己烷二曱基縮酮反應(yīng)。
15. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，R"表示芐基。
16. 通式IV化合物其中W表示通過氮原子連接的咪唑基或三唑基，優(yōu)選地為咪唑基。
17.如權(quán)利要求16所述的通式IV的化合物，其為其中R 如權(quán)利要求16所定義，其特征在于(a) 將羰基二咪唑或羰基二(三唑)，優(yōu)選地為羰基二咪唑，溶解于極性 非質(zhì)子性溶劑中，并在高溫下與1,3，4，5-四氫-3-(4-哌啶基)-2H-l，3-苯并二氮 雜萆-2-酮反應(yīng)；及(b) 若R 表示咪唑基，則將步驟(a)中獲得的粗產(chǎn)物通過添加另一種極 性非質(zhì)子性溶劑結(jié)晶出來。
18. —種制備通式IV化合物的方法
19. 一種制備通式V化合物的方法其中R2表示仲胺-NR"R22，其中R21和R"可彼此獨(dú)立地選自C,-3烷基和節(jié)基，或基團(tuán)-NR"R22—起形成環(huán)胺，其選自嗎啉-4-基、1-曱基哌嗪-4-基、1-千基哌嗪_4_基、l-(C,.3烷基羰基)-哌嗪-4-基、1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、 1 -(芐氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1 -基和吡咯烷-1 -基；該方法包括以下步驟(a)使1-千基哌啶酮與通式X的胺在酸的存在下于溶劑中反應(yīng)其中R"如上文所定義；及(c) 于極性溶劑中，并在還原劑存在下將從(b)中所獲得的通式XI化合 物去除千基保護(hù)基；及(d) 分離(c)中所獲得的通式V化合物。
20.如權(quán)利要求19所述的方法,其特征在于，R2表示仲胺-NR211122, 其中基團(tuán)-NR21R2'2 —起形成嗎啉-4-基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備通式(I)化合物、其可藥用鹽和溶劑合物的方法，其中R¹及R²如權(quán)利要求1中所定義，所述的物質(zhì)可由通式(II)化合物起始制備；其中R¹如權(quán)利要求1中所定義。
文檔編號(hào)C07C67/00GK101600705SQ200780030188
公開日2009年12月9日 申請(qǐng)日期2007年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月19日
發(fā)明者岡瑟·赫克勒, 尤維·里斯, 沃納·拉爾 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司