專(zhuān)利名稱(chēng)：對(duì)1型11β-羥基甾體脫氫酶具有活性的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代環(huán)酰胺類(lèi)、它們?cè)谥委熤械挠猛?、包含該化合物的藥物組合物、所述化合物用于制備藥劑的用途以及包含給予所述化合物的治療方法。本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)1型11β-羥基甾體脫氫酶(11βHSD1)的活性，并因此可用于治療其中這種調(diào)節(jié)是有益的疾病，例如代謝綜合征。

背景技術(shù)：
代謝綜合征是一個(gè)主要的全球健康問(wèn)題。目前在美國(guó)，成人人群中的疾病流行估計(jì)約為25％，并且它繼續(xù)在美國(guó)和世界范圍增加。代謝綜合征的特征是胰島素抵抗、血脂異常、肥胖和高血壓的組合，其中的高血壓導(dǎo)致心血管病的患病率和死亡率增加。患有代謝綜合征的人發(fā)生癥狀明顯的2型糖尿病的危險(xiǎn)增加，其流行同等地逐步增加。
在2型糖尿病中，肥胖和血脂異常也非常流行，約70％患2型糖尿病的人附加地患有高血壓，其再一次導(dǎo)致心血管病的死亡率增加。
在臨床環(huán)境中，長(zhǎng)期以來(lái)已知，糖皮質(zhì)激素可誘發(fā)代謝綜合征和2型糖尿病的所有主要特征。
1型11β-羥基甾體脫氫酶(11βHSD1)催化幾種組織和器官的活性糖皮質(zhì)激素的局部生成，所述組織和器官主要包括肝和脂肪組織，也包括例如，骨骼肌、骨、胰腺、內(nèi)皮、眼組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些部分。因此，11βHSD1在其被表達(dá)的組織和器官中作為糖皮質(zhì)激素作用的局部調(diào)節(jié)劑起作用(Tannin等人，J.Biol.Chem.，266，16653(1991)；Bujalska等人，Endocrinology，140，3188(1999)；Whorwood等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，86，2296(2001)；Cooper等人，Bone，27，375(2000)；Davani等人，J.Biol.Chem.，275，34841(2000)；Brem等人，Hypertension，31，459(1998)；Rauz等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，42，2037(2001)；Moisan等人，Endocrinology，127，1450(1990))。
若干方面的證據(jù)支持11βHSD1在代謝綜合征和2型糖尿病中的作用。在人類(lèi)中，使用非特異性11βHSD1抑制劑甘珀酸的治療改善了瘦型健康志愿者和患2型糖尿病的人中的胰島素敏感性。類(lèi)似地，11βHSD1敲除小鼠對(duì)肥胖和應(yīng)激誘發(fā)的胰島素抵抗有抵抗。另外，所述敲除小鼠顯示了減少的VLDL甘油三酯和增加的HDL-膽固醇的抗-致動(dòng)脈粥樣化脂質(zhì)特征。相反地，脂肪細(xì)胞過(guò)度表達(dá)11βHSD1的小鼠發(fā)生了胰島素抵抗、高脂血癥和內(nèi)臟肥胖，一種類(lèi)似人代謝綜合征的表型(Andrews等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，88，285(2003)；Walker等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，80，3155(1995)；Morton等人，J.Biol.Chem.276，41293(2001)；Kotelevtsev等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，14924(1997)；Masuzaki等人，Science，294，2166(2001))。
已在若干嚙齒動(dòng)物模型和不同細(xì)胞系統(tǒng)中研究了11βHSD1調(diào)節(jié)的更機(jī)理的方面，從而研究了活性糖皮質(zhì)激素細(xì)胞內(nèi)水平的調(diào)節(jié)。11βHSD1通過(guò)增加糖異生中限速酶(即烯醇丙酮酸磷酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶)的肝表達(dá)、促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞因此促進(jìn)肥胖、直接和間接地刺激肝VLDL分泌、減少肝LDL攝取和增加血管收縮性，促進(jìn)了代謝綜合征的特征(Kotelevtsev等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，14924(1997)；Morton等人，J.Biol.Chem.276，41293(2001)；Bujalska等人，Endocrinology，140，3188(1999)；Souness等人，Steroids，67，195(2002)；Brindley & Salter，Prog.LipidRes.，30，349(1991))。
WO 01/90090，WO 01/90091，WO 01/90092，WO 01/90093和WO01/90094公開(kāi)了不同的噻唑-磺酰胺類(lèi)，其作為人1型11β羥基甾體脫氫酶的抑制劑，并進(jìn)一步聲稱(chēng)所述的化合物可用于治療糖尿病、肥胖、青光眼、骨質(zhì)疏松、認(rèn)知障礙、免疫失調(diào)和抑郁癥。WO 04/089470公開(kāi)了不同的取代酰胺，其作為人1型11β羥基甾體脫氫酶的調(diào)節(jié)劑，并進(jìn)一步聲稱(chēng)所述化合物可用于治療醫(yī)學(xué)障礙，其中活性糖皮質(zhì)激素細(xì)胞內(nèi)濃度降低是理想的。WO 2004/089415和WO 2004/089416公開(kāi)了使用1型11β羥基甾體脫氫酶抑制劑并分別使用糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑或抗高血壓劑的不同組合治療。


發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)11βHSD1活性、導(dǎo)致活性糖皮質(zhì)激素的細(xì)胞內(nèi)濃度改變的新型取代環(huán)酰胺類(lèi)。更特別地，本發(fā)明的化合物抑制11βHSD1的活性，導(dǎo)致活性糖皮質(zhì)激素的細(xì)胞內(nèi)濃度降低。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療其中糖皮質(zhì)激素的細(xì)胞內(nèi)濃度降低是理想的疾病，例如，例如代謝綜合征、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹葡萄糖不良(IFG)、血脂異常、肥胖、高血壓、糖尿病晚期并發(fā)癥、心血管病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、肌病、肌萎縮、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)變性障礙和精神障礙以及使用糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療或療法的不良作用。
本發(fā)明的目的是提供化合物、藥物組合物和調(diào)節(jié)11βHSD1活性的所述化合物的用途。
定義 在下列結(jié)構(gòu)式和本說(shuō)明書(shū)中，下列術(shù)語(yǔ)有所示的含義 術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”意指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語(yǔ)“羥基”意指基團(tuán)-OH。
術(shù)語(yǔ)“硫烷基”意指基團(tuán)-S-。
術(shù)語(yǔ)“磺酸基(sulfo)”意指基團(tuán)HO3S-。
術(shù)語(yǔ)“磺酰基”意指基團(tuán)-S-(＝O)2-。
術(shù)語(yǔ)“氧代”意指基團(tuán)＝O。
術(shù)語(yǔ)“氨基”意指基團(tuán)-NH2。
術(shù)語(yǔ)“硝基”意指基團(tuán)-NO2。
術(shù)語(yǔ)“氰基”意指基團(tuán)-CN。
術(shù)語(yǔ)“羧基”意指基團(tuán)-(C＝O)OH。
術(shù)語(yǔ)“全鹵甲基”包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、三氯甲基等。
術(shù)語(yǔ)“三鹵甲基”包括三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基和三碘甲基、 術(shù)語(yǔ)“三鹵甲氧基”包括三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基和三碘甲氧基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”代表飽和的、支鏈或直鏈烴基，所述烴基有所示的碳原子數(shù)，例如，C1-2-烷基、C1-3-烷基、C1-4-烷基、C1-6-烷基、C2-6-烷基、C3-6-烷基、C1-8-烷基、C1-10-烷基等。代表性的實(shí)例是甲基、乙基、丙基(例如，丙-1-基、丙-2-基(或異-丙基))、丁基(例如，2-甲基丙-2-基(或叔丁基)、丁-1-基、丁-2-基)、戊基(例如，戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基)、2-甲基丁-1-基、3-甲丁-1-基、己基(例如，己-1-基)、庚基(例如，庚-1-基)、辛基(例如，辛-1-基)、壬基(例如，壬-1-基)等。本文使用的術(shù)語(yǔ)“C1-6-烷基”代表飽和的、支鏈或直鏈烴基，所述烴基有1-6個(gè)碳原子，例如，C1-2-烷基、C1-3-烷基、C1-4-烷基、C1-6-烷基、C2-6-烷基、C3-6-烷基等。代表性的實(shí)例是甲基、乙基、丙基(例如，丙-1-基、丙-2-基(或異-丙基))、丁基(例如，2-甲基丙-2-基(或叔丁基)、丁-1-基、丁-2-基)、戊基(例如，戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基)、2-甲基丁-1-基、3-甲丁-1-基、己基(例如，己-1-基)等。本文使用的術(shù)語(yǔ)“C1-4-烷基”代表飽和的、支鏈或直鏈烴基，所述烴基有1-4個(gè)碳原子，例如，C1-2-烷基、C1-3-烷基、C1-4-烷基等。代表性的實(shí)例是甲基、乙基、丙基(例如，丙-1-基、丙-2-基(或異-丙基))、丁基(例如，2-甲基丙-2-基(或叔丁基)、丁-1-基、丁-2-基)等。
術(shù)語(yǔ)“烯基”包括C2-C6直鏈不飽和的脂肪族烴基和支鏈C3-C6不飽和的脂肪族烴基，所述烴基有指定的碳原子數(shù)。例如，這個(gè)定義包括但不局限于乙烯、丙稀、丁烯、戊烯、己烯、甲基丙稀、甲基丁烯等。
術(shù)語(yǔ)“炔基”包括C2-C6直鏈不飽和的脂肪族烴基和C4-C6支鏈不飽和的脂肪族烴基，所述烴基有指定的碳原子數(shù)。例如，這個(gè)定義包括但不局限于乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、甲基丁炔等。
術(shù)語(yǔ)“飽和的或部分飽和的環(huán)狀、二環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)”代表但不限于氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基(azocanyl)、1，2，3，4-四氫-喹啉基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基、1，2，3，4-四氫-喹喔啉基、二氫吲哚基、6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷、2-氮雜-二環(huán)[4.1.1]辛烷、2-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷基、7-氮雜-二環(huán)[4.1.1]辛烷基、9-氮雜-二環(huán)[3.3.2]癸烷基、4-氮雜-三環(huán)[4.3.1.13，8]十一碳烷基、9-氮雜-三環(huán)[3.3.2.03，7]癸烷基、8-氮雜-螺環(huán)[4.5]癸烷。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”代表飽和的單環(huán)碳環(huán)，所述碳環(huán)有指定的碳原子數(shù)，例如，C3-6-烷基、C3-8-烷基、C3-10-烷基等。代表性的實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。環(huán)烷基也代表飽和的有4-10個(gè)碳原子的二環(huán)碳環(huán)。代表性的實(shí)例是十氫化萘基、二環(huán)[3.3.0]辛烷基等。環(huán)烷基也代表飽和的碳環(huán)，所述碳環(huán)有3-10個(gè)碳原子并含有一個(gè)或兩個(gè)碳橋。代表性的實(shí)例是金剛烷基、降莰烷基、去甲三環(huán)基(nortricyclyl)、二環(huán)[3.2.1]辛烷基、二環(huán)[2.2.2]辛烷基、三環(huán)[5.2.1.0/2，6]癸烷基、二環(huán)[2.2.1]庚烷基等。環(huán)烷基也代表具有3-10個(gè)碳原子并含有一個(gè)或多個(gè)螺原子的飽和碳環(huán)。代表性的實(shí)例是螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]癸烷基等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”(例如，環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基乙基、金剛烷甲基等)代表如上定義的環(huán)烷基，該環(huán)烷基通過(guò)如上定義的具有所示數(shù)目碳原子的烷基或取代烷基連接。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯烴基”(例如，環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)癸烯基等)代表具有指定數(shù)目碳原子的部分飽和、單-、二-、三-或螺碳環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基羰基(例如，環(huán)丙基羰基、環(huán)己基羰基)代表如上定義的含所示數(shù)目碳原子的通過(guò)羰基連接的環(huán)烷基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基羰基”(例如，1-哌啶-4-基-羰基、1-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)羰基代表如上定義的含有所示數(shù)目碳原子的通過(guò)羰基連接的雜環(huán)烷基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”(例如，四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶、噠嗪等)代表飽和的單-、二-、三-或螺碳環(huán)基，其含有指定數(shù)目碳原子和一個(gè)或兩個(gè)額外雜原子或選自氮、氧、硫、SO或SO2的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基烷基”(例如，四氫呋喃基甲基、四氫吡喃基乙基、四氫噻喃基甲基等)代表如上定義的雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基通過(guò)如上定義的含有所示數(shù)目碳原子的烷基或取代烷基連接。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、環(huán)己氧基)代表如上定義的含有所述數(shù)目碳原子的通過(guò)氧橋連接的烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”(例如，甲氧基甲基等)”代表如上定義的通過(guò)“烷基”連接的烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基”(例如，苯氧基、萘氧基等)代表如下定義的通過(guò)氧橋連接的芳基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳氧基”(例如，2-吡啶氧基等)代表如下定義的通過(guò)氧橋連接的雜芳基。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基烷基”(例如，苯氧基甲基、萘氧基乙基等)代表如上定義的通過(guò)含有所示數(shù)目碳原子的“烷基”連接的芳氧基。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷氧基”(例如，苯乙氧基、萘基甲氧基等)代表如下定義的通過(guò)氧橋連接的芳烷基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷氧基”(例如，2-吡啶基甲氧基等)代表如下定義的通過(guò)氧橋連接的雜芳基烷基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳氧基烷基”(例如，2-吡啶氧基甲基、2-喹啉氧基乙基等)代表如上定義的通過(guò)含有所示數(shù)目碳原子的“烷基”連接的雜芳氧基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷氧基烷基”(例如，4-甲氧基甲基-嘧啶、2-甲氧基甲基-喹啉等)代表如上定義的通過(guò)含有所示數(shù)目碳原子的“烷基”連接的雜芳基烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷氧基烷基”(例如，乙氧基甲基-苯、2-甲氧基甲基-萘等)代表如上定義的通過(guò)含有所示數(shù)目碳原子的“烷基”連接的芳基烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基”(例如，甲硫基、乙硫基等)代表如上定義的通過(guò)硫橋連接的烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”(例如，甲氧基羰基(methylformiat)、乙氧基羰基(ethylformiat)等)代表如上定義的通過(guò)羰基連接的烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基羰基”(例如，苯氧基羰基(phenylformiat)、2-噻唑氧基羰基(2-thiazolylformiat)等)代表如上定義的通過(guò)羰基連接的芳氧基。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷氧基羰基”(例如，芐氧基羰基(benzylformiat)、苯基乙氧基羰基(phenyletylformiat)等)代表如上定義的通過(guò)羰基連接的“芳基烷氧基”。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”(例如，芐基、苯基乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基等)代表如下定義的通過(guò)如上定義的含有所示數(shù)目碳原子的烷基或取代烷基連接的芳基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳烷基”(例如，(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等)代表如下定義的通過(guò)如上定義的含有所示數(shù)目碳原子的烷基或取代烷基連接的雜芳基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基羰基”指如上定義的含有所示數(shù)目碳原子的通過(guò)羰基連接的烷基。代表性的實(shí)例是乙酰(甲基羰基)、丙酰(乙基羰基)、丁酰(丙-1-基羰基，丙-2-基羰基)、戊基羰基、3-己烯基羰基、辛基羰基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基羰基”(例如，苯甲?；?代表如下定義的通過(guò)羰基連接的芳基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基羰基”(例如，2-苯硫基羰基、3-甲氧基-蒽基羰基、噁唑基羰基等)代表如下定義的通過(guò)羰基連接的雜芳基。
術(shù)語(yǔ)“烷基羰基烷基”(例如，丙-2-酮、4，4-二甲基-戊-2酮等)代表如上定義的通過(guò)如上定義的含有所示數(shù)目碳原子的烷基連接的烷基羰基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基羰基烷基”(例如，1-吡啶-2-基-丙-1-酮、1-(1-H-咪唑-2-基)丙-1-酮等)代表如上定義的通過(guò)如上定義的含有所示數(shù)目碳原子的烷基連接的雜芳基羰基。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基羰基”(例如，苯基丙基羰基、苯基乙基羰基等)代表如上定義的通過(guò)羰基連接的含有所示數(shù)目碳原子的芳基烷基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基羰基”(例如，咪唑基苯基羰基等)代表如上定義的雜芳基烷基，其中烷基通過(guò)羰基依次相連。
術(shù)語(yǔ)“烷基羧基”(例如，庚基羧基、環(huán)丙基羧基、3-戊烯基羧基)代表如上定義的烷基羰基，其中羰基通過(guò)氧橋依次相連。
術(shù)語(yǔ)“芳基羧基”(例如，苯甲酸等)代表如上定義的芳基羰基，其中羰基通過(guò)氧橋依次相連。
術(shù)語(yǔ)“烷基羧基烷基”(例如，庚基羧基甲基、丙基羧基叔丁基、3-戊基羧基乙基)代表如上定義的烷基羧基，其中羧基通過(guò)如上定義的含有所示數(shù)目碳原子的烷基依次相連。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基羧基”(例如，芐基羧基、苯基丙基羧基等)代表如上定義的芳烷基羰基，其中羰基通過(guò)氧橋依次相連。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基羧基”(例如，(1-H-咪唑-2-基)-乙酸、3-嘧啶-2-基-丙酸等)代表如上定義的雜芳基烷基羰基，其中羰基通過(guò)氧橋依次相連。
術(shù)語(yǔ)“烷基S(O)n”(例如，乙基磺?；?、乙基亞磺酰基等)代表如上定義的烷基，其中烷基通過(guò)硫橋依次相連，其中硫被n個(gè)氧原子取代。
術(shù)語(yǔ)“芳基S(O)n”(例如，苯基亞磺?；?、萘基-2-磺?；?代表如上定義的芳基，其中芳基通過(guò)硫橋依次相連，其中硫被n個(gè)氧原子取代。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基S(O)n”(例如，芐基亞磺?；?、苯乙基(phenetyl)-2-磺?；?代表如上定義的芳基烷基，其中芳基烷基通過(guò)硫橋依次相連，其中硫被n個(gè)氧原子取代。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“橋”代表在飽和或部分飽和的環(huán)中在該環(huán)兩個(gè)不相鄰的原子間，通過(guò)選自碳、氮、氧和硫的1-3個(gè)原子的鏈的連接。這種連接鏈的代表性的實(shí)例是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-等。在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，連接鏈選自由-CH2-、-CH2CH2-、或-CH2OCH2-組成的組。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“螺原子”代表在飽和的或部分飽和的環(huán)中的碳原子，其連接選自碳、氮、氧和硫的3-7個(gè)原子的鏈的兩端。代表性的實(shí)例是-(CH2)5-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2CH2-、-CH2NHCH2CH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-OCH2CH2O-等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”包括單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)碳環(huán)芳環(huán)、代表性的實(shí)例是苯基、萘基(例如，萘-1-基、萘-2-基)、蒽基(例如，蒽-1-基、蒽-9-基)、菲基(例如，菲-1-基、菲-9-基)等。芳基也包括被碳環(huán)芳環(huán)取代的單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)碳環(huán)芳環(huán)。代表性的實(shí)例是聯(lián)苯基(例如，聯(lián)苯-2-基、聯(lián)苯-3-基、聯(lián)苯-4-基)、苯基萘基(例如，1-苯基萘-2-基、2-苯基萘-1基)等。芳基也包括含有至少一個(gè)不飽和結(jié)構(gòu)部分(例如，苯并結(jié)構(gòu)部分)的部分飽和的二環(huán)或多環(huán)碳環(huán)。代表性的實(shí)例是茚滿(mǎn)基(例如，茚滿(mǎn)-1-基、茚滿(mǎn)-5-基)、茚基(例如，茚-1-基、茚-5-基)、1，2，3，4-四氫萘基(例如，1，2，3，4-四氫萘-1-基、1，2，3，4-四氫萘-2-基、1，2，3，4-四氫萘-6-基)、1，2-二氫萘基(例如，1，2-二氫萘-1-基、1，2-二氫萘-4-基、1，2-二氫萘-6基)、芴基(例如，芴-1-基、芴-4-基、芴-9-基)等。芳基也包括含有一個(gè)或兩個(gè)橋的部分飽和的二環(huán)或多環(huán)碳環(huán)芳環(huán)。代表性的實(shí)例是苯并降莰烷基(例如，苯并降莰烷-3-基、苯并降茨烷-6-基)、1，4-橋亞乙基-1，2，3，4-四氫萘基(例如，1，4-橋亞乙基-1，2，3，4-四氫萘-2-基、1，4-橋亞乙基-1，2，3，4-四氫萘-10-基)等。芳基也包括部分飽和的含有一個(gè)或多個(gè)螺原子的二環(huán)或多環(huán)碳環(huán)芳環(huán)。代表性的實(shí)例是螺[環(huán)戊烷-1，1’-茚滿(mǎn)]-4-基、螺[環(huán)戊烷-1，1’-茚]-4-基、螺[哌啶-4，1’-茚滿(mǎn)]-1-基、螺[哌啶-3，2’-茚滿(mǎn)]-1-基、螺[哌啶-4，2’-茚滿(mǎn)]-1-基、螺[哌啶-4，1’-茚滿(mǎn)]-3’-基、螺[吡咯烷-3，2’-茚滿(mǎn)]-1-基、螺[吡咯烷-3，1’-(3’，4’-二氫萘)]-1-基、螺[哌啶-3，1’-(3’，4’-二氫萘)]-1-基、螺[哌啶-4，1’-(3’，4’-二氫萘)]-1-基、螺[咪唑烷-4，2’-茚滿(mǎn)]-1-基、螺[哌啶-4，1’-茚]-1-基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、硫、SO和S(＝O)2的雜原子的單環(huán)雜環(huán)芳環(huán)。代表性的實(shí)例是吡咯基(例如，吡咯烷-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基)、呋喃基(例如，呋喃-2-基、呋喃-3-基)、噻吩基(例如，噻吩-2-基、噻吩-3-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)、咪唑基(例如，咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基)、吡唑基(例如，吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基)、異噁唑基(例如，異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基)、異噻唑基(例如，異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基)、1，2，3-三唑基(例如，1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基)、1，2，4-三唑基(例如，1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基)、1，2，3-噁二唑基(例如，1，2，3-噁二唑-4-基、1，2，3-噁二唑-5-基)、1，2，4-噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基)、1，2，5-噁二唑基(例如，1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基)、1，3，4-噁二唑基(例如，1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-5-基)、1，2，3-噻二唑基(例如，1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基)、1，2，4-噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基)、1，2，5-噻二唑基(例如，1，2，5-噻二唑-3-基、1，2，5-噻二唑-4-基)、1，3，4-噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-5-基)、四唑基(例如，四唑-1-基、四唑-5-基)、吡喃基(例如，吡喃-2-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、噠嗪基(例如，噠嗪-2-基、噠嗪-3-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、噻二嗪基、氮雜

基、氮雜環(huán)癸戊烯基等。雜芳基也包括含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、硫、S(＝O)和S(＝O)2的雜原子的二環(huán)雜環(huán)芳環(huán)。代表性的實(shí)施例是吲哚基(例如，吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、異吲哚基、苯并呋喃基(例如，苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]呋喃-5-基、苯并[c]呋喃-2-基、苯并[c]呋喃-3-基、苯并[c]呋喃-5-基)、苯并噻吩基(例如，苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[c]噻吩-2-基、苯并[c]噻吩-3-基、苯并[c]噻吩-5-基)、吲唑基(例如，吲唑-1-基、吲唑-3-基、吲唑-5-基)、吲嗪基(例如，吲嗪-1-基、吲嗪-3-基)、苯并吡喃基(例如，苯并[b]吡喃-3-基、苯并[b]吡喃-6-基、苯并[c]吡喃-1-基、苯并[c]吡喃-7-基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并噻唑基(例如，苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基)、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁嗪基、苯并三唑基、萘啶基(例如，1，8-萘啶-2-基、1，7-萘啶-2-基、1，6-萘啶-2-基)、酞嗪基(例如，酞嗪-1-基、酞嗪-5-基)、蝶啶基、嘌呤基(例如，嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-7-基、嘌呤8-基、嘌呤-9-基)、喹唑啉基(例如，喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-6-基)、噌啉基、喹啉基(例如，喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基)、異喹啉基(例如，異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基)、喹喔啉基(例如，喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基)、吡咯并吡啶基(例如，吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基)、呋喃并吡啶基(例如，呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-c]吡啶基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基)、咪唑并嘧啶基(例如，咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[3，4-a]嘧啶基)、吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1，5-a]嘧啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基)、噻唑并吡啶基(例如，噻唑并[3，2-d]吡啶基)、噻唑并嘧啶基(例如，噻唑并[5，4-d]嘧啶基)、咪唑并噻唑基(例如，咪唑并[2，1-b]噻唑基)、三唑并吡啶基(例如，三唑并[4，5-b]吡啶基)、三唑并嘧啶基(例如，8-氮雜嘌呤基)等。雜芳基也包括含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、硫、S(＝O)和S(＝O)2的雜原子的多環(huán)雜環(huán)芳環(huán)。代表性的實(shí)例是咔唑基(例如，咔唑-2-基、咔唑-3-基、咔唑-9-基)、吩噁嗪基(例如，吩噁嗪-10-基)、吩嗪基(例如，吩嗪-5-基)、吖啶基(例如，吖啶-9-基、吖啶-10-基)、吩噻嗪基(例如，吩噻嗪-10-基)、咔啉基(例如，吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基、吡啶并[3，4-b]吲哚-3-基)、菲咯啉基(例如，菲咯啉-5-基)等。雜芳基也包括含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、硫、S(＝O)和S(＝O)2的雜原子的部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)雜環(huán)。代表性的實(shí)例是吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑啉基(例如，4，5-二氫咪唑-2-基、4，5-二氫咪唑-1-基)、吲哚啉基(例如，2，3-二氫哚-1-基、2，3-二氫哚啉-5-基)、二氫苯并呋喃基(例如，2，3-二氫苯并[b]呋喃-2-基、2，3-二氫苯并[b]呋喃-4-基)、二氫苯并噻吩基(例如，2，3-二氫苯并[b]噻吩-2-基、2，3-二氫苯并[b]噻吩-5-基)、4，5，6，7-四氫苯并[b]呋喃-5-基、二氫苯并吡喃基(例如，3，4-二氫苯并[b]呋喃-3-基、3，4-二氫苯并[b]呋喃-6-基、3，4-二氫苯并[c]呋喃-1-基、二氫苯并[c]呋喃-7-基)、噁唑啉基(例如，4，5-二氫噁唑-2-基、4，5-二氫噁唑-4-基、4，5-二氫噁唑-5-基)、異噁唑啉基、氧氮雜

基(oxazepinyl)、四氫吲唑基(例如，4，5，6，7-四氫吲唑-1-基、4，5，6，7-四氫吲唑-3-基、4，5，6，7-四氫吲唑-4-基、4，5，6，7-四氫吲唑-6-基)、四氫苯并咪唑基(例如，4，5，6，7-四氫苯并咪唑-1-基、4，5，6，7-四氫苯并咪唑-5-基)、四氫咪唑并[4，5-c]吡啶基(例如，4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基、4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基、4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)、四氫喹啉基(例如，1，2，3，4-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉基)、四氫異喹啉基(例如，1，2，3，4-四氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基)、四氫喹喔啉基(例如，1，2，3，4-四氫喹喔啉基、5，6，7，8-四氫喹喔啉基)等。雜芳基也包括含有一個(gè)或多個(gè)螺原子的部分飽和的二環(huán)或多環(huán)雜環(huán)。代表性的實(shí)例是螺[異喹啉-3，1’-環(huán)己]-1-基、螺[哌啶-4，1’-苯并[c]噻吩]-1-基、螺[哌啶-4，1’-苯并[c]呋喃]-1-基、螺[哌啶-4，3’-苯并[b]呋喃]-1-基、螺[哌啶-4，3’-香豆素]-1-基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“單環(huán)雜芳基”包括如上定義的單環(huán)雜環(huán)芳環(huán)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“二環(huán)雜芳基”包括如上定義的二環(huán)雜環(huán)芳環(huán)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的”意指正在討論的基團(tuán)是非取代的或由一個(gè)或多個(gè)指定取代基取代的。當(dāng)討論的基團(tuán)由多個(gè)取代基取代時(shí)，所述取代基可以相同或不同。
以上定義的某些術(shù)語(yǔ)可在結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上，并且在該存在時(shí)，每個(gè)術(shù)語(yǔ)應(yīng)獨(dú)立于其它被定義。
定義的某些術(shù)語(yǔ)可組合存在，并應(yīng)理解，第一個(gè)提及的基團(tuán)是接下來(lái)提及的基團(tuán)上的取代基，其中取代的點(diǎn)，即與分子的另一部分連接的點(diǎn)在最后提及的基團(tuán)上。
術(shù)語(yǔ)“治療”被定義為治療或減輕疾病、病況(condition)或障礙的目的而對(duì)患者進(jìn)行的管理和護(hù)理，并且該術(shù)語(yǔ)包括給予活性化合物，用于防止癥狀或并發(fā)癥的發(fā)生或減輕癥狀或并發(fā)癥，或減輕疾病、病況或障礙。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”被定義為適于給予人并沒(méi)有不良事件。
術(shù)語(yǔ)“前藥”被定義為活性藥物的化學(xué)修飾的形式，所述前藥給予患者，接著被轉(zhuǎn)化成活性藥物。開(kāi)發(fā)前藥的技術(shù)在本領(lǐng)域是眾所周知的。
發(fā)明詳述 本發(fā)明是以下列公開(kāi)的通式(I)的化合物可調(diào)節(jié)或抑制11βHSD1的活性的觀(guān)察為基礎(chǔ)的。
因此，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物或其前藥，或者其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽、或任何旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物或任何一種互變異構(gòu)形式，
其中，R1和R2與它們所連接的氮形成8-11元飽和的或部分飽和的二環(huán)或三環(huán)，該環(huán)由所示氮、5-10個(gè)碳原子和0至1個(gè)選自氮、氧和S(O)m(其中m是0，1或2)的額外雜原子組成，所述環(huán)由0-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、羥基、氧代基(oxo)、COOH、-NHR7、NR7R8、-S(O)2C1-C4烷基、-S(O)2NR7R8、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基的基團(tuán)取代，其中烷基各自被0至1個(gè)R18取代，或者 R1是氫、C1-C4烷基或環(huán)丙基并且R2是任選被0至1個(gè)R18取代的金剛烷基； R3是選自-1，2-環(huán)戊基-R9、-1，3-環(huán)戊基-R9、-1，4-環(huán)己基-R9、-CH2-1，4-環(huán)己基-R9、-1，3-環(huán)己基-R9、-CH2-1，3-環(huán)己基-R9、-3-吡咯烷-1-基-R10、-CH2-3-吡咯烷-1-R10、4-四氫-吡喃、4-四氫-吡喃-2-基-R9、4-四氫-吡喃-3-基-R9、-4-哌啶-1-基-R11、-CH2-4-哌啶-1-基-R11、-3-哌啶-1-基-R11、-CH2-3-哌啶-1-基-R11、-4-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基-R12和-CH2-4-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基-R12； X選自-O-、-S(O)n-、-CR5R6和-NR7-；或 R3和R7由共價(jià)鍵連接，以便形成二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)包含與R3和R7連接的N；該雜環(huán)烷基環(huán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)R19取代。
R4選自氫、C1-C4烷基、三氟甲基、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基，其中烷基各自被0至1個(gè)R18取代； R5和R6獨(dú)立地選自氫、氟、甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基； R7選自氫或選自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，它們各可被0至2個(gè)R19取代； R8選自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，它們各自可被0至2個(gè)R19取代；或者 R7和R8任選由共價(jià)鍵連接，以便形成含有與R7和R8連接的N的環(huán)；該環(huán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)R19取代； R9和R12獨(dú)立地選自羥基、氰基、C(O)R13、-(CR14R15)nC(O)NR7R8、-(CR14R15)nNHC(O)R16、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nS(O)mR16、-(CR14R15)nS(O)2NR7R8、-(CR14R15)nNR7R8、-(CR14R15)nNR17C(O)NR7R8、-(CR14R15)nNR17S(O)2R16、-(CR14R15)nC＝C-R16、-(CR14R15)nC≡C-R16、被0至2個(gè)R20取代的-(CR14R15)n芳基和任選被0至2個(gè)R19取代的-(CR14R15)n雜芳基； R10和R11獨(dú)立地選自-C(O)NR7R8、-CH2C(O)NR7R8、-C(O)R17、-S(O)2R16或S(O)2NR7R8，其中烷基、芳基和雜芳基任選被0至2個(gè)R19取代； m和n獨(dú)立地是0、1或2； R13選自羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基、雜芳基、雜芳氧基或雜芳基C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)R19取代； R14和R15獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基和環(huán)烷基、該C1-C6烷基和環(huán)烷基各自可被0至2個(gè)鹵素、羥基或氧代基取代，CR14R15中的碳可與R14和/或R15共同成為環(huán)烷基環(huán)的一部分； R16選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)R19取代； R17選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C(O)R20、-(CR14R15)nNR17S(O)2R16、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)R21取代； R18是氫、羥基、氧代基、-S(O)2C1-C4烷基、-S(O)2NR7R8或-C(O)R13； R19選自鹵素、羥基、氧代基、-C(O)R20、C1-C6烷基-C(O)R20、-S(O)nR16、-S(O)nNR7R8、環(huán)丙基、-OR16、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、NR22C(O)NR7R8、-NR22S(O)2NR7R8或-NC(O)NHS(O)2R16； R20選自羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基，芳基C1-C6烷氧基、雜芳基、雜芳氧基或雜芳基C1-C6烷氧基； R21是鹵素、氰基或羥基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，n是0。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R14和R15都是氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，n是1。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R7和R8通過(guò)共價(jià)鍵連接，從而形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、取代的吡咯烷、取代的哌啶或取代的哌嗪。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R7和R8通過(guò)共價(jià)鍵連接，從而形成哌啶、哌嗪、取代的哌啶或取代的哌嗪。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R4是氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R1和R2與它們所連接的氮共同形成8-11元飽和的或部分飽和的二環(huán)或三環(huán)，該環(huán)選自由下列結(jié)構(gòu)組成的組
其中，每個(gè)碳被0至2個(gè)R22取代，R22取獨(dú)立地選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氧代基、-C(O)R13、-S(O)2NR7R8、-S(O)nC1-C4烷基和C1-C6烷氧基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，X是-O-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，X是-NR7-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R3和R7通過(guò)共價(jià)鍵連接，從而形成含有與R3和R7連接的氮的二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)，其中雜環(huán)烷基環(huán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)R19取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R3和R7與它們所連接的氮共同含有2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯或(1S，5R)-3-(吡啶-2-基氧基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R3是-1，4-環(huán)己基-R9或-CH2-1，4-環(huán)己基-R9。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R9是C(O)R13。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R13是羥基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R9選自-CH2-O-芳基、-CH2-O-雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-CH2-O-C1-6烷基、-NHC(O)R16，其中，芳基、雜芳基和C1-6烷基任選被取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R9選自-NH-S(O)2-芳基、-NH-S(O)2-雜芳基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-S(O)2-芳基和S(O)2-雜芳基，其中，芳基和雜芳基任選被取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R3是-1，3-環(huán)己基-R9或-CH2-1，3-環(huán)己基-R9。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R3包括環(huán)己基環(huán)，并且在順式構(gòu)型中連接R9或R12。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R3包括環(huán)己基環(huán)，并且在反式構(gòu)型中連接R9或R12。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R3是-4-哌啶-1-基-R11或-CH2-4-哌啶-1-基-R11。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R11選自芳基、雜芳基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-雜芳基，其中，芳基和雜芳基各自任選被取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R3是-3-哌啶-1-基-R11或-CH2-3-哌啶-1-基-R11。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R1是氫、C1-C4烷基或環(huán)丙基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R2是被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代基、-C(O)R13、C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-S(O)2NR7R8和-S(O)nC1-C4烷基的一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的金剛烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R1和R2與它們所連接的氮共同形成被取代的8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷。
在本發(fā)明式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2與它們所連接的氮共同是8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R1和R2與它們所連接的氮共同形成被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代基、C(O)R13、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(O)2NR7R8和-S(O)nC1-C4烷基的一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物是
其中，R1和R2與它們所連接的氮共同形成8-11元飽和的或部分飽和的二環(huán)或三環(huán)，該環(huán)由所示氮、5-10個(gè)碳原子和0至1個(gè)選自氮、氧和S(O)m(其中m是0，1或2)的額外雜原子組成，所述環(huán)由0-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、羥基、氧代基、COOH、-NHR17、NR17R17、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基的基團(tuán)取代，其中烷基各自被0至1個(gè)R21取代，或 R1是氫、C1-C4烷基或環(huán)丙基并且R2是取代的或未取代的金剛烷基； R21是鹵素、羥基、氧代基或COOH。
R4選自氫、C1-C4烷基、三氟甲基、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基，其中烷基各自被0至1個(gè)R21取代； X選自-O-、-S-、-CR5R6、-NH-和-NR6-； R5是氫或氟； R6是氫、甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基； R3是選自-1，4-環(huán)己基-R7、-CH2-1，4-環(huán)己基-R8、-1，3-環(huán)己基-R9、-CH2-1，3-環(huán)己基-R10、-4-哌啶-1-基-R11、-CH2-4-哌啶-1-基-R12、-3-哌啶-1-基-R13、-CH2-3-哌啶-1-基-R14、-4-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基-R15和-CH2-4-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基-R16； R7、R8、R9、R10、R15和R16獨(dú)立地選自CO2HR22R23)n-C(O)-NR17R18、-(CR22R23)n-NHC(O)R18、-(CR22R23)n-OR18、-(CR22R23)n-SR18、C(O)R19、OH、-(C、-(CR22R23)n-S(O)2R18、-(CR22R23)n-S(O)2NR17R18、-(CR22R23)n-NR17R18、-(CR22R23)n-NR17C(O)NR17R18、-(CR22R23)nC＝C-R18、-(CR22R23)n-C≡C-R18、被0至2個(gè)R20取代的-(CR22R23)n-芳基和被0至2個(gè)R20取代的-(CR22R23)n-雜芳基； n是0、1或2； 每個(gè)R22和R23獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基和環(huán)烷基，該C1-C6烷基和環(huán)烷基各自可被0至2個(gè)鹵素、羥基或氧代基取代，CR22R23中的碳可與R22和/或R23基共同成為環(huán)烷基環(huán)的一部分； R20是選自鹵素、羥基、氧代基、COOH、-S(O)0-2R19、-S(O)0-2NR19R19、環(huán)丙烷基、-O-R19、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、NR19CONR19R19、NR19SO2NR19R19、或NCONHSO2R19； R17是選自氫或選自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，它們各自被0至2個(gè)R20取代； R18選自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，它們各自可被0至2個(gè)R20取代； 其中，R17和R18任選通過(guò)共價(jià)鍵連接，以便形成含有與R17和R18相連的N的環(huán)； R19選自氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、芳基或雜芳基，其中，羥基、C1-C6烷基、環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、芳基或雜芳基任選被R20取代； R11、R12、R13和R14獨(dú)立地選自-C(O)-NR17R18、-CH2C(O)-NR17R18、-COR19、-S(O)2R18、-S(O)2NR17R18、被0至2個(gè)R20取代的C1-C6烷基、被0至2個(gè)R20取代的芳基和被0至2個(gè)R20取代的雜芳基；或者 其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽、或任何旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物或任何互變異構(gòu)形式。
應(yīng)理解，式(I)中的R3選自下組基團(tuán)
其中，＊表示與X成鍵的碳。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，n是0。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R22和R23都是氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，n是1。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，n是1，并且R22和R23都是氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R17和R18通過(guò)共價(jià)鍵連接，以便形成哌啶、哌嗪、取代的哌啶或取代的哌嗪。
在本發(fā)明式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R17和R18通過(guò)共價(jià)鍵連接，以便形成哌啶或取代的哌啶。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R4是氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R1和R2與它們所連接的氮共同形成8-11元飽和的或部分飽和的二環(huán)或三環(huán)，該環(huán)由所示的氮、5-10個(gè)碳原子和0至1個(gè)選自氮、氧和S(O)m(其中m是0、1或2)的額外雜原子組成。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R1和R2與它們所連接的氮共同形成8-11元飽和的或部分飽和的二環(huán)或三環(huán)，該環(huán)選自由下列結(jié)構(gòu)組成的組
其中，每個(gè)被0至2個(gè)R25取代，并且R25獨(dú)立地選自C1-C8烷基、鹵素、羥基、氧代基、COOH和C1-C6烷氧基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R1和R2與它們所連接的氮共同形成8-11元飽和的或部分飽和的二環(huán)或三環(huán)，該環(huán)選自由下列結(jié)構(gòu)組成的組
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，X是-O-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，X是-S-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，X是-CR5R6-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，X是-NH-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，X是-NR6-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R5是氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R6是氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，X是-CH2-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R3是-1，4-環(huán)己基-R7或-CH2-1，4-環(huán)己基-R8。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R7和R8是C(O)R19。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R19是羥基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R7和R8選自-CH2-O-芳基、-CH2-O-雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-CH2-O-C1-6烷基、-NHC(O)R18，其中，芳基、雜芳基和C1-6烷基任選被取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R7和R8選自-NH-S(O)2-芳基、-NH-S(O)2-雜芳基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-雜芳基，其中，芳基和雜芳基任選被取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R3是-1，3-環(huán)己基-R9或-CH2-1，3-環(huán)己基-R10。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R3包括環(huán)己基環(huán)并且在順式構(gòu)型中連接R7、R8、R9或R10。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R3包括環(huán)己基環(huán)并且在反式構(gòu)型中連接R7、R8、R9或R10。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R3是-4-哌啶-1-基-R11或-CH2-4-哌啶-1-基-R12。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R11和R12選自芳基、雜芳基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-雜芳基，其中，芳基和雜芳基各自任選被取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R3是-3-哌啶-1-基-R13或-CH2-3-哌啶-1-基-R14。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R20是鹵素、羥基、氧代基、COOH或環(huán)丙基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R1是氫、C1-4烷基或環(huán)丙基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R2是選自1-金剛烷基和2-金剛烷基的未取代的金剛烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R2是取代的金剛烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R2是取代的1-金剛烷基或取代的2-金剛烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R2是被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代基、COOH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代的金剛烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物是
其中，R1和R2與它們所連接的氮共同形成8-11元飽和的或部分飽和的二環(huán)或三環(huán)，該環(huán)由所示氮、5-10個(gè)碳原子和0至1個(gè)選自氮、氧和S(O)m(其中m是0，1或2)的額外雜原子組成，所述環(huán)由0-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、羥基、氧代基、COOH、-NHR17、NR17R17、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基的基團(tuán)取代，其中烷基各自被0至1個(gè)R21取代，或 R1是氫、C1-C4烷基或環(huán)丙基并且R2是取代的或未取代的金剛烷基； R21是鹵素、羥基、氧代基或COOH。
R4選自氫、C1-C4烷基、三氟甲基、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基，其中烷基各自被0至1個(gè)R21取代； X選自-O-、-S-、-CR5R6、-NH-和-NR6-； R5是氫或氟； R6是氫、甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基； R3選自-1，4-環(huán)己基-R7、-CH2-1，4-環(huán)己基-R8、-1，3-環(huán)己基-R9、-CH2-1，3-環(huán)己基-R10、-4-哌啶-1-基-R11、-CH2-4-哌啶-1-基-R12、-3-哌啶-1-基-R13、-CH2-3-哌啶-1-基-R14、-4-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基-R15和-CH2-4-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基-R16； R7、R8、R9、R10、R15和R16獨(dú)立地選自CO2H、C(O)R19、OH、-(CR22R23)n-C(O)-NR17R18、-(CR22R23)n-NHC(O)R18、-(CR22R23)n-OR18、-(CR22R23)n-SR18、-(CR22R23)n-S(O)2R18、-(CR22R23)n-S(O)2NR17R18、-(CR22R23)n-NR17R18、-(CR22R23)n-NR17C(O)-NR17R18、-(CR22R23)n-C＝C-R18、-(CR22R23)n-C≡C-R18、被0至2個(gè)R20取代的-(CR22R23)n-芳基和被0至2個(gè)R20取代的-(CR22R23)n-雜芳基； n是0、1或2； R22和R23各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基和環(huán)烷基，該C1-C6烷基和環(huán)烷基各自可被0至2個(gè)鹵素、羥基或氧代基取代，CR22R23中的碳可與R22和/或R23基團(tuán)共同成為環(huán)烷基環(huán)的一部分； R20是鹵素、羥基、氧代基、-COOH、-S(O)0-2R19、-S(O)0-2NR19R19、環(huán)丙基、-O-R19或C1-C6烷基； R17是氫或選自C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，它們各自可被0至2個(gè)R20取代； R18是C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，它們各自可被0至2個(gè)R20取代；其中，R17和R18任選通過(guò)共價(jià)鍵連接，以便形成含有與R17和R18相連的N的環(huán)； R19選自羥基、C1-C6烷基、環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、芳基或雜芳基，其中，羥基、C1-C6烷基、環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、芳基或雜芳基任選被R20取代； R11、R12、R13和R14獨(dú)立地選自-C(O)-NR17R18、-CH2C(O)-NR17R18、-COR19、-S(O)2R18、-S(O)2NR17R18、被0至2個(gè)R20取代的C1-C6烷基、被0至2個(gè)R20取代的芳基和被0至2個(gè)R20取代的雜芳基；或者 其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽、或任何旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物或任何一種互變異構(gòu)形式。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物是
其中，R1和R2與它們所連接的氮共同形成8-11元飽和的或部分飽和的二環(huán)或三環(huán)，該環(huán)由所示氮、5-10個(gè)碳原子和0至1個(gè)選自氮、氧和S(O)m(其中m是0，1或2)的額外雜原子組成，所述環(huán)由0-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、羥基、氧代基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基的基團(tuán)取代，其中烷基各自被0至1個(gè)R21取代，或 R1是氫、C1-C4烷基或環(huán)丙基，并且R2是取代的或未取代的金剛烷基； R21是鹵素、羥基、氧代基或COOH； R4選自氫、C1-C4烷基、三氟甲基、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基，其中烷基各自被0至1個(gè)R21取代； X選自-O-、-S-、-CR5R6、-NH-和-NR6-； R5是氫或氟； R6是氫、甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基； R3選自-1，4-環(huán)己基-R7、-CH2-1，4-環(huán)己基-R8、-1，3-環(huán)己基-R9、-CH2-1，3-環(huán)己基-R10、-4-哌啶-1-基-R11、-CH2-4-哌啶-1-基-R12、-3-哌啶-1-基-R13、-CH2-3-哌啶-1-基-R14、-4-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基-R15和-CH2-4-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基-R16； R7、R8、R9、R10、R15和R16獨(dú)立地選自CO2H、C(O)R19、OH、-C(O)-NR17R18、-NHC(O)R18、-CH2NHC(O)R18、-OR18、-SR18、-S(O)2R18、-NR17R18、-CH2OR18、-CH2SR18、-CH2NHR18、-C(O)R19、-CH2-O-R19、-CH2C(O)-NR17R18，被0至2個(gè)R20取代的芳基和被0至2個(gè)R20取代的雜芳基； R20是鹵素、羥基、氧代基、COOH或C1-C6烷基； R17是氫或選自C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，它們各自可被0至2個(gè)R20取代； R18是C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，它們各自可被0至2個(gè)R20取代；其中，R17和R18任選通過(guò)共價(jià)鍵連接，以便形成含有與R17和R18相連的N的環(huán)； R19選自羥基、C1-C6烷基、環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、芳基或雜芳基， R11、R12、R13和R14獨(dú)立地選自-C(O)-NR17R18、-CH2C(O)-NR17R18、-COR19、-S(O)2R18、被0至2個(gè)R20取代的C1-C6烷基、被0至2個(gè)R20取代的芳基和被0至2個(gè)R20取代的雜芳基；或者 其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽、或任何旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物或任何一種互變異構(gòu)形式。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，通式(I)的化合物選自由下列結(jié)構(gòu)組成的組
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸乙酯，
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬-3-基)-[4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲酮，
4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-(1-(3-甲基-丁酰)-哌啶-4-基氧基)-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
1-{4-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮，
(6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-6-基)-[4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲酮，
1-{4-[4-(6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮，
4-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
順/反-4-(4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基)]-N-金剛烷-1-基-苯甲酰胺，
順/反-4-(4-(環(huán)丙烷-羰基-氨基)-環(huán)-己氧基)]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
N-金剛烷-2-基-4-(4-羥基-環(huán)己氧基)-苯甲酰胺，
順式/反式4-(4-金剛烷-2-基氨甲?；?-苯氧基)]-環(huán)己烷羧酸，
N-金剛烷-2-基-4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺，
4-(4-吡啶-2-基氧基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-[4-(吡唑-1-基氧基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-[4-(吡唑-1-基-氧基甲基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-[4-(吡啶-2-基氧基甲基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-(4-羥基-環(huán)己基-甲氧基)-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-{4-[4-(金剛烷-2-基-氨甲?；?-苯氧基]-環(huán)-己基甲氧基}-苯甲酸，
4-{4-[4-(金剛烷-2-基-氨甲?；?-苯氧基]-環(huán)-己基甲氧基}-苯甲酸烯丙酯，
順-4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
反-4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
順-N-金剛烷-2-基-4-[4-(吡啶-2-磺酰氨基)-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺，
順-吡啶-2-磺酸{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-環(huán)己基}-酰胺，
順-N-金剛烷-2-基-4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺，
順-環(huán)丙烷羧酸{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-環(huán)己基}-酰胺，
3-{3-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-丙酸，
3-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸異丙基酰胺，
{3-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-(6-氯-吡啶-3-基)-甲酮，
N-{3-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-羰基}-4-甲基-苯磺酰胺，
3-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-環(huán)戊烷羧酸，
3-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)戊烷羧酸，
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(4-羥基-環(huán)己基-氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(4-羥基-環(huán)己基-氧基)-N-甲基-苯甲酰胺，
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-4-[4-(吡啶-2-磺酰氨基)-環(huán)己氧基)-苯甲酰胺，
4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
4-[4-(3-羥基-金剛烷-1-基氨甲?；?-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
4-{4-[(5-羥基-金剛烷-2-基)-甲基-氨甲?；鵠-苯-氧基}環(huán)己烷羧酸，
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸酰胺，
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)-己烷羧酸二甲基酰胺，
4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-環(huán)-己烷羧酸酰胺，
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷腈，
環(huán)丙烷羧酸{4-[4-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯氧基]-環(huán)己基}-酰胺，
環(huán)丙烷羧酸{4-[4-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯氧基]-環(huán)己基}-酰胺，
4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-N-(Z)-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺，
4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-N-(E)-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺
(八氫-喹啉-1-基)-{4-[1-(吡啶-2-磺?；?-哌啶-4-基甲氧基]-苯基}甲酮，
{4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-哌啶-4-基-甲氧基]-苯基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮，
4-[1-(1-乙烷磺?；?哌啶-4-基-甲氧基)-苯基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮，
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-4-[1-(吡啶-2-磺?；?-哌啶-4-基-甲氧基]-苯甲酰胺，
4-{4-[(5-羥基-金剛烷-2-基)-甲基-氨甲?；鵠-苯氧基-甲基}-哌啶-1-羧酸異丙基酰胺，
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-哌啶-4-基甲氧基]-苯甲酰胺，
4-(1-乙烷磺?；?哌啶-4-基甲氧基)-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
3-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-苯氧甲基]-哌啶-1-磺?；鶀-苯甲酸，
4-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-苯氧甲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酸，
4-(2-氧代-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
(1S，4S)-5-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯基]-2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
(八氫-喹啉-1-基)-{4-[(1S，5R)-3-(吡啶-2-基氧基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-苯基}-甲酮，
4-[(1S，5R)-3-(吡啶-2-基氧基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺；或者其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽，或任何旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或任何互變異構(gòu)形式。
在本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，所述化合物的極性表面積在從

至

的范圍中，優(yōu)選從

至

更優(yōu)選從

至

更優(yōu)選從

至

最優(yōu)選從

至
在本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，所述化合物的摩爾重量在從350D至650D的范圍中，優(yōu)選從400D至600D。
本發(fā)明的化合物有不對(duì)稱(chēng)中心，可以作為外消旋體、外消旋混合物以及作為單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體存在，本發(fā)明包括所有異構(gòu)形式及其混合物。
本發(fā)明也包括所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。該鹽包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、藥學(xué)上可接受的堿加成鹽、藥學(xué)上可接受的金屬鹽、銨和烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽。適合的無(wú)機(jī)酸的代表性實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。適合的有機(jī)酸的代表性實(shí)例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、羥基乙酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、苦杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、二亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天門(mén)冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、羥基乙酸、p-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽等。更多的藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸加成鹽的實(shí)例包括列在J.Pharm.Sci.，66，2(1977)中的藥學(xué)上可接受的鹽，其被引入本文作為參考。金屬鹽的實(shí)例包括鋰、鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅、鈣鹽等。胺和有機(jī)胺的實(shí)例包括銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、四甲基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯基乙胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、胍等。陽(yáng)離子氨基酸的實(shí)例包括賴(lài)氨酸、精氨酸、組氨酸等。
進(jìn)一步地，本發(fā)明的某些化合物可與水或普通的有機(jī)溶劑形成溶劑化物。本發(fā)明的范圍內(nèi)包括了這樣的溶劑化物。
將本發(fā)明的化合物與1-4當(dāng)量的堿，例如氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、叔-丁醇鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂等，在溶劑，例如，醚、THF、甲醇、叔-丁醇、二氧六環(huán)、異丙醇、乙醇等中反應(yīng)，制備藥學(xué)上可接受的鹽?？墒褂萌軇┑幕旌衔?。也可使用有機(jī)堿，例如，賴(lài)氨酸、精氨酸、二乙醇胺、膽堿、胍和它們的衍生物等。另外，可用酸，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、水楊酸、羥基萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等在溶劑中，例如，乙酸乙酯、醚、醇類(lèi)、丙酮、THF、二氧六環(huán)等中處理，制備無(wú)論何處可用的酸加成鹽。
形成本發(fā)明一部分的化合物的立體異構(gòu)體可通過(guò)在無(wú)論何處可能的方法中使用它們單一對(duì)映體形式的反應(yīng)物或通過(guò)在它們單一對(duì)映體形式的試劑或催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)或通過(guò)用常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體的混合物來(lái)制備。某些優(yōu)選的方法包括使用微生物拆分、酶拆分、拆分非對(duì)映異構(gòu)鹽，該鹽是用無(wú)論何處可用的手性酸，例如，苦味酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等或手性堿例如馬錢(qián)子堿、(R)-或(S)-苯基乙基胺、金雞納屬生物堿和它們的衍生物等形成的。通常使用的方法被Jaques等人編輯在“Enantiomers，Racemates and Resolution”(Wiley Interscience，1981)中。更具體地，本發(fā)明的化合物可通過(guò)用手性胺、氨基酸、從氨基酸衍生的氨基醇處理轉(zhuǎn)化為非對(duì)映的酰胺的11的混合物；可用常規(guī)反應(yīng)條件將酸轉(zhuǎn)化成酰胺；可通過(guò)分級(jí)結(jié)晶或色譜法分離非對(duì)映立體異構(gòu)體，并且可通過(guò)水解純非對(duì)映立體異構(gòu)酰胺制備式I的化合物的立體異構(gòu)體。
可通過(guò)在不同條件下結(jié)晶所述化合物制備形成本發(fā)明一部分的化合物的不同多晶型物；例如，使用常用的不同溶劑或它們的混合物進(jìn)行重結(jié)晶；在不同溫度結(jié)晶；或者不同冷卻模式，在結(jié)晶期間從非常快到非常慢冷卻。也可通過(guò)加熱或融解化合物然后逐漸或快速冷卻獲得多晶型物。可由固體探針NMR光譜分析、IR光譜分析、差式掃描量熱法、粉末X射線(xiàn)衍射或這類(lèi)其它技術(shù)測(cè)定多晶型物的存在。
本發(fā)明也包擴(kuò)本發(fā)明的化合物的前藥，其在被給予后通過(guò)代謝過(guò)程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，然后生成活性藥理學(xué)物質(zhì)。一般地，這類(lèi)前藥是本發(fā)明的化合物的功能衍生物，其可容易地在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明需要的化合物。適合的前藥衍生物的選擇和制備的常規(guī)程序描述在，例如，“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
化合物，例如酶抑制劑，可能在生化檢測(cè)中是非常有效和有選擇性的，但在體內(nèi)沒(méi)有活性，這在藥物開(kāi)發(fā)中是眾所周知的問(wèn)題。這種所謂的生物利用度的缺乏可歸因于許多不同的因素，例如，腸吸收缺乏或不良、肝的首過(guò)代謝和/或細(xì)胞吸收不良。盡管不完全知道決定生物利用度的因素，但是在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的科學(xué)文獻(xiàn)中還是有很多關(guān)于如何將化合物修飾成有生物活性的藥物的實(shí)例，所述化合物在生化檢測(cè)中有效和有選擇性，但在體內(nèi)顯示低活性或無(wú)活性。
本發(fā)明的范圍也包括，通過(guò)連接化學(xué)基團(tuán)修飾本發(fā)明的被稱(chēng)作“起始化合物”的化合物，所述的化學(xué)基團(tuán)以促進(jìn)細(xì)胞或哺乳動(dòng)物的吸收的方式改善所述化合物的生物利用度。
所述修飾的實(shí)例(不想以任何方式限制本發(fā)明的范圍)包括將一個(gè)或多個(gè)羧基轉(zhuǎn)變?yōu)轷?例如，甲酯、乙酯、叔丁酯、乙酰氧甲酯、新戊酰氧基甲基酯或其它酰氧基甲基酯)。通過(guò)連接化學(xué)基團(tuán)修飾的本發(fā)明的化合物，起始化合物被稱(chēng)為“被修飾的化合物”。
本發(fā)明也包括本發(fā)明的化合物的活性代謝物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物改變了，更具體地，降低了活性細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素的水平，并因此可用于治療、防止和/或預(yù)防疾病和病癥，在所述疾病和病癥中這種調(diào)節(jié)或降低是有益的。
因此，本發(fā)明的化合物可用于治療、防止和/或預(yù)防代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖不良(IFG)、成人中的隱性自身免疫性糖尿病(LADA)、1型糖尿病、包括心血管病的糖尿病晚期并發(fā)癥、心血管疾病、脂質(zhì)代謝紊亂、神經(jīng)變性障礙和精神病學(xué)障礙、包括青光眼的眼內(nèi)壓失調(diào)、免疫疾病、不適當(dāng)免疫反應(yīng)、肌肉-骨骼疾病、腸胃疾病、多囊卵巢綜合征(PCOS)、毛發(fā)生長(zhǎng)減少或其它受細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平影響的疾病、障礙或病況、活性?xún)?nèi)源或外源性糖皮質(zhì)激素的血液水平增加的不良作用和其任何組合、內(nèi)源性活性糖皮質(zhì)激素的血漿水平增加的不良作用、庫(kù)興病、庫(kù)興綜合征、自身免疫疾病的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用、炎性疾病的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用、含有炎癥性成分的疾病的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用、作為癌癥化療一部分的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用、外科手術(shù)/手術(shù)后或其它創(chuàng)傷的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用、在器官或組織移植背景中的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用或其它糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑提供臨床有益效果的疾病、障礙或病況中糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用。本發(fā)明的化合物也可用于治療HAART(高度有效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療)治療的患者中的內(nèi)臟脂肪堆積和胰島素抵抗。
更具體地，本發(fā)明的化合物可用于治療、防止和/或預(yù)防代謝綜合征、2型糖尿病、作為肥胖結(jié)果的糖尿病、胰島素抵抗、高血糖癥、膳食高血糖癥、高血胰島素、不適當(dāng)?shù)鸵葝u素分泌、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖不良(IFG)、肝葡萄糖產(chǎn)生增加、1型糖尿病、LADA、兒科糖尿病、血脂異常、糖尿病性血脂異常、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、HDL膽固醇減少、LDL/HDL比例不良、其它脂質(zhì)代謝紊亂、肥胖、內(nèi)臟肥胖、作為糖尿病后果的肥胖、食物攝入增加、高血壓、糖尿病晚期并發(fā)癥、微白蛋白尿/巨白蛋白尿、腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病、糖尿病性潰瘍、心血管病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、心臟肥大、心肌缺血、心功能不全、充血性心力衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞、心律失常、血流量減小、勃起功能障礙(雄性或雌性)、肌病、肌肉組織喪失、肌萎縮、肌肉分解代謝、骨質(zhì)疏松、線(xiàn)性生長(zhǎng)減小、神經(jīng)變性障礙和精神障礙、阿爾茨海默爾病、神經(jīng)元死亡、認(rèn)知功能多損、抑郁癥、焦慮癥、進(jìn)食障礙、食欲調(diào)節(jié)、偏頭痛、癲癇、對(duì)化學(xué)物質(zhì)成癮、眼球內(nèi)壓失調(diào)、青光眼、多囊卵巢綜合征(PCOS)、不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)、不適當(dāng)?shù)腡輔助細(xì)胞-1/T輔助細(xì)胞-2極化、細(xì)菌感染、分支桿菌感染、真菌感染、病毒感染、寄生蟲(chóng)侵染、對(duì)免疫的次優(yōu)反應(yīng)、免疫功能障礙、部分或完全脫發(fā)、或受細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平影響的疾病、障礙或病況和其任何組合、過(guò)敏的-炎癥性疾病，例如哮喘和特應(yīng)性皮炎的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用、呼吸系統(tǒng)的障礙，例如哮喘、囊性纖維化、氣腫、支氣管炎、超敏感性、肺炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎、肺纖維化的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用、炎性腸病，例如局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用；免疫系統(tǒng)、結(jié)締組織和關(guān)節(jié)，例如反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斯耶格倫(

)綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、享諾赫-舍恩萊因(

)紫癜、韋氏肉芽腫病、顳動(dòng)脈炎、系統(tǒng)性硬化、脈管炎、肉瘤樣病、皮肌炎-多發(fā)性肌炎、普通天皰瘡的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用；內(nèi)分泌學(xué)疾病，例如甲狀腺功能亢進(jìn)癥、醛固酮減少癥、垂體功能減退癥的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用；血液學(xué)疾病，例如溶血性貧血、血小板減少、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用；癌癥，例如脊髓疾病、脊髓的瘤形成性壓迫、腦腫瘤、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、霍奇金病、化療引起的惡心的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用、肌肉和神經(jīng)肌肉關(guān)節(jié)處的疾病，例如重癥肌無(wú)力和遺傳性肌病(例如杜克(Duchenne)肌營(yíng)養(yǎng)不良癥)的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用、在外科手術(shù)和移植，例如創(chuàng)傷、外科手術(shù)后應(yīng)激、外科手術(shù)應(yīng)激、腎移植、肝移植、肺移植、胰島移植、血液干細(xì)胞移植、骨髓移植、心移植、腎上腺移植、氣管移植、腸移植、角膜移植、皮膚移植、角膜移植術(shù)、晶體移植和其它用糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑引起的免疫抑制是有益的操作中的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用；腦膿腫、惡心/嘔吐、感染、高鈣血癥、腎上腺增生、自身免疫性肝炎、脊髓疾病、囊狀動(dòng)脈瘤的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用或在其它糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑可提供臨床有益效果的疾病、障礙和病況中的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療的不良作用。
因此，本發(fā)明的進(jìn)一步方面涉及用作藥物組合物的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明也涉及包含作為活性成分的至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
藥物組合物優(yōu)選在單位劑型中，包括約0.05毫克/天至約2000毫克/天，優(yōu)選約1毫克/天至約500毫克/天的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，用根據(jù)本發(fā)明的化合物治療患者至少約1周、至少約2周、至少約4周、至少約2個(gè)月或至少約4個(gè)月。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物用于口服的、鼻的、透皮的、肺的或腸胃外的給藥。
進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物在制備用于治療、防止和/或預(yù)防障礙的疾病的藥物組合物中的用途，在所述障礙和疾病中，調(diào)節(jié)或抑制11βHSD1的活性是有益的。
本發(fā)明還涉及治療、防止和/或預(yù)防障礙的疾病的方法，在所述障礙的疾病中，調(diào)節(jié)或抑制11βHSD1的活性是有益的，所述方法包括對(duì)有其需要的受試者給予有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防如上所述受細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平影響的任意疾病和病況的藥物。
因此，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防其中活性糖皮質(zhì)激素水平的降低是合乎需要的病況和障礙，例如上述的病況和疾病的藥物。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防代謝綜合征的藥物，所述代謝綜合征包括胰島素抵抗、血脂異常、高血壓和肥胖。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖不良(IFG)的藥物。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備用于延遲或預(yù)防從IGT進(jìn)展至2型糖尿病的藥物組合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備用于延遲或預(yù)防從代謝綜合征進(jìn)展至2型糖尿病的藥物組合物。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防包括心血管病的糖尿病晚期并發(fā)癥；動(dòng)脈硬化；粥狀動(dòng)脈硬化的藥物組合物。
在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防神經(jīng)變性障礙和精神障礙的藥物組合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療或療法的不良作用的藥物組合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，給予途徑可以是任何可有效地將根據(jù)本發(fā)明的化合物運(yùn)輸?shù)竭m當(dāng)?shù)幕蛐枰淖饔梦稽c(diǎn)的途徑，例如口服的、經(jīng)鼻的、經(jīng)頰的、透皮的、經(jīng)肺的或腸胃外的途徑。
在本發(fā)明的進(jìn)一步方面中，本發(fā)明的化合物與一種或多種其它活性物質(zhì)按任何適當(dāng)?shù)谋壤M合給予。這種其它活性物質(zhì)可選自，例如減肥藥、抗糖尿病藥、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的藥劑、抗高血壓劑、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑、治療和/或預(yù)防由糖尿病引起的或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的藥劑以及治療和/或預(yù)防由肥胖引起的或與肥胖有關(guān)的并發(fā)癥和障礙的藥劑。
因此，在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，本發(fā)明的化合物可與一種或多種減肥藥或食欲調(diào)節(jié)劑組合給予。
這樣的藥劑可選自由CART(可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄)激動(dòng)劑、NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗劑、MC4(黑皮質(zhì)素4)激動(dòng)劑、食欲肽拮抗劑、TNF(腫瘤壞死因子)激動(dòng)劑、CRF(促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子)激動(dòng)劑、CRF BP(促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗劑、urocortin激動(dòng)劑、β3激動(dòng)劑、MSH(促黑色素細(xì)胞激素)激動(dòng)劑、MCH(濃縮黑色素細(xì)胞激素)拮抗劑、CCK(膽囊收縮素)激動(dòng)劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、混合的5-羥色胺和去甲腎上腺素能化合物、5HT(5-羥色胺)激動(dòng)劑、鈴蟾肽激動(dòng)劑、甘丙肽拮抗劑、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放化合物、TRH(促甲狀腺激素釋放激素)激動(dòng)劑、UCP2或3(解偶聯(lián)蛋白2和3)調(diào)節(jié)劑、瘦素激動(dòng)劑、DA激動(dòng)劑(溴隱亭，doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、PPAR(過(guò)氧化物酶體增生物激活受體)調(diào)節(jié)劑、RXR(類(lèi)視色素X受體)調(diào)節(jié)劑、TRβ激動(dòng)劑、AGRP(刺鼠相關(guān)蛋白)抑制劑、H3組胺拮抗劑、阿片樣物質(zhì)拮抗劑(例如納曲酮)、毒晰外泌肽-4、GLP-1和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子組成的組。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，減肥藥是瘦素；右旋苯丙胺或苯丙胺；芬氟拉明或右芬氟拉明；西布曲明；奧利司他；馬吲哚；或者芬特明。
適合的抗糖尿病劑包括胰島素、胰島素類(lèi)似物和衍生物，例如公開(kāi)在EP792290(Novo Nordisk A/S)中的那些，例如NεB29-十四酰des(B30)人胰島素；公開(kāi)在EP214826和EP705275(Novo Nordisk A/S)中的那些，例如AspB28人胰島素；公開(kāi)在US5,504,188(Eli Lilly)中的那些，例如LysB28ProB29人胰島素；公開(kāi)在EP368187(Aventis)中的那些，例如Lantus，上述專(zhuān)利被完整引入本文作為參考，GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)和GLP-1衍生物，例如在WO98/08871(Novo NordiskA/S)中公開(kāi)的那些，其被引入本文作為參考，以及口服有效的降血糖劑。
上述口服有效的降血糖劑優(yōu)選包括磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、氯茴苯酸類(lèi)、葡糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑，例如公開(kāi)在WO99/01423(NovoNordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc)中的那些，GLP-1激動(dòng)劑、鉀通道開(kāi)放劑，例如在WO97/26265和99/03861(Novo NordiskA/S)中公開(kāi)的那些，其被引入本文作為參考，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑、涉及刺激糖異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的化合物，例如抗高血脂劑和抗脂血癥劑，例如PPARα調(diào)節(jié)劑、PPARδ調(diào)節(jié)劑、膽固醇吸收抑制劑、HSL(激素敏感性脂肪酶)抑制劑和HMG CoA抑制劑(他汀類(lèi))、煙酸、貝特類(lèi)、陰離子交換劑、降低食物攝取的化合物、膽汁酸樹(shù)脂類(lèi)、RXR激動(dòng)劑和作用于β細(xì)胞的依賴(lài)ATP的鉀通道的藥劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與胰島素或胰島素類(lèi)似物或衍生物，例如NεB29-十四酰des(B30)人胰島素、AspB28人胰島素、LysB28ProB29人胰島素、

或包括這些中的一個(gè)或多個(gè)的混合制劑組合給予。
在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與磺脲類(lèi)，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齊特組合給予。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與雙胍類(lèi)，例如二甲雙胍組合給予。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與氯茴苯酸類(lèi)，例如瑞格列奈或色那列奈組合給予。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與噻唑烷二酮類(lèi)，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或在WO97/41097中公開(kāi)的化合物，例如5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基-甲基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選鉀鹽組合給予。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與在WO99/19313中公開(kāi)的胰島素敏化劑，例如(-)3-[4-[2-吩噁嗪-10-基]乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選精氨酸鹽組合給予。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與α葡萄糖苷酶抑制劑，例如米格列醇或阿卡波糖組合給予。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與作用于β細(xì)胞的依賴(lài)ATP的鉀通道的藥劑，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特或瑞格列奈組合給予。
進(jìn)一步地，本發(fā)明的化合物可與那格列奈組合給予。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與抗高血脂劑或抗脂血癥劑，例如考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、替格列扎、EML-4156、LY-818、MK-767、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿昔莫司、普羅布可、依澤替米貝或右甲狀腺素組合給予。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與多于一個(gè)的上述化合物組合給予，例如與磺脲類(lèi)和二甲雙胍、磺脲類(lèi)和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺脲類(lèi)、胰島素和二甲雙胍、胰島素、胰島素和洛伐他汀等組合給予。
進(jìn)一步地，本發(fā)明的化合物可與一種或多種抗高血壓劑組合給予?？垢哐獕簞┑膶?shí)例是β阻斷劑，例如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾(acebutelol)、普萘洛爾、美托洛爾、富馬酸比索洛爾、艾司洛爾、醋丁洛爾、美托洛爾、醋丁洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、奈必洛爾、特他洛爾、氧烯洛爾、amusolalul、卡維地洛、拉貝洛爾、β2-受體阻斷劑，例如S-阿替洛爾、OPC-1085、ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，例如喹那普利、賴(lài)諾普利、依那普利、卡托普利、貝那普利、培哚普利、群多普利、福辛普利、雷米普利、西拉普利、地拉普利、咪達(dá)普利、莫昔普利、螺普利、替莫普利、佐芬普利、S-5590、法西多曲、赫斯特-瑪麗昂羅素(Hoechst-Marion Roussel)100240(EP 00481522)、奧馬曲拉、gemopatrilat和GW-660511、鈣通道阻斷劑，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫

、氨氯地平、尼群地平、維拉帕米、拉西地平、樂(lè)卡地平、阿雷地平、西尼地平、氯維地平、阿折地平、巴尼地平、efonodipine、iasidipine、iemildipine、iercanidipine、馬尼地平、尼伐地平、普拉地平、呋尼地平、α-阻斷劑，例如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪、特拉唑嗪、布那唑嗪和OPC-28326、利尿藥，例如噻嗪類(lèi)/磺酰胺類(lèi)(例如芐氟噻嗪、氯噻酮、氫氯噻嗪和氯帕胺)、袢利尿劑(例如布美他尼、呋塞米和托拉塞米)和保鉀利尿劑(例如阿米洛利、螺內(nèi)酯)、內(nèi)皮縮血管肽ET-A拮抗劑，例如ABT-546、ambrisetan、阿曲生坦、SB-234551、CI-1034、S-0139和YM-598、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑，例如波生坦和J-104133、腎素抑制劑，例如阿利吉侖、加壓素V1拮抗劑，例如OPC-21268、加壓素V2拮抗劑，例如托伐普坦、SR-121463和OPC-31260、B-型鈉尿肽激動(dòng)劑，例如奈西立肽、血管緊張肽II拮抗劑，例如厄貝沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦、CL-329167、依普羅沙坦、依奧沙坦、奧美沙坦、pratosartan、TA-606和YM-358、5-HT2激動(dòng)劑，例如非諾多泮和酮色林、腺苷A1拮抗劑，例如萘哌地爾、N-0861和FK-352、血栓烷A2拮抗劑，例如KT2-962、內(nèi)肽酶抑制劑，例如依卡曲爾、一氧化氮激動(dòng)劑，例如LP-805、多巴胺D1拮抗劑，例如MYD-37、多巴胺D2激動(dòng)劑，例如nolomirole、n-3脂肪酸例如ω-3脂肪酸乙酯、前列腺環(huán)素激動(dòng)劑，例如曲羅尼爾、貝前列素、PGE1激動(dòng)劑，例如依克前列素、Na+/K+腺苷三磷酸酶調(diào)節(jié)劑，例如PST-2238、鉀通道激活劑，例如KR-30450、疫苗，例如PMD-3117、吲達(dá)帕胺、CGRP-unigene、鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶刺激物、肼屈嗪、甲基多巴、多卡巴胺、莫索尼定、CoAprovel、MondoBiotech-811。
進(jìn)一步的參考文獻(xiàn)可參見(jiàn)RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy，19th版，Gennaro，Ed.，Mack PublishingCo.，Easton，PA，1995。
更進(jìn)一步地，本發(fā)明的化合物可與一種或多種糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑組合給予。這種糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑的實(shí)例是倍他米松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松、倍氯米松、布替可特、氯倍他索、氟尼縮松、氟替卡松(和類(lèi)似物)、莫米松、曲安奈德、己曲安奈德GW-685698、NXC-1015、NXC-1020、NXC-1021、NS-126、P-4112、P-4114、RU-24858和T-25系列。
可以理解，根據(jù)本發(fā)明的化合物與一種或多種上述化合物和任選的一種或多種其它藥理活性物質(zhì)的任何適當(dāng)?shù)慕M合也被認(rèn)為在本發(fā)明范圍內(nèi)。
藥物組合物 本發(fā)明的化合物可單獨(dú)或可與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑組合以單劑量或多劑量給予。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可用藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及任何其它與傳統(tǒng)技術(shù)相符的已知助劑和賦形劑制備，例如在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack PublishingCo.，Easton，PA，1995中公開(kāi)的那些。
藥物組合物可被特別地配制成適于通過(guò)任何適當(dāng)途徑給予，例如口服的、直腸的、鼻的、肺的、局部(包括頰的和舌下的)、透皮的、腦池內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、陰道的和腸胃外的(包括皮下、肌內(nèi)的、鞘內(nèi)的、靜脈內(nèi)的和真皮內(nèi)的)途徑，優(yōu)選口服途徑?？梢岳斫猓瑑?yōu)選的途徑取決于接受治療的受試者的一般情況和年齡、被治療疾病的性質(zhì)和選擇的活性成分。
用于口服給予的藥物組合物包含固體劑型，例如硬或軟膠囊、片劑、錠劑、糖衣藥丸、丸劑、糖錠、粉劑和顆粒劑。當(dāng)適合時(shí)，它們可用包衣，例如腸溶衣制備或它們可被制備以提供活性成分的受控釋放，例如根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法的持續(xù)或延長(zhǎng)釋放。
用于口服的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。
用于腸胃外給予的藥物組合物包含無(wú)菌水和無(wú)水注射溶液、分散體、懸浮液或乳液以及在使用前在無(wú)菌注射溶液或分散體中重新配制的無(wú)菌粉劑。儲(chǔ)庫(kù)型注射制劑也可被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
其它適合的給予形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏、霜?jiǎng)?、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼片、埋植劑等。
典型的口服劑量的范圍是從約0.001至約100mg/kg體重每天，優(yōu)選從約0.01至約50mg/kg體重每天，更優(yōu)選從約0.05至約10mg/kg體重每天，所述劑量按一個(gè)或多個(gè)劑量給予例如1-3個(gè)劑量。確切劑量取決于給予的頻率和模式、被治療的受試者的性別、年齡、體重和一般情況、被治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及任何被治療的伴發(fā)疾病和其它對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的因素。
通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法可將制劑方便地制成單位劑型。用于每天口服給予一次或多次例如每天1-3次的典型單位劑型可以包括從0.05至約2000mg，例如從約0.1至約1000mg、從0.5mg至約500mg、從約1mg至約200mg、例如約100mg。
對(duì)于腸胃外途徑、例如靜脈內(nèi)的、鞘內(nèi)的、肌肉內(nèi)的和類(lèi)似給予，典型的劑量為口服給予使用的劑量的約一半。
本發(fā)明的化合物一般用作游離物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽。實(shí)例是有游離堿效用的化合物的酸加成鹽和有游離酸效用的化合物的堿加成鹽。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指用于根據(jù)本發(fā)明的用途的化合物的無(wú)毒鹽，其一般通過(guò)用適當(dāng)有機(jī)或無(wú)機(jī)酸與游離堿反應(yīng)或用適當(dāng)有機(jī)或無(wú)機(jī)堿與酸反應(yīng)制備。當(dāng)用于根據(jù)本發(fā)明的用途的化合物含有游離堿時(shí)，這類(lèi)鹽通過(guò)用化學(xué)等量的藥學(xué)上可接受的酸處理化合物的溶液或懸浮液的常規(guī)方式制備。當(dāng)用于根據(jù)本發(fā)明的用途的化合物含有游離酸時(shí)，這類(lèi)鹽通過(guò)用化學(xué)等量的藥學(xué)上可接受的堿處理化合物的溶液或懸浮液的常規(guī)方式制備。含有羥基的化合物的生理學(xué)上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與適當(dāng)?shù)年?yáng)離子例如鈉或銨離子的組合。其它不是藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備用于根據(jù)本發(fā)明的用途的化合物，并且這些形成本發(fā)明的另一方面。
對(duì)于腸胃外給予，可使用本發(fā)明的化合物在無(wú)菌水溶液、丙二醇水溶液或芝麻油或花生油的溶液。如果需要，這種水溶液應(yīng)被適當(dāng)緩沖，并且首先用足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。該水溶液特別適用于靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、皮下的和腹膜內(nèi)的給予。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可容易地得到使用的無(wú)菌含水媒介。
適合的藥學(xué)載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無(wú)菌水溶液和多種有機(jī)溶劑。適合的載體的實(shí)例是水、鹽溶液、醇類(lèi)、聚乙二醇類(lèi)、聚羥基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄欖油、糖漿劑、磷脂、明膠、乳糖、白土、蔗糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素的低級(jí)烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油單酯類(lèi)和甘油二酯類(lèi)、脂肪酸季戊四醇酯類(lèi)、聚氧乙烯、羥基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。類(lèi)似地，載體或稀釋劑可包括本領(lǐng)域任何已知的持續(xù)釋放材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨(dú)或與蠟混合。所述制劑也可包括濕潤(rùn)劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或矯味劑。
將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的載體組合而制備的藥物組合物可容易地以適用于所公開(kāi)的給予途徑的多種劑型給予?？赏ㄟ^(guò)藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法方便地將所述制劑制成單位劑型。
可將本發(fā)明的適用于口服給予的制劑制成不連續(xù)的單元，例如膠囊或片劑，各自包括預(yù)定量的活性成分，其可包括適合的賦形劑。這些制劑可以是粉劑形式或顆粒劑形式，作為在含水或無(wú)水液體中的溶液或懸浮液、或作為水包油或油包水乳劑。
可根據(jù)任何已知方法制備用于口服使用的組合物，并且這種組合物可包括一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)，以便提供藥物上美觀(guān)的和可口的制劑。片劑可包括與無(wú)毒藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分，其適用于制備片劑。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑、例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。所述片劑可不被包衣或它們可被已知技術(shù)包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，并因此提供在較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)的持續(xù)作用。例如，一種時(shí)間延遲材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可被使用。它們也可被描述在本文引入的作為參考的美國(guó)專(zhuān)利第4,356,108；4,166,452；和4,265,874號(hào)中描述的技術(shù)包衣，以形成用于控釋的滲透治療的片劑。
用于口服使用的制劑也可制成硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或制成軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質(zhì)混合，例如花生油、液體石蠟或橄欖油。
水懸浮液可包括與適用于制備水懸浮液的賦形劑混合的活性化合物。這類(lèi)賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤(rùn)濕劑可以是自然存在的磷脂例如卵磷脂、或氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七乙烯氧基-十六醇，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯的縮合產(chǎn)物，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯，例如聚乙烯去水山梨醇單油酸酯的縮合產(chǎn)物。水懸浮液也可包括一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可通過(guò)將活性成分懸浮在植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或礦物油例如液體石蠟中制備。油性懸浮液可包括增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。甜味劑例如上述的那些并且矯味劑可被加入以提供可口的口服制劑。可通過(guò)加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
適用于通過(guò)加入水制備水懸浮液的可分散粉末和顆粒提供與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性化合物。適合的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑由上面已提及的那些舉例說(shuō)明。也可存在附加賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
包含用于根據(jù)本發(fā)明用途的化合物的藥物組合物也可是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油或礦物油，例如液體石蠟，或其混合物。適合的乳化劑可以是自然存在的樹(shù)膠例如阿拉伯膠或西黃蓍膠、自然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨醇單油酸酯和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳劑也包括甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑配制，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。這類(lèi)制劑也可包括緩和劑、防腐劑和矯味劑和著色劑。藥物組合物可以是無(wú)菌注射水溶液或油脂性懸浮液的形式?？筛鶕?jù)已知的方法使用上述適合的分散劑或甜味劑以及懸浮劑制備這種懸浮液。所述無(wú)菌注射制劑也可以是在無(wú)毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或懸浮液，例如作為在1，3-丁二醇中的溶液。在可使用的可接受的賦形劑和溶劑中有水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用無(wú)菌、固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為了這個(gè)目的，可通過(guò)使用合成的單甘油酯或二甘油酯使用任何溫和的固定油。另外，脂肪酸例如油酸可用于制備注射劑。
組合物也可是用于直腸給予本發(fā)明的化合物的栓劑形式?？蓪⑺鏊幬锱c適合的非刺激性賦形劑混合以制備這些組合物，所述賦形劑在常溫是固體但在直腸溫度是液體，并且因此將在直腸融化以釋放所述藥物。這種材料包括，例如可可脂和聚乙二醇。
對(duì)于局部使用，考慮到了包括本發(fā)明的化合物的霜?jiǎng)?、軟膏、凝膠劑、懸浮液的溶液等。為了這個(gè)應(yīng)用的目的，局部應(yīng)用應(yīng)包括漱口劑和含漱劑。
用于根據(jù)本發(fā)明的用途的化合物也可以脂質(zhì)體遞送體系的形式給予，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡?？蓮亩喾N磷脂，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿制備脂質(zhì)體。
另外，用于根據(jù)本發(fā)明的用途的化合物可與水或普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物。這種溶劑化物也可包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
因此，在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文提供了包括用于根據(jù)本發(fā)明的用途的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
如果固體載體用于口服給藥，制劑可以被片劑化、以粉或丸的形式放入硬明膠膠囊或可以是錠劑或糖錠的形式。固體載體的量可廣泛變化，但通常從約25mg至約1g。如果使用液體載體，制劑可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊的形式或無(wú)菌注射液體例如含水或無(wú)水液體懸浮液或溶液的形式。
可通過(guò)傳統(tǒng)制片技術(shù)制備的典型的片劑可包括 芯 活性化合物(作為游離化合物或其鹽) 5.0mg 乳糖Ph.Eur. 67.8mg 微晶纖維素(Avicel) 31.4mg

IRP88＊ 1.0mg 硬脂酸鎂Ph.Eur. q.s. 包衣 羥基丙基甲基纖維素 約9mg Mywacett 9-40T＊＊約0.9mg ＊聚克立林鉀NF，片劑崩解劑，Rohm和Haas。
＊＊用作薄膜包衣的增塑劑的酰化單甘油酯。
可將本發(fā)明的化合物給予患者，該患者是哺乳動(dòng)物，尤其是需要它的人。該哺乳動(dòng)物也包括動(dòng)物，飼養(yǎng)的動(dòng)物例如家庭寵物以及非飼養(yǎng)的動(dòng)物例如野生動(dòng)物。
本文描述的任何新的特征或特征的組合被認(rèn)為是本發(fā)明必需的。
本發(fā)明也涉及下列制備本發(fā)明化合物的方法。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明在下列代表性實(shí)施例中被進(jìn)一步舉例說(shuō)明，但是其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例 下列一般方法涉及說(shuō)明書(shū)中和合成方案中鑒定的中間體化合物和通式(I)的終產(chǎn)物。用下列詳細(xì)描述本發(fā)明通式(I)的化合物的制備。偶然地，所述反應(yīng)可能不適用于本發(fā)明公開(kāi)的范圍內(nèi)包括的每個(gè)化合物。為此而存在的化合物可被本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地識(shí)別。在這些例子中，所述反應(yīng)可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的傳統(tǒng)的修飾成功地完成，所述修飾為通過(guò)適當(dāng)?shù)膶?duì)干擾基團(tuán)的保護(hù)、通過(guò)轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌鼈鹘y(tǒng)的試劑、或通過(guò)反應(yīng)條件的常規(guī)修改。另外，本文公開(kāi)的其它反應(yīng)或其它傳統(tǒng)的反應(yīng)可用于制備本發(fā)明相應(yīng)的化合物。在所有制備方法中，所有原料是已知的或可從已知的原材料容易制備。所述化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)元素分析或核磁共振(NMR)確認(rèn)，其中在合適的地方表示指定于標(biāo)題化合物的特征質(zhì)子的峰。以作為內(nèi)參標(biāo)準(zhǔn)的四甲基硅烷的低磁場(chǎng)的百萬(wàn)分之份數(shù)(ppm)給出1H NMR位移(δH)。M.p.是熔點(diǎn)并且以℃給出并且沒(méi)有校正。通過(guò)使用W.C.Still等人在J.Org.Chem.432923(1978)描述的技術(shù)在默克(Merck)硅膠60(Art.9385)進(jìn)行柱色譜法。
HPLC系統(tǒng) HPLC-MS在裝備有VL型號(hào)安捷倫(Agilent)MS檢測(cè)系統(tǒng)(MW0-1000)的安捷倫HPLC系統(tǒng)(1100脫氣裝置，1100泵，1100進(jìn)樣器和1100DAD)以及使用Waters X-terra MS C18柱(5μm，3.0mm×50mm)和在3分鐘內(nèi)、2.7mL/分鐘的梯度洗脫(5％-95％在溶劑A(0.05％水中的TFA)中的溶劑B(0.05％乙腈中的TFA))的S.E.D.E.R.E型號(hào)Sedex 55 ELS檢測(cè)器系統(tǒng)，進(jìn)行RP-分析。
本申請(qǐng)中使用的縮寫(xiě)有下列含義 TLC 薄層色譜法 CDCl3 氘代氯仿 DCM 二氯甲烷 DIIC N，N’-二異丙基碳二亞胺 DMAP 4-二甲基氨基吡啶 DMSO-d6 六氘二甲基亞砜 DMSO 二甲基亞砜 DIPEA 二異丙基乙胺 EDAC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 EtOAc 乙酸乙酯 THF 四氫呋喃 DMF N，N-二甲基甲酰胺 HOBT 1-羥基-苯并三唑 POL 聚苯乙烯 MeCN 乙腈 NMP N-甲基吡咯烷酮 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 EDAC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 min 分鐘 hrs 小時(shí) 根據(jù)合成方案1、方案2或方案3通過(guò)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員輕易認(rèn)識(shí)到的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)制備下列化合物。
合成方案1
合成方案2
合成方案3
R是C1-C6烷基或芳基C1-C6烷基； 一般實(shí)施例A
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸 4-(4-乙氧羰基-環(huán)己氧基)苯甲酸芐酯 向4-羥基苯甲酸芐酯(50g，0.22mol)和三苯基膦(63.2g，0.241mol)溶在THF(800mL)中的溶液中加入4羥基-環(huán)己烷羧酸乙酯(35.3ml，0.22mol)。將反應(yīng)混合物在冰浴上冷卻并在維持溫度在0℃的條件下，滴加DEAD(38mL，0.241mol)。讓反應(yīng)混合物緩慢到達(dá)室溫并在這個(gè)溫度攪拌16小時(shí)。通過(guò)蒸發(fā)將體積減小至約250ml并向產(chǎn)生的混合物中加入水(500mL)，然后用DCM(3×400mL)提取。將合并的有機(jī)相用鹽水(400mL)洗、干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并且在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物。以柱色譜法(Flash 75)先用庚烷(7.5L)，然后用EtOAc-庚烷(1:10)的混合物(5L)，最后用EtOAc-庚烷(1:6)的混合物(8L)，將粗制產(chǎn)物～80g純化。在真空中蒸發(fā)合并的級(jí)分，得到作為油的18.1g(22％)4-(4-乙氧羰基-環(huán)己氧基)苯甲酸芐酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.26(t，3H)，1.42-1.83(m，4H)，1.85-2.26(m，4H)，2.27-2.48(m，1H)，4.14(q，2H)，4.22-4.38(m，0.5H)，4.55(br.s.，0.5H)，5.33(s，2H)，6.89(dd，2H)，7.27-7.49(m，5H)，8.01(d，2H)。
4-(4-乙氧基-羰基-環(huán)己氧基)苯甲酸 向上述芐酯(36.4g；95.2mmol)溶于乙醇(250ml)的溶液中加入Pd/C(3.5g)，在1.0atm將產(chǎn)生的混合物氫化。濾出催化劑并將濾液在真空中蒸發(fā)，得到作為油的26.6g(96％)4-(4-乙氧基-羰基-環(huán)己氧基)苯甲酸。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.27(t，3H)，1.45-1.86(m，4H)，1.88-2.27(m，4H)，2.30-2.50(m，1H)，4.09-4.21(m，2H)，4.25-4.40(m，0.5H)，4.60(br.s.，0.5H)，6.93(t，2H)，8.04(d，2H)。
向上述苯甲酸(22g，75.26mmol)和HOBt(12.2g，90.31mmol)在無(wú)水THF(250mL)的混合物中，加入EDAC(17.3g，90.31mmol)，將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，同時(shí)加入1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷，HCl(17.1g，75.26mmol)和DIPEA(29mL)。在室溫將所述混合物攪拌48小時(shí)，蒸發(fā)揮發(fā)物并將水(150mL)加入殘余物中，然后用EtOAc(2×100mL)提取。用水(100mL)洗合并的有機(jī)相，并在真空中蒸發(fā)。將殘余物再溶于EtOH(100mL)，然后向這個(gè)混合物中加入1N NaOH(150mL)。在室溫持續(xù)攪拌16小時(shí)，同時(shí)在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，然后加水(100mL)和乙醚(150mL)。分離有機(jī)相，用濃鹽酸將水相酸化至pH～1，然后用乙醚(2×125mL)提取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并在室溫放置2小時(shí)。濾出沉淀物，在50℃真空干燥，得到作為固體的10.6g(35％)標(biāo)題化合物。
將濾液蒸發(fā)至1/2體積并加晶種。16小時(shí)后，濾出第二批產(chǎn)物并干燥，得到作為固體的附加的13.8g(46％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.94(d，3H)，1.03(d，3H)，1.12(d，3H)，1.17-1.83(m，10H)，1.87-2.31(m，4H)，2.31-2.49(m，1H)，3.22(d，0.5H)，3.26-3.36(m，1H)，3.58(d，0.5H)，3.99-4.11(m，0.5H)，4.17-4.31(m，0.5H)，4.50(br.s.，0.5H)，4.56-4.67(m，0.5H)，6.82-6.94(m，2H)，7.35-7.48(m，2H)。
m/z400(M+1)+； 采用與上述一般實(shí)施例A中描述的相似的方法，制備下列化合物9a-40a。



實(shí)施例11a
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸酰胺 向4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸(4g，10.01mmol)在DCM(75mL)中的溶液中，加入亞硫酰二氯(1.5mL)和無(wú)水DMF(0.5mL)。將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物。將殘余物溶在DCM(50mL)中，并滴加入濃氨水(150mL)和TEA(7mL)的冰冷卻的溶液，并攪拌1個(gè)小時(shí)。分離所述相，并將有機(jī)相干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到作為固體的3.5g(88％)標(biāo)題化合物。m/z400(M+1)+；Rt＝1.39分鐘。
實(shí)施例14a
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷腈 向上述酰胺(2g，5.02mmol)在干冰丙酮浴中冷卻至-78℃的DMSO(570μL)和DCM(150mL)的混合物中的溶液中，滴加在DCM(50mL)中的草酰氯(520μL，6.02mmol)。將混合物在-78℃攪拌15分鐘，然后滴加TEA(2.1mL)，再持續(xù)攪拌15分鐘，此時(shí)，加入水(50mL)淬滅反應(yīng)混合物。讓反應(yīng)達(dá)到室溫，并分離相。用EtOAc(2×50mL)提取水相，將所有合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到1.5g(79％)粗制的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.91(br.s.，3H)，1.10(br.s.，6H)，1.22-1.33(m，2H)，1.41(d，1H)，1.56(br.s.，1H)，1.69-1.90(m，4H)，1.94-2.23(m，4H)，2.62-2.85(m，1H)，3.19(br.s.，1H)，3.79(br.s.，1H)，4.42(br.s.，1H)，6.89(t，2H)，7.26(t，2H)。
m/z382(M+1)+；Rt＝1，65分鐘。
通過(guò)與實(shí)施例11a描述的相似的方法制備實(shí)施例12a 一般實(shí)施例B
(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬-3-基)-[4-(1-環(huán)丙烷-羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]甲酮 4-(4-甲氧基羰基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-羥基苯甲酸甲酯(5.0g，32.86mmol)在無(wú)水THF(400mL)中的被攪拌的溶液中加入三苯基膦(12.93g，49.29mmol)和1-叔丁氧基-羰基-4-羥基哌啶(6.61g，32.86mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并在1小時(shí)期間內(nèi)滴加DEAD(7.76mL，49.29mmol)。將反應(yīng)逐漸回復(fù)至室溫，持續(xù)攪拌16小時(shí)。在真空中移除溶劑，并加入乙醚(100mL)，并冷卻至0℃。濾出形成的固體，濃縮澄清的濾液，用柱色譜法(100％庚烷-35％在庚烷中的AcOEt)純化。混合需要的級(jí)分，并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到作為油的6.14g(56％)4-(4-甲氧基羰基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.47(s，9H)，1.70-1.84(m，2H)，1.87-2.01(m，2H)，3.30-3.43(m，2H)，3.64-3.76(m，2H)，3.88(s，3H)，4.51-4.62(m，1H)，6.91(d，2H)，7.99(d，2H)。
4-(哌啶-4-基氧基)-苯甲酸甲酯 向4-(4-甲氧基羰基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6g，17.89mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，加入TFA(25mL)，并在室溫持續(xù)攪拌1.5小時(shí)。在真空中移除揮發(fā)物，從乙醚結(jié)晶殘余物，過(guò)濾并干燥后得到作為固體TFA鹽的5.92g(95％)4-(哌啶-4-基氧基)-苯甲酸甲酯 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.06-2.36(m，4H)，3.15-3.29(m，2H)，3.29-3.43(m，2H)，3.89(s，3H)，4.76(br.s.，1H)，6.93(d，2H)，8.01(d，2H)，9.43(br.s.，1H)，9.70(br.s.，1H)。
m/z236.2(M+1)+； 4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酸甲酯 向環(huán)丙烷羧酸(246mg，2.86mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，加入HOBt(658mg，4.29mmol)和EDAC(549mg，2.86mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，同時(shí)加入4-(哌啶-4-基氧基)-苯甲酸甲酯，TFA鹽(1000mg，2.86mmol)和DIPEA(549μL，3.15mmol)。在室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘余物溶在A(yíng)cOEt(25mL)中。將有機(jī)相用NaHCO3水溶液洗、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并在真空蒸發(fā)，得到作為固體的770mg(88％)4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酸甲酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.73-0.83(m，2H)，0.95-1.04(m，2H)，1.72-2.10(m，5H)，3.60-3.73(m，2H)，3.80(br.s.，1H)，3.91(s，3H)，3.93(br.s.，1H)，4.61-4.72(m，1H)，6.92(d，2H)，7.99(d，2H)。
4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酸 將4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酸甲酯(0.75g，2.472mmol)、甲醇(25mL)和1N NaOH(10mL)的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。在真空蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘余物溶于水(10mL)，并用EtOAc(2×5mL)洗。用1N HCl將水相酸化至pH～1，用EtOAc(2×10mL)提取、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到作為固體的0.6g(84％)4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酸。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.73-0.84(m，2H)，0.97-1.07(m，2H)，1.72-2.11(m，5H)，3.63-3.74(m，2H)，3.75-4.00(m，2H)，4.64-4.75(m，1H)，6.96(d，2H)，8.06(d，2H)。
向4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酸(100mg，0.346mmol)在DMF(6mL)中的溶液中，加入HOBt(80mg，0.518mmol)和EDAC(67mg，0.346mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，同時(shí)加入3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬烷(52mg，0.415mmol)。在室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，在制備型HPLC(Gilson)上純化殘余物。收集純的級(jí)分，蒸發(fā)揮發(fā)物，得到作為油的125mg(91％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.71-0.84(m，2H)，0.94-1.05(m，2H)，1.59-2.32(m，16H)，3.49-3.73(m，3H)，3.74-3.99(m，4H)，4.54-4.66(m，1H)，6.92(d，2H)，7.35(d，2H)。
通過(guò)與上述一般實(shí)施例B中描述的相似的方法，制備下列化合物1b-5b。


一般實(shí)施例C
環(huán)丙烷羧酸{4-[4-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.2]辛烷-8-羰基)-苯氧基]-環(huán)己基}-酰胺 2-(4-羥基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮 向反-4-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(9.0g，59.35mmol)在水(150ml)中的溶液中加入K2CO3(19.4g，140.6mmol)，然后加入N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺(18.8g，85.96mmol)。立即形成白色沉淀物。在室溫持續(xù)攪拌1小時(shí)。濾出沉淀物、用水洗并干燥，得到12g(84％)2-(4-羥基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.18-1.40(m，3H)，1.60-1.76(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.04-2.23(dq，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.89-4.03(tt，1H)，4.6(br.s，1H，)，7.15-7.39(m，1H)，7.80(m，3H)。
m/z246(M+1)+ 4-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-環(huán)己氧基]-苯甲酸乙酯 向2-(4-羥基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮(8.0g，32.6mmol)在無(wú)水THF(100mL)中的溶液中，加入三苯基膦(12.8g，48.8mmol)和4-羥基苯甲酸乙酯(5.44g，32.7mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并在3小時(shí)期間內(nèi)通過(guò)滴加漏斗滴加DIAD(9.6g，47.4mmol)。將反應(yīng)逐漸回復(fù)至室溫，持續(xù)攪拌3小時(shí)。在真空中移除溶劑，加入乙醚(100mL)，并冷卻至0℃。過(guò)濾形成的固體，濃縮澄清的濾液，通過(guò)用中性氧化鋁(8％在己烷中的AcOEt)的柱色譜法純化，得到5.13g(42％)4-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-環(huán)己氧基]-苯甲酸乙酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ 1.24-1.36(m，2H)，1.40(t，3H)，1.63-1.77(m，3H)，2.19-2.29(m，2H)，2.62-2.79(dq，2H)，4.15-4.72(m，1H)，4.35(q，2H)，7.01(d，2H)，7.71(m，2H)，7.82(m，2H)，8.0(d，2H)。m/z394.1(M+1)+ 4-(4-氨基環(huán)己氧基)苯甲酸乙酯 向4-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-環(huán)己氧基]-苯甲酸乙酯(6.3g，16.0mmol)在CHCl3(50mL)和乙醇(60mL)中的溶液中，加入水合肼(16.0g，320.2mmol)。在室溫持續(xù)攪拌2天。然后將反應(yīng)混合物冷卻至5-10℃并濾出白色沉淀物。用水洗濾液、干燥并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到4.15g(98％)4-(4-氨基-環(huán)己氧基)苯甲酸乙酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ 1.30(t，3H)，1.39-1.50(m，2H)，1.52-1.70(m，4H)，1.84-1.98(m，2H)，2.70-2.80(m，1H)，3.20-3.45(br.s，2H)，4.25(2H，q)，4.58(m，1H)，7.0(d，2H)，7.9(d，2H)。
4-[-(4-環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]苯甲酸乙酯 在0℃，向4-(4-氨基環(huán)己氧基)苯甲酸乙酯(4.15g，15.76mmol)在DCM(40mL)中的溶液中，加入TEA(1.6g，15.7mmol)，然后在1小時(shí)期間內(nèi)加入環(huán)丙烷碳酰氯(1.98g，18.9mmol)。在0-5℃持續(xù)攪拌2小時(shí)。然后加入水(40mL)，并用EtOAc提取。用2N HCl、飽和NaHCO3和鹽水溶液洗有機(jī)層。將它干燥并在真空中濃縮，得到作為油的4.75g(91％)4-[-(4-環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]苯甲酸乙酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ 0.7-0.8(m，2H)，0.94-1.02(m，2H)，1.26-1.35(m，1H)，1.38(t，3H)，1.58-1.64(m，2H)，1.68-1.86(m，4H)，2.00-2.10(m，2H)，3.95(m，1H)，4.38(q，2H)，4.60(m，1H)，6.90(d，2H)，8.00(d，2H)。
m/z332(M+1)+ 4-[-(4-環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]苯甲酸 向4-[-(4-環(huán)丙烷羰基氨基)-環(huán)己氧基]苯甲酸乙酯(4.75g，14.3mmol)在EtOH(30mL)和THF(10mL)中的溶液中，加入NaOH(2.29g，57.3mmol)在10mL水中的溶液。在室溫持續(xù)攪拌17小時(shí)。在真空中移除溶劑，加入水(50mL)，用EtOAc提取全部。用2N HCl將水層酸化至pH～2，并將得到的白色沉淀物濾出，并用己烷洗，得到作為固體的4.0g(92％)4-[-(4-環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]苯甲酸。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ 0.82(m，4H)，1.50-1.78(m，7H)，1.83-2.00(m，2H)，3.64-3.80(m，1H)，4.58-4.65(m，1H)，7.0(d，2H)，7.86(d，2H)，8.02(d，1H)，12.6(s，1H)。
m/z304(M+1)+ 環(huán)丙烷羧酸{4-[4-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯氧基]-環(huán)己基}-酰胺 向4-[4-(環(huán)丙烷羰基氨基)環(huán)己氧基]苯甲酸(150mg，0.494mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入HOBt(67mg，0.49mmol)和DIEA(256mg，1.98mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并加入8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-醇(81mg，0.49mmol)。在0℃持續(xù)攪拌10分鐘，然后向該反應(yīng)混合物加入EDCI(107mg，0.543mmol)。將反應(yīng)逐漸恢回復(fù)至室溫并攪拌16小時(shí)。將其在真空濃縮，加入水(5mL)，用DCM(30mL)提取。用2N HCl、飽和含水NaHCO3溶液和最后用鹽水洗有機(jī)層，并在真空濃縮，得到粗制的酰胺。從EtOAc-戊烷重結(jié)晶，得到作為固體的170mg(82％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.80(m，4H)，1.50-2.24(m，17H)，3.60-3.80(m，2H)，3.90-4.20(m，2H)，4.40-4.60(m，2H)，6.95(d，2H)，7.40(d，2H)，8.00(d，1H)。
m/z413(M+1)+ 通過(guò)與上述的一般實(shí)施例C描述的類(lèi)似方法，制備下列化合物1c-11c。


一般實(shí)施例D
4-[4-(吡啶-2-基氧基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺 4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-順/反-環(huán)己醇 向1，4-環(huán)己二醇(20g，0.172mol)和咪唑(11.72g，0.172mol)在DCM/DMF 2:1的混合物(600mL)中的溶液中，加入叔丁基-氯二苯基硅烷(47.33g，0.172mol)在DCM(150mL)中的溶液，并將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用含水飽和NH4Cl(2×100mL)、含水飽和NaHCO3(2×100mL)和水(100mL)洗混合物。干燥有機(jī)相(MgSO4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，得到作為油的50.8g(83％)4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-順/反-環(huán)己醇。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.01(s，1H)，1.03-1.10(m，9H)，1.10-1.23(m，1H)，1.28-1.49(m，2H)，1.56-1.67(m，1H)，1.67-1.83(m，3H)，1.83-1.94(m，1H)，3.59-3.77(m，1H)，3.81-3.89(m，1H)，4.12(q，1H)，7.30-7.47(m，6H)，7.59-7.74(m，4H)， m/z355(M+1)+； N-金剛烷-2-基-4-[4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺 向被攪拌的N-金剛烷-2-基-4-羥基-苯甲酰胺(4g，14.74mmol)在無(wú)水THF(100mL)和DMF(75mL)中的溶液中，加入三苯基膦(5.8g，22.11mmol)和4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-環(huán)己醇(6.27g，17.69mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并在30分鐘期間內(nèi)用滴加漏斗滴加DEAD(3.48mL，22.11mmol)。將反應(yīng)逐漸回復(fù)至室溫并持續(xù)攪拌16小時(shí)。在真空下移除溶劑，并加入乙醚(100mL)，并冷卻至0℃。濾出形成的固體，濃縮澄清的濾液并用DCM作為溶劑通過(guò)柱色譜法純化，得到作為油的4.73g(53％)N-金剛烷-2-基-4-[4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺。
m/z609(M+1)+； N-金剛烷-2-基-4-(4-羥基-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺 向N-金剛烷-2-基-4-[4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺(4.73g，7.78mmol)在無(wú)水THF(50mL)中的溶液中，加入在THF(31.12mL)中的1N TBAF溶液，并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，并將殘余物再溶于A(yíng)cOEt(50mL)，并用5％檸檬酸水溶液洗滌和vand。干燥(MgSO4)有機(jī)相、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。使用Combi Flash Sq16×以從AcOEt/庚烷(20:80)開(kāi)始至(85:15)的溶劑梯度純化殘余物。收集需要的級(jí)分，在真空中蒸發(fā)溶劑，得到作為固體的780mg(27％)N-金剛烷-2-基-4-(4-羥基-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-1.01(m，1H)，1.11-1.42(m，4H)，1.43-2.17(m，18H)，3.73-3.90(m，1H)，4.20-4.29(m，1H)，4.41-4.54(m，1H)，6.34(d，1H)，6.93(d，2H)，7.73(d，2H)。
m/z370(M+1)+； 向被攪拌的N-金剛烷-2-基-4-(4-羥基-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺(150mg，0.41mmol)在無(wú)水THF(10mL)中的溶液中，加入三苯基膦(160mL，0.61mmol)和2-羥基吡啶(38.6mg，0.41mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入DEAD(96μL，0.61mmol)。將反應(yīng)逐漸回復(fù)至室溫，并持續(xù)攪拌16小時(shí)。在真空中移除溶劑，用制備型HPLC純化?；旌闲枰募?jí)分，在真空中移除溶劑，得到作為固體的30mg(17％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.63-1.81(m，8H)，1.81-1.95(m，8H)，2.02(br.s.，2H)，2.17(t，4H)，4.15-4.31(m，1H)，4.40-4.53(m，1H)，5.08-5.21(m，1H)，6.36(d，1H)，6.74(d，1H)，6.82-6.91(m，1H)，6.95(d，2H)，7.56-7.65(m，1H)，7.73(d，2H)，8.17(d，1H)。
m/z447(M+1)+； 通過(guò)與上述一般實(shí)施例D描述的相似的方法，制備下列化合物1d-4d。


一般實(shí)施例E
4-[4-(吡啶-2-基-氧基-甲基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺 4-[4-(金剛烷-2-基氨甲?；?-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸乙酯 向被攪拌的N-金剛烷-2-基-4-羥基-苯甲酰胺(6g，22.11mmol)在無(wú)水THF(100mL)中的溶液中，加入三苯基膦(8.7g，33.17mmol)和4-羥基環(huán)己烷羧酸乙酯(4.57g，26.53mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，在30分鐘期間內(nèi)通過(guò)滴加漏斗滴加DEAD(5.22mL，33.17mmol)。將反應(yīng)逐漸回復(fù)至室溫，持續(xù)攪拌48小時(shí)。在真空下移除溶劑，加入乙醚(100mL)，冷卻至0℃。濾出形成的固體，濃縮澄清的濾液，并用柱色譜法(Gyan-flash)純化。收集需要的級(jí)分，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物從乙醚結(jié)晶并濾出，得到作為固體的3g(32％)4-[4-(金剛烷-2-基氨甲?；?-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸乙酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.27(t，3H)，1.41-2.25(m，22H)，2.30-2.47(m，1H)，4.10-4.20(m，2H)，4.21-4.30(m，1H)，4.55(br.s.，1H)，6.34(d，1H)，6.92(t，2H)，7.73(d，2H)。
m/z427(M+1)+ N-金剛烷-2-基-4-(4-羥基甲基-環(huán)己氧基)-苯甲酰胺 在火焰干燥的燒瓶中，將4-[4-(金剛烷-2-基氨甲?；?-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸乙酯(2g，4.7mmol)溶于無(wú)水THF(300mL)中，冷卻至-35℃。向這個(gè)溶液中，加入在甲苯中的1M DIBAL(14mL，14.1mmol)，將混合物在-35℃攪拌3小時(shí)，在-18℃冷藏器中放置16小時(shí)。由于不完全的反應(yīng)，加入附加部分的1M DIBAL(5mL)，將混合物在-18℃攪拌1小時(shí)。緩慢加入飽和的含水的NH4Cl淬滅反應(yīng)，然后蒸發(fā)至1/4體積并用DCM(3×50mL)萃取。在真空中蒸發(fā)合并的有機(jī)相，用柱色譜法(Isco，120克柱)和庚烷/AcOEt從0至100％的溶劑梯度純化殘余物。收集需要的級(jí)分，在真空中蒸發(fā)溶劑，得到作為油的1g(60％)N-金剛烷-2-基-4-(4-羥基甲基-環(huán)己氧基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.05-1.20(m，1H)，1.29-1.66(m，7H)，1.66-1.85(m，5H)，1.85-1.96(m，6H)，1.99-2.11(m，3H)，2.21(d，1H)，3.52(t，2H)，4.19-4.28(m，2H)，4.62(br.s.，1H)，6.34(d，1H)，6.92(t，2H)，7.72(d，2H)。
向N-金剛烷-2-基-4-(4-羥甲基-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺(150mg，0.39mmol)在無(wú)水THF(5mL)中的溶液中，加入2-羥基吡啶(38mg，0.4mmol)然后加入三丁基膦(144μL，0.59mmol)。將產(chǎn)生的混合物冷卻，加入溶解在無(wú)水THF(3mL)中的偶氮二羧酸二哌啶(azodicarboxylic dipiperidide)(149mg，0.59mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)、過(guò)濾并在真空中移除溶劑。用制備型HPLC純化殘余物，收集需要的級(jí)分，在真空中蒸發(fā)溶劑，得到作為固體的87mg(48％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.27(q，1H)，1.44-1.81(m，9H)，1.81-1.97(m，9H)，1.99-2.12(m，3H)，2.17-2.26(m，1H)，4.17(dd，2H)，4.21-4.32(m，1H)，4.64(br.s.，1H)，6.35(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.87-6.97(m，3H)，7.57-7.66(m，1H)，7.72(d，2H)，8.15-8.21(m，1H)。m/z461(M+1)+； 通過(guò)與上述一般實(shí)施例E描述的相似的方法，制備下列化合物1e-4e。


一般實(shí)施例F
(八氫-喹啉-1-基)-{4-[1-(吡啶-2-磺?；?-哌啶-4-基甲氧基]-苯基}甲酮 4-(4-甲氧基羰基-苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向被攪拌的N-Boc-4-哌啶甲醇(10g，46.45mol)在無(wú)水THF(500mL)中的溶液中，加入三丁基膦(18.77g，92.9mmol)和4-羥基苯甲酸甲酯(10.6g，69.67mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，在1小時(shí)期間內(nèi)通過(guò)滴加漏斗滴加ADDP(23.41mL，92.9mmol)。將反應(yīng)逐漸回復(fù)至室溫，持續(xù)攪拌1小時(shí)。在真空下移除溶劑，加入EtOAc(50mL)，冷卻至0℃。濾出形成的固體，濃縮澄清的濾液，并通過(guò)柱色譜法(ISCO)使用以庚烷開(kāi)始至EtOAc 100％的不連續(xù)梯度純化。收集需要的級(jí)分，并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到作為油的5.9g(36％)4-(4-甲氧基羰基-苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.28(q，2H)，1.39-1.54(m，9H)，1.81(d，2H)，1.97(br.s.，1H)，3.79-3.94(m，6H)，4.17(d，2H)，6.89(d，2H)，7.99(d，2H)。
4-(哌啶-4-基甲氧基)-苯甲酸甲酯 向4-(4-甲氧基羰基-苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.5g，24.61mol)在DCM(150mL)中的溶液中，加入TFA(45ml)，將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在真空下移除溶劑，殘余物從乙醚的加入結(jié)晶。濾出固體，以小部分乙醚洗、干燥，得到作為T(mén)FA鹽的8.8g(99％)4-(哌啶-4-基甲氧基)-苯甲酸甲酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.75(q，2H)，1.98-2.21(m，3H)，2.95(q，2H)，3.42-3.56(m，3H)，3.84-3.98(m，4H)，6.90(d，2H)，7.98(d，2H)，9.19(br.s.，1H)，9.72(br.s.，1H)。
m/z250(M+1)+； 4-[1-(哌啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲氧基]-苯甲酸 向4-(哌啶-4-基甲氧基)-苯甲酸甲酯，TFA鹽(1.6g，4.403mmol)在DCM中的懸浮液中，加入DIPEA(2.3mL，13.21mmol)，然后加入2-吡啶磺酰氯HCl鹽(1.89g，8.81mmol)。產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，并用5％含水檸檬酸洗。干燥(MgSO4)有機(jī)相、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物。將粗制的酯在下一步直接水解，沒(méi)有進(jìn)一步純化。將粗制的酯溶于MeOH(100mL)和THF(50mL)的混合物中，并向該混合物中加入1N NaOH(20mL)，然后在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。體積被減小至1/4并加入1N HCl，直到pH～1。分離有機(jī)相，用DCM(2×50mL)提取水相。合并的有機(jī)相用水洗、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。固體殘余物在水和乙醚的混合物中洗，過(guò)濾并干燥，得到作為固體的1.45g(87％)4-[1-(吡啶-2-磺?；?-哌啶-4-基甲氧基]-苯甲酸。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.39-1.61(m，2H)，1.90(d，3H)，2.78(t，2H)，3.87(d，2H)，4.04(d，2H)，6.90(d，2H)，7.45-7.57(m，1H)，7.87-8.00(m，2H)，8.05(d，2H)，8.74(d，1H)。
m/z378(M+1)+； 向4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲氧基]-苯甲酸(113mg)在DMF(1.5mL)中的溶液中，加入HOBt(69mg)和EDAC(58mg)，將產(chǎn)生的混合物攪拌1小時(shí)。加入順-反-十氫喹啉(42mg)，在室溫持續(xù)攪拌16小時(shí)。通過(guò)制備型LC/MS純化粗制的反應(yīng)混合物，收集期望的級(jí)分，在真空下移除溶劑，得到作為油的132mg(88％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.00-1.17(m，1H)，1.24-1.99(m，14H)，2.28(d，1H)，2.77(t，2H)，3.07(br.s.，1H)，3.27-3.44(m，1H)，3.54(br.s.，1H)，3.77-3.86(m，2H)，4.02(d，2H)，4.52(br.s.，1H)，4.73(br.s.，1H)，6.77-6.93(m，2H)，7.28-7.37(m，2H)，7.45-7.55(m，1H)，7.86-8.05(m，2H)，8.73(d，1H)。
m/z499(M+1)+； 通過(guò)與上述一般實(shí)施例F描述的相似的方法，制備下列化合物1f-9f。



一般實(shí)施例G
{3-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-(6-氯-吡啶-3-基)-甲酮 3-(4-羧基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 向被攪拌的3-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3g，16.02mmol)在無(wú)水THF(75mL)中的溶液中，加入三苯基膦(4.62g，17.62mmol)和4-羥基-苯甲酸芐酯(4.02g，17.62mmol)。并將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，在30分鐘期間內(nèi)滴加DEAD(2.78mL，17.62mmol)。將反應(yīng)逐漸回復(fù)至室溫，持續(xù)攪拌16小時(shí)。在真空中除去溶劑，并使用柱色譜法(Flash 40)以從EtOAc-庚烷1:20開(kāi)始至1:5的梯度純化殘余物。收集需要的級(jí)分，在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于EtOH(80mL)，并加入Pd/C(0.5g)，將混合物氫化16小時(shí)。過(guò)濾混合物，在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，得到作為固體的3.4g(69％)3-(4-羧基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.40(d，9H)，2.05(br.s.，1H)，2.17(br.s.，1H)，3.23-3.50(m，3H)3.51-3.66(m，1H)，5.11(br.s.，1H)，6.81(d，1H)，7.03(d，1H)，7.78(d，1H)，7.90(d，1H)，10.30(br.s.，1H) (3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬-3-基)-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-甲酮 向3-(4-羧基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g，6.53mmol)在DMF(75mL)中的溶液中，加入HOBt(1.1g，7.83mmol)和EDAC(1.5g，7.83mmol)，并將產(chǎn)生的混合物攪拌10分鐘。加入3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷(1g，7.83mmol)和DIPEA(1.4mL)，并在室溫持續(xù)攪拌16小時(shí)。在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，向殘余物加入水(50mL)和乙醚(25mL)。沉淀物形成、被濾出并再溶于DCM(25mL)，然后加入TFA(10mL)。將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，在真空蒸發(fā)揮發(fā)物。將殘余物溶在水(50mL)中，并用乙醚(2×10mL)洗。通過(guò)加入32％ NaOH將水相的pH調(diào)節(jié)至～11，然后用乙醚(2×50mL)提取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。將粗制的殘余物用EtOAc(20mL)攪拌，形成的沉淀物被濾出。蒸發(fā)濾液至干燥，得到粗制的1.1g(55％)(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬-3-基)-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-甲酮，其被使用而不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化。
m/z315(M+1)+； 向(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬-3-基)-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-甲酮(150mg，0.48mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，加入TEA(130μL)，然后加入6-氯-煙酰氯(126mg，0.72mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后在真空中蒸發(fā)溶劑。用制備型HPLC純化殘余物，在50℃干燥后得到115mg(53％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.67(br.s.，7H)，1.92(br.s.，1H)，2.08-2.29(m，2H)，2.28-2.42(m，1H)，3.42-3.75(m，4H)，3.75-4.04(m，4H)，5.02(d，1H)，6.82(d，1H)，6.92(d，1H)，7.30-7.48(m，3H)，7.81-7.97(m，1H)，8.60(dd，1H)。
m/z455(M+1)+； 通過(guò)與上述的一般實(shí)施例G描述的相似的方法，制備下列化合物1g-3g。


一般實(shí)施例H
4-(2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺 4-氟-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺 向4-氟苯甲酸(15.0g，0.11mmol)在DMF(400mL)中的溶液中，加入HOBt(24.59g，0.16mmol)和EDAC(20.53g，0.11mmol)。將得到的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，同時(shí)滴加在DMF(100mL)中的2-氨基-金剛烷.HCl(20.1g，0.11mmol)和DIPEA(20.52mL)的溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物。將殘余物溶于A(yíng)cOEt并用含水的NaHCO3、鹽水洗、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到作為固體的28.66g(98％)4-氟-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.64-2.00(m，12H)，2.04(br.s.，2H)，4.18-4.32(m，1H)，6.38(d，1H)，7.11(t，2H)，7.78(dd，2H)。
m/z274.1(M+H)+ 將4-氟-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺(0.5g，1.83mmol)、2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷(0.47g，2.01mmol)和K2CO3(0.5g，3.84mmol)在NMP(3mL)中的溶液在微波爐中在200℃加熱3小時(shí)。向冷卻的混合物中加入水(30mL)并用AcOEt(2×30mL)提取。在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，并使用柱色譜法(Flash40)先以AcOEt-庚烷1:4開(kāi)始然后以AcOEt-庚烷1:1作為洗脫劑純化殘余物。收集純的級(jí)分，在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物與乙醚研磨并濾出，在50℃真空干燥后得到作為固體的260mg(46％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.58-1.67(m，2H)，1.71(br.s.，2H)，1.74-1.88(m，9H)，1.89-2.00(m，5H)，3.16(d，1H)，3.50(dd，1H)，4.13-4.22(m，1H)，4.41(s，1H)，4.62(s，1H)，6.24(d，1H)，6.50(dd，2H)，7.61(d，2H)。
m/z353(M+1)+ 通過(guò)與上述一般實(shí)施例H描述的相似的方法，制備下列化合物1g-3g。

藥理學(xué)方法 11βHSD1酶檢測(cè) 材料 3H-可的松和抗-兔Ig包被的閃爍親近測(cè)定法(SPA)珠從Amersham Pharmacia Biotech購(gòu)買(mǎi)，β-NADPH來(lái)自Sigma并且兔抗-皮質(zhì)醇抗體來(lái)自Fitzgerald。用h-11βHSD1(Hult等人，F(xiàn)EBS Letter，441，25(1998))轉(zhuǎn)化的酵母提取物被用作酶的來(lái)源。將試驗(yàn)化合物溶在DMSO(10mM)中。在含有50mM TRIS-HCl(Sigma ChemicalCo)、4mM EDTA(Sigma Chemical Co)、0.1％ BSA(Sigma ChemicalCo)、0.01％吐溫-20(Sigma Chemical Co)和0.005％桿菌肽(NovoNordisk A/S)、pH＝7.4的緩沖液中進(jìn)行全部稀釋。由Packard供應(yīng)光板(optiplate)96孔板。用TopCount NXT，Packard測(cè)量與SPA珠結(jié)合的3H-皮質(zhì)醇的量。
方法 將h-11βHSD1、120nM3H-可的松、4mMβ-NADPH、抗體(1:200)、試驗(yàn)化合物的系列稀釋液和SPA顆粒(2mg/孔)加入孔中。通過(guò)混合不同成分引發(fā)反應(yīng)，并在搖動(dòng)下讓反應(yīng)在30℃進(jìn)行60分鐘。通過(guò)加入10倍過(guò)量的含有500μM甘珀酸和1μM可的松的終止緩沖液停止反應(yīng)。用GraphPad Prism軟件分析數(shù)據(jù)。
表1 本發(fā)明的化合物對(duì)11βHSD1的抑制 盡管以參照本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案描述了并舉例說(shuō)明了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域中的技術(shù)人員可以理解，可以在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下在其中進(jìn)行多種改變、修飾和取代。例如，因?yàn)楸恢委煹牟溉閯?dòng)物對(duì)疾病的反應(yīng)的變化，本文提出的優(yōu)選劑量以外的劑量作為可以適用。同樣地，觀(guān)察到的具體藥理反應(yīng)可根據(jù)并取決于選擇的具體活性化合物或是否有藥物載體以及制劑的類(lèi)型和使用的給藥模式而變化，并且依照本發(fā)明的目的和實(shí)踐，考慮了這類(lèi)在結(jié)果中可預(yù)見(jiàn)的變化或不同。因此，本發(fā)明不受所附的權(quán)利要求限制。
上述說(shuō)明書(shū)和/或權(quán)利要求中公開(kāi)的特征既可單獨(dú)又可以其任何組合作為實(shí)現(xiàn)不同形式的本發(fā)明的材料。
本發(fā)明的優(yōu)選特征 1.通式(I)的化合物；或者其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽，或任何旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或任何互變異構(gòu)形式；
其中 R1和R2與它們所連接的氮共同形成8-11元飽和的或部分飽和的二環(huán)或三環(huán)，該環(huán)由所顯示的氮、5-10個(gè)碳原子和0至1個(gè)選自氮、氧和S(O)m(其中m是0、1或2)的額外雜原子組成，并且所述環(huán)被0至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、羥基、氧代基、COOH、-NHR17、NR17R17、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基的基團(tuán)取代，其中烷基各自被0至1個(gè)R21取代，或 R1是氫、C1-C4烷基或環(huán)丙基并且R2是取代的或未取代的金剛烷基； R21是鹵素、羥基、氧代基或COOH； R4選自氫、C1-C4烷基、三氟甲基、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基，其中烷基各自被0至1個(gè)R21取代； X選自-O-、-S-、-CR5R6-、-NH-和-NR6-； R5是氫或氟； R6是氫、甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基； R3選自-1，4-環(huán)己基-R7、-CH2-1，4-環(huán)己基-R8、-1，3-環(huán)己基-R9、-CH2-1，3-環(huán)己基-R10、-4-哌啶-1-基-R11、-CH2-4-哌啶-1-基-R12、-3-哌啶-1-基-R13、-CH2-3-哌啶-1-基-R14、-4-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基-R15和-CH2-4-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基-R16； R7、R8、R9、R10、R15和R16獨(dú)立地選自CO2H、C(O)R19、OH、-(CR22R23)n-C(O)-NR17R18、-(CR22R23)n-NHC(O)R18、-(CR22R23)n-OR18、-(CR22R23)n-SR18、-(CR22R23)n-S(O)2R18、-(CR22R23)n-S(O)2-NR17R18、-(CR22R23)n-NR17R18、-(CR22R23)n-NR17C(O)-NR17R18、-(CR22R23)n-C＝C-R18、-(CR22R23)n-C≡C-R18，被0至2個(gè)R20取代-(CR22R23)n-芳基和被0至2個(gè)R20取代-(CR22R23)n-雜芳基； n是0、1或2； R22和R23各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基和環(huán)烷基，該C1-C6烷基和環(huán)烷基各自可被0至2個(gè)鹵素、羥基或氧代基取代并且CR22R23中的碳與R22和/或R23基團(tuán)可成為環(huán)烷基環(huán)的一部分； R20選自鹵素、羥基、氧代基、-COOH、-S(O)0-2R19、-S(O)0-2NR19R19、環(huán)丙基、-O-R19、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、-NR19CONR19R19；-NR19SO2NR19R19或NCONHSO2R19； R17選自氫或選自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其各自可被0至2個(gè)R20取代； R18選自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其各自可被0至2個(gè)R20取代； 其中R17和R18任選被共價(jià)鍵連接，以便形成環(huán)，該環(huán)包含與R17和R18連接的N； R19選自氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、芳基或雜芳基，其中，羥基、C1-C6烷基、環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、芳基或雜芳基任選地被R20取代； R11、R12、R13和R14獨(dú)立地選自-C(O)-NR17R18、-CH2C(O)-NR17R18、-C(O)R19、-S(O)2R18、-S(O)2NR17R18、被0至2個(gè)R20取代的C1-C6烷基、被0至2個(gè)R20取代的芳基和被0至2個(gè)R20取代的雜芳基。
2.根據(jù)第1項(xiàng)的化合物，其中n是0。
3.根據(jù)第1項(xiàng)的化合物，其中R22和R23都是氫。
4.根據(jù)第3項(xiàng)的化合物，其中n是1。
5.根據(jù)上述項(xiàng)任一項(xiàng)的化合物，其中R17和R18通過(guò)共價(jià)鍵連接，以便形成哌啶、哌嗪、取代的哌啶或取代的哌嗪。
6.根據(jù)上述項(xiàng)任一項(xiàng)的化合物，其中R4是氫。
7.根據(jù)上述項(xiàng)任何一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2與它們所連接的氮共同形成8-11元飽和的或部分飽和的二環(huán)或三環(huán)，該環(huán)選自由以下結(jié)構(gòu)組成的組
其中各碳被0至2個(gè)R25取代，R25獨(dú)立地選自C1-C8烷基、鹵素、羥基、氧代基、COOH和C1-C6烷氧基。
8.根據(jù)第7項(xiàng)的化合物，其中R1和R2與它們所連接的氮共同形成8-11元飽和的或部分飽和的二環(huán)或三環(huán)，該環(huán)選自由以下結(jié)構(gòu)組成的組
9.根據(jù)上述項(xiàng)任何一項(xiàng)的化合物，其中X是-O-。
10.根據(jù)上述項(xiàng)任何一項(xiàng)的化合物，其中R3是-1，4-環(huán)己基-R7或-CH2-1，4-環(huán)己基-R8。
11.根據(jù)第10項(xiàng)的化合物，其中R7和R8是C(O)R19。
12.根據(jù)第11項(xiàng)的化合物，其中R19是羥基。
13.根據(jù)第10項(xiàng)的化合物，其中R7和R8選自-CH2-O-芳基、-CH2-O-雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-CH2-O-C1-6烷基、-NHC(O)R18，其中芳基、雜芳基和C1-6烷基任選被取代。
14.根據(jù)第10項(xiàng)的化合物，其中R7和R8選自-NH-S(O)2-芳基、-NH-S(O)2-雜芳基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-雜芳基，其中芳基和雜芳基任選被取代。
15.根據(jù)第1-9項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3是-1，3-環(huán)己基-R9或-CH2-1，3-環(huán)己基-R10。
16.根據(jù)上述項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3包括環(huán)己基環(huán)并且R7、R8、R9或R10被連接在順-構(gòu)型中。
17.根據(jù)第1-15項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3包括環(huán)己基環(huán)并且R7、R8、R9或R10被連接在反-構(gòu)型中。
18.根據(jù)第1-9項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3是-4-哌啶-1-基-R11或-CH2-4-哌啶-1-基-R12。
19.根據(jù)第18項(xiàng)的化合物，其中R11和R12選自芳基、雜芳基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-雜芳基，其中芳基和雜芳基各自任選被取代。
20.根據(jù)第1-9項(xiàng)任何一項(xiàng)的化合物，其中R3是-3-哌啶-1-基-R13或-CH2-3-哌啶-1-基-R14。
21.根據(jù)第1-6項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1是氫、C1-C4烷基或環(huán)丙基。
22.根據(jù)第21項(xiàng)的化合物，其中R2是選自1-金剛烷基和2-金剛烷基的未取代的金剛烷基。
23.根據(jù)第21項(xiàng)的化合物，其中R2是取代的金剛烷基。
24.根據(jù)第23項(xiàng)的化合物，其中R2是取代的1-金剛烷基或取代的2-金剛烷基。
25.根據(jù)第23-24項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2是由一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代基、COOH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代的金剛烷基。
26.根據(jù)上述項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其選自由下列化合物組成的組
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸乙酯，
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬-3-基)-[4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲酮，
4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基-苯甲酰胺，
4-[1-(3-甲基-丁?；?-哌啶-4-基氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基-苯甲酰胺，
1-{4-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮，
(6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-6-基)-[4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲酮，
1-{4-[4-(6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-6-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮，
4-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
順/反-4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-N-三環(huán)[3.3.1.1.3.7]癸烷-1-基-苯甲酰胺，
順/反-4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-N-三環(huán)[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基-苯甲酰胺，
N-金剛烷-2-基-4-(4-羥基-環(huán)己氧基)-苯甲酰胺，
順/反-4-[4-(三環(huán)[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基氨甲酰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
N-金剛烷-2-基-4-[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺，
4-[4-(吡啶-2-基氧基)-環(huán)己氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基-苯甲酰胺，
4-[4-(吡唑-1-基氧基)-環(huán)己氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基-苯甲酰胺，
4-[4-(吡唑-1-基氧基甲基)-環(huán)己氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基-苯甲酰胺，
4-[4-(吡啶-2-基氧基甲基)-環(huán)己氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基-苯甲酰胺，
4-(4-羥基-環(huán)己基甲氧基)-N-三環(huán)[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基-苯甲酰胺，
4-{4-[4-(三環(huán)[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基氨甲?；?-苯氧基]環(huán)己基甲氧基}-苯甲酸，以及
4-{4-[4-(三環(huán)[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基氨甲?；?-苯氧基]環(huán)己基甲氧基}-苯甲酸烯丙酯，或者 其前藥、其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽或任何旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋的混合物或任何互變異構(gòu)形式。
27.根據(jù)上述項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物的極性表面積(PSA)是從

到

，優(yōu)選從

到

更優(yōu)選從

到

更優(yōu)選從

到

最優(yōu)選從

到
28.根據(jù)上述項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物的摩爾重量從350D到650D，優(yōu)選從400D到600D。
29.根據(jù)上述項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其是適用于治療、防止和/或預(yù)防任何對(duì)11βHSD1的活性的調(diào)節(jié)或抑制是有益的病況、障礙和疾病的藥劑。
30.根據(jù)第1-28項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其是適用于治療、防止和/或預(yù)防任何受細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平影響的病況、障礙和疾病的藥劑。
31.根據(jù)第1-28項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其是適用于治療、防止和/或預(yù)防選自由代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓和肥胖組成的組的病況、障礙和疾病的藥劑。
32.根據(jù)第1-28項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其是適用于治療、防止和/或預(yù)防2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖不良(IFG)的藥劑。
33.根據(jù)第1-28項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其是適用于延遲或預(yù)防從IGT進(jìn)展為2型糖尿病的藥劑。
34.根據(jù)第1-28項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其是用于延遲或預(yù)防從代謝綜合征進(jìn)展為2型糖尿病的藥劑。
35.根據(jù)第1-28項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其是適用于治療、防止和/或預(yù)防糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療或療法的不良作用。
36.藥物組合物，它包含作為活性成分的至少一種根據(jù)第1-28項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
37.根據(jù)第36項(xiàng)的藥物組合物，其用于口服、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、透皮的、經(jīng)肺或腸胃外給藥。
38.根據(jù)第36或37項(xiàng)的藥物組合物，其它單位劑型，包括從0.05mg到2000毫克/天、從0.1mg到1000mg或從0.5mg到500mg每天的根據(jù)第1-28項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物。
39.根據(jù)第1-28項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防任何對(duì)11βHSD1的活性的調(diào)節(jié)或抑制是有益的病況、障礙和疾病的藥物組合物。
40.根據(jù)第1-28項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防任何受細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平影響的病況、障礙和疾病的藥物組合物。
41.根據(jù)第1-28項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防選自由代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓和肥胖組成的組的病況、障礙和疾病的藥物組合物。
42.根據(jù)第1-28項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備用于用于治療、防止和/或預(yù)防2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖不良(IFG)的藥物組合物。
43.根據(jù)第1-28項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備用于延遲或預(yù)防從IGT進(jìn)展為2型糖尿病的藥物組合物。
44.根據(jù)第1-28項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備用于延遲或預(yù)防從代謝綜合征進(jìn)展為2型糖尿病的過(guò)程的藥物組合物。
45.根據(jù)第1-28項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療或療法的不良作用的藥物組合物。
46.用于治療、防止和/或預(yù)防任何對(duì)11βHSD1的活性的調(diào)節(jié)或抑制是有益的病況、障礙或疾病的方法，該方法包括對(duì)有這種需要的受試者給予有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
47.根據(jù)第46項(xiàng)的方法，其中所述病況、障礙或疾病選自由代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓和肥胖組成的組。
本發(fā)明的其它優(yōu)選特征 1.通式(I)的化合物，或其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽，或任何旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或任何互變異構(gòu)形式；
其中 R1和R2與它們所連接的氮共同形成8-11元飽和的或部分飽和的二環(huán)或三環(huán)，該環(huán)由所顯示的氮、5-10個(gè)碳原子和0至1個(gè)選自氮、氧和S(O)m(其中m是0、1或2)的額外雜原子組成，并且所述環(huán)被0至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、羥基、氧代基、COOH、-NHR7、NR7R8、-S(O)2C1-C4烷基、-S(O)2NR7R8、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基的基團(tuán)取代，其中烷基各自被0至1個(gè)R18取代，或 R1是氫、C1-C4烷基或環(huán)丙基并且R2是任選地被0至1個(gè)R18取代的金剛烷基； R3選自-1，2-環(huán)戊基-R9、-1，3-環(huán)戊基-R9、-1，4-環(huán)己基-R9、-CH2-1，4-環(huán)己基-R9、-1，3-環(huán)己基-R9、-CH2-1，3-環(huán)己基-R9、-3-吡咯烷-1-基-R10、-CH2-3-吡咯烷-1-R10、-4-四氫-吡喃、-4-四氫-吡喃-2-基-R9、-4-四氫-吡喃-3-基-R9、-4-哌啶-1-基-R11、-CH2-4-哌啶-1-基-R11、3-哌啶-1-基-R11、-CH2-3-哌啶-1-基-R11、-4-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基-R12和-CH2-4-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基-R12； X選自-O-、-S(O)n-、-CR5R6-和-NR7-；或者 R3和R7被共價(jià)鍵連接，以便形成含有與R3和R7連接的N的二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)；該雜環(huán)烷基環(huán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)R19取代。
R4選自氫、C1-C4烷基、三氟甲基、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基，其中各烷基被0至1個(gè)R18取代； R5和R6獨(dú)立地選自氫、氟、甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基； R7選自氫或C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，它們各自可以被0至2個(gè)R19取代； R8選自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，它們各自可以被0至2個(gè)R19取代；或者 R7和R8任選被共價(jià)鍵連接，以便形成包括與R7和R8連接的N的環(huán)；該環(huán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)R19取代； R9和R12獨(dú)立地選自羥基、氰基、C(O)R13、-(CR14R15)nC(O)NR7R8、-(CR14R15)nNHC(O)R16、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nS(O)mR16、-(CR14R15)nS(O)2NR7R8、-(CR14R15)nNR7R8、-(CR14R15)nNR17C(O)NR7R8、-(CR14R15)nNR17S(O)2R16、-(CR14R15)nC＝C-R16、-(CR14R15)nC≡C-R16，被0至2個(gè)R20取代的-(CR14R15)n-芳基和任選地被0至2個(gè)R20取代的-(CR14R15)n-雜芳基； R10和R11獨(dú)立地選自-C(O)NR7R8、-CH2C(O)NR7R8、-C(O)R17、-S(O)2R16或-S(O)2NR7R8，其中烷基、芳基和雜芳基任選地被0至2個(gè)R19取代； m和n獨(dú)立地是0、1或2； R13選自羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基、雜芳基、雜芳氧基或雜芳基C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)R19取代； R14和R15獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基和環(huán)烷基，該C1-C6烷基和環(huán)烷基各自可被0至2個(gè)鹵素、羥基或氧代基取代并且CR14R15中的碳可與R14和/或R15基團(tuán)共同成為環(huán)烷基環(huán)的一部分； R16選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中該C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)R19取代； R17選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基C(O)R20、-(CR14R15)nNR17S(O)2R16、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)R21取代； R18是鹵素、羥基、氧代基、-S(O)2C1-C4烷基、-S(O)2NR7R8或-C(O)R13； R19選自鹵素、羥基、氧代基、-C(O)R20、C1-C6烷基C(O)R20、-S(O)nR16、-S(O)nNR7R8、環(huán)丙基、-OR16、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、-NR22C(O)NR7R8、-NR22S(O)2NR7R8或-NC(O)NHS(O)2R16； R20選自羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基、雜芳基、雜芳氧基或雜芳基C1-C6烷氧基； R21是鹵素、氰基或羥基。
2.根據(jù)第1項(xiàng)的化合物，其中n是0。
3.根據(jù)第1項(xiàng)的化合物，其中R14和R15都是氫。
4.根據(jù)第3項(xiàng)的化合物，其中n是1。
5.根據(jù)上述項(xiàng)任一項(xiàng)的化合物，其中R7和R8通過(guò)共價(jià)鍵連接，以便形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、取代的吡咯烷、取代的哌啶或取代的哌嗪。
6.根據(jù)上述項(xiàng)任一項(xiàng)的化合物，其中R7和R8通過(guò)共價(jià)鍵連接，以便形成哌啶、哌嗪、取代的哌啶或取代的哌嗪。
7.根據(jù)上述項(xiàng)任何一項(xiàng)的化合物，其中R4是氫。
8.根據(jù)上述項(xiàng)任何一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2與它們所連接的氮共同形成8-11元飽和的或部分飽和的二環(huán)或三環(huán)，該環(huán)選自由以下結(jié)構(gòu)組成的組
其中各碳被0至2個(gè)R22取代，并且R22獨(dú)立地選自C1-C8烷基、鹵素、羥基、氧代基、C(O)R13、-S(O)2NR7R8、-S(O)nC1-C4烷基和C1-C6烷氧基。
9.根據(jù)上述項(xiàng)任何一項(xiàng)的化合物，其中X是-O-。
10.根據(jù)上述項(xiàng)任何一項(xiàng)的化合物，其中R3是-1，4-環(huán)己基-R9或-CH2-1，4-環(huán)己基-R9。
11.根據(jù)第10項(xiàng)的化合物，其中R9是C(O)R13。
12.根據(jù)第11項(xiàng)的化合物，其中R13是羥基。
13.根據(jù)第10項(xiàng)的化合物，其中R9選自-CH2-O-芳基、-CH2-O-雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-CH2-O-C1-6烷基、-NHC(O)R16，其中所述芳基、雜芳基和C1-6烷基任選被取代。
14.根據(jù)第10項(xiàng)的化合物，其中R9選自-NH-S(O)2-芳基、-NH-S(O)2-雜芳基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選被取代。
15.根據(jù)第1-9項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3是-1，3-環(huán)己基-R9或-CH2-1，3-環(huán)己基-R9。
16.根據(jù)上述項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3包括環(huán)己基環(huán)并且R9或R12被連接在順-構(gòu)型中。
17.根據(jù)第1-15項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3包括環(huán)己基環(huán)并且R9或R12被連接在反-構(gòu)型中。
18.根據(jù)第1-9項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3是-4-哌啶-1-基-R11或-CH2-4-哌啶-1-基-R11。
19.根據(jù)第18項(xiàng)的化合物，其中R11選自芳基、雜芳基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-雜芳基，其中芳基和雜芳基各自任選被取代。
20.根據(jù)第1-9項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3是-3-哌啶-1-基-R11或-CH2-3-哌啶-1-基-R11。
21.根據(jù)第1-6項(xiàng)任何一項(xiàng)的化合物，其中R1是氫、C1-C4烷基或環(huán)丙基。
22.根據(jù)第21項(xiàng)的化合物，其中R2是選自1-金剛烷基和2-金剛烷基的未取代的金剛烷基。
23.根據(jù)第21項(xiàng)的化合物，其中R2是取代的金剛烷基。
24.根據(jù)第23項(xiàng)的化合物，其中R2是取代的1-金剛烷基或取代的2-金剛烷基。
25.根據(jù)第23-24項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2是由一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代基、C(O)R13、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(O)2NR7R8和-S(O)nC1-C4烷基的取代基取代的金剛烷基。
26.根據(jù)第1-6項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2與它們所連接的氮共同形成被取代的8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷。
27.根據(jù)第26項(xiàng)的化合物，其中取代的8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷是8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷3-基。
28.根據(jù)第26-27項(xiàng)的化合物，其中取代的8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷是由一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代基、C(O)R13、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(O)2NR7R8和-S(O)nC1-C4烷基的取代基取代。
29.根據(jù)上述項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其選自由下列化合物組成的組
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸乙酯，
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬-3-基)-[4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲酮，
4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-[1-(3-甲基-丁?；?-哌啶-4-基氧基)-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
1-{4-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮，
(6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-6-基)-[4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲酮，
1-{4-[4-(6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮，
4-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
4-[4-(八氫-喹啉-1-基-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
順/反-4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-1-基-苯甲酰胺，
順/反-4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
N-金剛烷-2-基-4-(4-羥基-環(huán)己氧基)-苯甲酰胺，
順/反-4-[4-金剛烷-2-基氨甲?；?-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
N-金剛烷-2-基-4-[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺，
4-[4-(吡啶-2-基氧基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-[4-(吡唑-1-基氧基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-[4-(吡唑-1-基-氧基甲基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-[4-(吡啶-2-基氧基甲基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-(4-羥基-環(huán)己基-甲氧基)-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-{4-[4-(金剛烷-2-基-氨甲?；?-苯氧基]環(huán)己基甲氧基}-苯甲酸，
4-{4-[4-(金剛烷-2-基-氨甲酰基)-苯氧基]環(huán)己基甲氧基}-苯甲酸烯丙酯，
順-4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
反-4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
順-N-金剛烷-2-基-4-[4-(吡啶-2-磺酰氨基)-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺
順-吡啶-2-磺酸{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-苯氧基]環(huán)己基}-酰胺，
順-N-金剛烷-2-基-4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺，
順-環(huán)丙烷羧酸{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-苯氧基]環(huán)己基}-酰胺，
3-{3-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-丙酸，
3-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸異丙基酰胺，
{3-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-(6-氯-吡啶-3-基)-甲酮，
N-{3-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-苯磺酰胺，
3-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-環(huán)戊烷羧酸，
3-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)戊烷羧酸
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(4-羥基-環(huán)己基-氧基)-N-甲基-苯甲酰胺，
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(4-羥基-環(huán)己基-氧基)-N-甲基-苯甲酰胺，
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-4-[4-(吡啶-2-磺酰氨基)-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺，
4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
4-[4-(3-羥基-金剛烷-1-基氨甲?；?-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
4-[4-(5-羥基-金剛烷-2-基)-甲基-氨甲?；鵠-苯氧基}-環(huán)己烷羧酸，
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸酰胺
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸二甲基酰胺
4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸酰胺，
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷腈，
環(huán)丙烷羧酸{4-[4-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-羰基)-苯氧基]-環(huán)己基}-酰胺，
環(huán)丙烷羧酸{4-[4-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯氧基]-環(huán)己基}-酰胺，
4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-N-(Z)-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺，
4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-N-(E)-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺，
(八氫-喹啉-1-基)-{4-[1-(吡啶-2-磺?；?-哌啶-4-基甲氧基]-苯基}-甲酮，
{4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基-甲氧基]-苯基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮，
[4-(1-乙烷磺?；?哌啶-4-基-甲氧基)-苯基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮，
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-4-[1-(吡啶-2-磺?；?-哌啶-4-基-甲氧基]-苯甲酰胺，
{4-[4-(5-羥基-金剛烷-2-基)-甲基-氨甲?；鵠-苯氧基-甲基}-哌啶-1-羧酸異丙基酰胺，
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-哌啶-4-甲氧基]-苯甲酰胺，
[4-(1-乙烷磺酰基-哌啶-4-基-甲氧基)-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
3-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)苯氧基甲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酸，
4-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)苯氧基甲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酸，
4-(2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
(1S，4S)-5-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯基]-2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
(八氫-喹啉-1-基)-{4-[(1S，5R)-3-(吡啶-2-基氧基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-苯基}-甲酮，
4-[(1S，5R)-3-(吡啶-2-基氧基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，或其前藥、其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽或任何旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋的混合物或任何互變異構(gòu)形式。
30.根據(jù)上述項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物的極性表面積(PSA)是從

到

優(yōu)選從

到

更優(yōu)選從

到

更優(yōu)選從

到

最優(yōu)選從

到
31.根據(jù)上述項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物的摩爾重量從350D到650D，優(yōu)選從400D到600D。
32.根據(jù)上述項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其是適用于治療、防止和/或預(yù)防任何其中對(duì)11βHSD1的活性的調(diào)節(jié)或抑制是有益的病況、障礙和疾病的藥劑。
33.根據(jù)第1-29項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其是適用于治療、防止和/或預(yù)防任何受細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平影響的病況、障礙和疾病的藥劑。
34.根據(jù)第1-29項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其是適用于治療、防止和/或預(yù)防選自由代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓和肥胖組成的組的病況、障礙和疾病的藥劑。
35.根據(jù)第1-29項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其是適用于治療、防止和/或預(yù)防2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖不良(IFG)的藥劑。
36.根據(jù)第1-29項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其是適用于延遲或預(yù)防從IGT進(jìn)展到2型糖尿病的藥劑。
37.根據(jù)第1-29項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其是適用于延遲或預(yù)防從代謝綜合征進(jìn)展到2型糖尿病的藥劑。
38.根據(jù)第1-29項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物，其是適用于治療、防止和/或預(yù)防糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療或療法的不良作用。
39.藥物組合物，它包含作為活性成分的至少一種根據(jù)第1-29項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
40.根據(jù)第39項(xiàng)的藥物組合物，其用于口服、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、透皮、經(jīng)肺或胃腸外給藥。
41.根據(jù)第39或40項(xiàng)的藥物組合物，其呈單位劑型，包括從0.05毫克到2000毫克/天、從0.1毫克到1000毫克或從0.5毫克到500毫克每天的根據(jù)第1-29項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物。
42.根據(jù)第1-29項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防任何其中對(duì)11βHSD1的活性的調(diào)節(jié)或抑制是有益的病況、障礙和疾病的藥物組合物。
43.根據(jù)第1-29項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防任何受細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平影響的病況、障礙和疾病的藥物組合物。
44.根據(jù)第1-29項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防選自由代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓和肥胖組成的組的病況、障礙和疾病的藥物組合物。
45.根據(jù)第1-29項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備用于用于治療、防止和/或預(yù)防2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖不良(IFG)的藥物組合物。
46.根據(jù)第1-29項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備用于延遲或預(yù)防從IGT進(jìn)展為2型糖尿病的藥物組合物。
47.根據(jù)第1-29項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物的用途，其是用于制備用于延遲或預(yù)防從代謝綜合征進(jìn)展為2型糖尿病的藥物組合物。
48.根據(jù)第1-29項(xiàng)中任何一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑治療或療法的不良作用的藥物組合物。
49.治療、防止和/或預(yù)防任何其中對(duì)11βHSD1的活性的調(diào)節(jié)或抑制是有益的病況、障礙和疾病的方法，該方法包括對(duì)有這種需要的受試者給予有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
50.根據(jù)第49項(xiàng)的方法，其中所述病況、障礙或疾病選自由代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓和肥胖組成的組。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物，或其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽，或任何旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或任何互變異構(gòu)形式
其中
R1和R2與它們所連接的氮共同形成8-11元飽和的或部分飽和的二環(huán)或三環(huán)，該環(huán)由所顯示的氮、5-10個(gè)碳原子和0至1個(gè)選自氮、氧和S(O)m的額外雜原子組成，其中m是0、1或2，并且所述環(huán)被0至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、羥基、氧代基、COOH、-NHR7、NR7R8、-S(O)2C1-C4烷基、-S(O)2NR7R8、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基的基團(tuán)取代，其中烷基各自被0至1個(gè)R18取代，或者
R1是氫、C1-C4烷基或環(huán)丙基并且R2是任選地被0至1個(gè)R18取代的金剛烷基；
R3選自-1，2-環(huán)戊基-R9、-1，3-環(huán)戊基-R9、-1，4-環(huán)己基-R9、-CH2-1，4-環(huán)己基-R9、-1，3-環(huán)己基-R9、-CH2-1，3-環(huán)己基-R9、-3-吡咯烷-1-基-R10、-CH2-3-吡咯烷-1-R10、-4-四氫-吡喃、-4-四氫-吡喃-2-基-R9、-4-四氫-吡喃-3-基-R9、-4-哌啶-1-基-R11、-CH2-4-哌啶-1-基-R11、3-哌啶-1-基-R11、-CH2-3-哌啶-1-基-R11、-4-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基-R12和-CH2-4-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基-R12；
X選自-O-、-S(O)n-、-CR5R6-和-NR7-；或者
R3和R7被共價(jià)鍵連接，以便形成含有與R3和R7連接的N的二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)；該雜環(huán)烷基環(huán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)R19取代。
R4選自氫、C1-C4烷基、三氟甲基、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基，其中各烷基被0至1個(gè)R18取代；
R5和R6獨(dú)立地選自氫、氟、甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基；
R7選自氫或選自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，它們各自可以被0至2個(gè)R19取代；
R8選自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，它們各自可以被0至2個(gè)R19取代；或者
R7和R8任選被共價(jià)鍵連接，以便形成包含與R7和R8連接的N的環(huán)；該環(huán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)R19取代；
R9和R12獨(dú)立地選自羥基、氰基、C(O)R13、-(CR14R15)nC(O)NR7R8、-(CR14R15)nNHC(O)R16、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nS(O)mR16、-(CR14R15)nS(O)2NR7R8、-(CR14R15)nNR7R8、-(CR14R15)nNR17C(O)NR7R8、-(CR14R15)nNR17S(O)2R16、-(CR14R15)nC＝C-R16、-(CR14R15)nC≡C-R16、被0至2個(gè)R20取代的-(CR14R15)n芳基和任選地被0至2個(gè)R19取代的-(CR14R15)n雜芳基；
R10和R11獨(dú)立地選自-C(O)NR7R8、-CH2C(O)NR7R8、C(O)R17、-S(O)2R16或-S(O)2NR7R8，其中所述烷基、芳基和雜芳基任選地被0至2個(gè)R19取代；
m和n獨(dú)立地是0、1或2；
R13選自羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基、雜芳基、雜芳氧基或雜芳基C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)R19取代；
R14和R15獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基和環(huán)烷基，該C1-C6烷基和環(huán)烷基各自可被0至2個(gè)鹵素、羥基或氧代基取代并且CR14R15中的碳可與R14和/或R15基團(tuán)共同成為環(huán)烷基環(huán)的一部分；
R16選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)R19取代；
R17選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基C(O)R20、-(CR14R15)nNR17S(O)2R16、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)R21取代；
R18是鹵素、羥基、氧代基、-S(O)2C1-C4烷基、-S(O)2NR7R8或-C(O)R13；
R19選自鹵素、羥基、氧代基、-C(O)R20、C1-C6烷基C(O)R20、-S(O)nR16、-S(O)nNR7R8、環(huán)丙基、-OR16、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、-NR22C(O)NR7R8、-NR22S(O)2NR7R8或-NC(O)NHS(O)2R16；
R20選自羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基、雜芳基、雜芳氧基或雜芳基C1-C6烷氧基；
R21是鹵素、氰基或羥基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n是0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4是氫。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2與它們所連接的氮共同形成8-11元飽和的或部分飽和的二環(huán)或三環(huán)，該環(huán)選自由以下環(huán)組成的組
其中碳各自被0至2個(gè)R22取代，并且R22獨(dú)立地選自C1-C8烷基、鹵素、羥基、氧代基、C(O)R13、-S(O)2NR7R8、-S(O)nC1-C4烷基和C1-C6烷氧基。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中X是-O-。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2與它們所連接的氮共同形成被取代的8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其選自由下列化合物組成的組
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸乙酯，
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬-3-基)-[4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲酮，
4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-[1-(3-甲基-丁?；?-哌啶-4-基氧基)-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
1-{4-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮，
(6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-6-基)-[4-(1-環(huán)丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲酮，
1-{4-[4-(6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮，
4-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
順/反-4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-1-基-苯甲酰胺，
順/反-4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
N-金剛烷-2-基-4-(4-羥基-環(huán)己氧基)-苯甲酰胺，
順/反-4-[4-金剛烷-2-基氨甲?；?-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
N-金剛烷-2-基-4-[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺，
4-[4-(吡啶-2-基氧基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-[4-(吡唑-1-基氧基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-[4-(吡唑-1-基氧基甲基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-[4-(吡啶-2-基氧基甲基)-環(huán)己氧基]-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-(4-羥基-環(huán)己基-甲氧基)-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
4-{4-[4-(金剛烷-2-基-氨甲?；?-苯氧基]-環(huán)-己基甲氧基}-苯甲酸，
4-{4-[4-(金剛烷-2-基-氨甲酰基)-苯氧基]-環(huán)-己基甲氧基}-苯甲酸烯丙酯，
順-4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
反-4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
順-N-金剛烷-2-基-4-[4-(吡啶-2-磺酰氨基)-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺
順-吡啶-2-磺酸{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-環(huán)己基}-酰胺，
順-N-金剛烷-2-基-4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺，
順-環(huán)丙烷羧酸{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-苯氧基]環(huán)己基}-酰胺，
3-{3-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-丙酸，
3-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸異丙基酰胺，
{3-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-(6-氯-吡啶-3-基)-甲酮，
N-{3-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-羰基}-4-甲基-苯磺酰胺，
3-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-環(huán)戊烷羧酸，
3-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(4-羥基-環(huán)己基-氧基)-N-甲基-苯甲酰胺，
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(4-羥基-環(huán)己基-氧基)-N-甲基-苯甲酰胺，
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-4-[4-(吡啶-2-磺酰氨基)-環(huán)己氧基]-苯甲酰胺，
4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
4-[4-(3-羥基-金剛烷-1-基氨甲?；?-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
4-[4-(5-羥基-金剛烷-2-基)-甲基-氨甲酰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸，
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸酰胺
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸二甲基酰胺
4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷羧酸酰胺，
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-環(huán)己烷腈，
環(huán)丙烷羧酸{4-[4-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯氧基]-環(huán)己基}-酰胺，
環(huán)丙烷羧酸{4-[4-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯氧基]-環(huán)己基}-酰胺，
4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-N-(Z)-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺，
4-[4-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-環(huán)己氧基]-N-(E)-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺，
(八氫-喹啉-1-基)-{4-[1-(吡啶-2-磺?；?-哌啶-4-基甲氧基]-苯基}-甲酮，
{4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-哌啶-4-基-甲氧基]-苯基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮，
[4-(1-乙烷磺酰基-哌啶-4-基-甲氧基)-苯基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮，
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-4-[1-(吡啶-2-磺?；?-吡啶-4-基-甲氧基]-苯甲酰胺，
{4-[4-(5-羥基-金剛烷-2-基)-甲基-氨甲酰基]-苯氧基-甲基}-哌啶-1-羧酸異丙基酰胺，
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-甲氧基]-苯甲酰胺，
[4-(1-乙烷磺?；?哌啶-4-基甲氧基)-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
3-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)苯氧基甲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酸，
4-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)苯氧基甲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酸，
4-(2-氧代-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺，
(1S，4S)-5-[4-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯基]-2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
(八氫-喹啉-1-基)-{4-[(1S，5R)-3-(吡啶-2-基氧基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-苯基}-甲酮，
4-[(1S，5R)-3-(吡啶-2-基氧基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-N-金剛烷-2-基-苯甲酰胺；
或者其前藥、其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽，或任何旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋的混合物或任何互變異構(gòu)形式。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其是適用于治療、防止和/或預(yù)防任何其中對(duì)11βHSD1活性的調(diào)節(jié)或抑制是有益的病況、障礙和疾病的藥劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)的化合物，其是適用于治療、防止和/或預(yù)防任何受細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平影響的病況、障礙和疾病的藥劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)的化合物，其是適用于治療、防止和/或預(yù)防選自由代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓和肥胖組成的組的病況、障礙和疾病的藥劑。
11.一種藥物組合物，它包含作為活性成分的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)的化合物，以及一種或更多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防任何其中對(duì)11βHSD1活性的調(diào)節(jié)或抑制是有益的病況、障礙和疾病的藥物組合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防任何受細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平影響的病況、障礙和疾病的藥物組合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備用于治療、防止和/或預(yù)防選自由代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓和肥胖組成的組的病況、障礙和疾病的藥物組合物。
15.用于治療、防止和/或預(yù)防任何其中對(duì)11βHSD1活性的調(diào)節(jié)或抑制是有益的病況、障礙和疾病的方法，該方法包括對(duì)有這種需要的受試者給予有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
全文摘要
描述了通式(I)的新型化合物、它們用于治療的用途、包含所述化合物的藥物組合物以及它們?cè)谥苽渌巹┲械挠猛?。本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)1型11β-羥基甾體脫氫酶(11βHSD1)的活性，并因此可用于治療疾病，例如代謝綜合征，在所述疾病中，這種調(diào)節(jié)是有益的。
文檔編號(hào)C07C235/54GK101448782SQ200780016696
公開(kāi)日2009年6月3日 申請(qǐng)日期2007年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月7日
發(fā)明者S·艾伯德魯普, H·S·安德森 申請(qǐng)人:高點(diǎn)制藥有限責(zé)任公司