專利名稱：一種l-2-氨基丙醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種精細化學品的制備方法，特別涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，具體地 說是一種L-2-氨基丙醇的合成方法。
二背景技術(shù)：
L-2-氨基丙醇是合成左旋氧氟沙星的重要手性中間體。左旋氧氟沙星 (levofloxcain， DR-3355)是氧氟沙星氟嗪酸的S形左旋光學異構(gòu)體，抗菌活性是后者的兩 倍，毒副作用小，水溶性大。除口服劑型外，可制成注射劑型。是喹喏酮類中優(yōu)秀的廣譜抗 菌藥物之一。左旋氧氟沙星的抗菌活性是對映體的8 128倍。對腸道感染、淋球菌感染有 效率達100%。是目前臨床使用的大宗藥品之一。目前國內(nèi)外生產(chǎn)L-2-氨基丙醇的主要方法 是直接以光學活性氨基酸一L-丙氨酸為起始原料，經(jīng)不同途徑還原得到目標產(chǎn)物L-2-氨 基丙醇。 一種是用氫化鋁鋰(LiALH4)直接還原的一步法得到目標產(chǎn)物， 一步法工藝簡單， 但氫化鋁鋰價格昂貴，且不穩(wěn)定，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。另一種是兩步法，即起始原料先與乙 醇酯化，然后再用硼氫化鈉(NaBH4)、硼氫化鉀(KBH4)等還原制得目標產(chǎn)物。每生產(chǎn)一噸 的L-2-氨基丙醇，需要2噸以上的硼氫化鉀或硼氫化鈉。還原劑硼氫化鈉、硼氫化鉀等價 格也較昂貴，并且近幾年來其價格不斷上揚，致使左旋氧氟沙星的價格居高不下，消費者的 負擔不斷加重。除以上方法之外，還有不對稱合成法，外消旋體拆分法，這種方法中的分離 提純較為困難，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
L-2-氨基丙醇作為合成左旋氧氟沙星的重要中間體。它的光學純度和價格直接影響左旋 氧氟沙星產(chǎn)品的質(zhì)量和成本，研制開發(fā)適合左旋氧氟沙星合成要求的L-2-氨基丙醇具有重 要的現(xiàn)實意義。
據(jù)文獻報導，硼氫化鉀與氯化四甲基銨以水為溶劑在氫氧化鈉存在條件下合成制備硼氫
化四甲基銨，反應結(jié)束后萃取分離。如下式所示 + NaOH +
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三
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供的L-2-氨基丙醇的合成方法，旨在通過降低還原劑的單耗、在保證質(zhì)量的
前提下降低產(chǎn)品的成本。所要解決的技術(shù)問題是尋求新的還原劑及其制備方法。
本方法也是以L-丙氨酸為起始原料，包括酯化、還原和分離，和現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別在于
用硼氫化四甲基銨為還原劑，在有機溶劑中兩段還原，所謂兩段還原就是首先在15 35°C
條件下還原0.5 2小時，接著在35 55。C條件下還原2 6小時，最后分離。
還原劑硼氫化四甲基銨也是用硼氫化鉀(或硼氫化鈉)與氯化四甲基銨以水為溶劑在氫
氧化鈉存在條件下制備的，與現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別有二， 一是反應時加入氯化鈉(NaCl)，氯化
鈉的加入量以原料硼氫化物或者氯化四甲基銨(反應時兩者是等摩爾的)計，其摩爾比為硼
氫化物氯化鈉=1:0. 15 0.25。 二是反應結(jié)束后脫去部分水結(jié)品分離，所謂脫去部分水是
指余下的水能溶解氫氧化鈉、氯化鈉、氯化鉀等無機鹽。
本還原劑的制備方法，只要脫去的部分水恰到好處，在NaCl的鹽析作用下， 一次結(jié)晶
分離，硼氫化四甲基銨的得率》98%,較之萃取分離操作過程大為簡化，損失小，產(chǎn)率高，
且無需純化，直接用于還原。
本方法由于采用了新的還原劑硼氫化四甲基銨，實驗數(shù)據(jù)的結(jié)果是每摩爾目標產(chǎn)物L-2-
氨基丙醇僅消耗1. 74摩爾的硼氫化鉀，經(jīng)換算，1噸L-2-氨基丙醇僅消耗1. 25噸硼氫化鉀，
使還原劑的單耗大幅度降低，進而降低了左旋氧氟沙星的成本。
具體實施例方式
1、 還原劑硼氫化四甲基銨的制備
將55.5g的氯化四甲基銨、40g氫氧化鈉、0.5g氯化鈉、100ml水混合攪拌，在室溫下 緩慢滴加27.8g硼氫化鉀的100ml水溶液，30min，溫度控制在35'C，反應2h。反應結(jié)束后 減壓蒸去20 30ml的水，靜置冷卻，有大量的硼氫化四甲基銨結(jié)晶生成，抽濾，得到44.6g 硼氫化四甲基銨，收率98.6%。
2、 中間體L-2-氨基丙醇的制備
(1) 酯化
將18gL-丙氨酸、300ml乙醇混合攪拌，然后低溫冷卻至4°C以下，在30min內(nèi)滴加26. 5g 二氯亞砜，控制溫度不超過5'C.撤掉冷卻，在4(TC下反應4h。反應液減壓蒸去約250ml乙 醇，取出剩余的反應液，待冷30rain，加入400ml乙醚沉淀出L-2-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽，抽 濾,用10ml乙醚洗滌N2氣保護真空干燥，得到27.9gL-2-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽，收率90.8%。
(2) 還原
將43. 4g的硼氫化四甲基銨、80ml的二氯甲垸混合攪拌，在室溫下滴加46g的L-2-氨 基丙酸乙酯鹽酸鹽的二氯甲烷溶液95ml，室溫下反應lh。 45。C下反應4 5h，薄層層析檢 測反應終點，1.33KPa真空蒸餾，收集72 74C餾分，得無色黏稠狀液體L-2-氨基丙醇 19. 15g,收率85.6%，含量》99. 12% (氣相色譜法)。
權(quán)利要求
1、一種L-2-氨基丙醇的合成方法，以L-丙氨酸為起始原料，包括酯化、還原和分離，其特征在于所述的還原是以硼氫化四甲基銨為還原劑，在有機溶劑中于15～35℃時還原0.5～2小時，接著在35～55℃下還原2～6小時后分離。
2、 由權(quán)利要求1所述的合成方法中還原劑硼氫化四甲基銨的制備方法，由硼氫化鉀或 硼氫化鈉與氯化四甲基銨在水中于氫氧化鈉存在條件下反應制備的，其特征在于反應時加入氯化鈉，氯化鈉與原料硼氫化物的摩爾比為0.15 0.25: 1;反應結(jié)束脫去部分水后結(jié)晶分離硼氫化四甲基銨。
全文摘要
一種L-2-氨基丙醇的合成方法，以L-丙氨酸為起始原料，經(jīng)酯化后以硼氫化四甲基銨為還原劑在有機溶劑中于15～35℃還原0.5～2小時，接著在35～55℃下還原2～6小時后分離。硼氫化四甲基銨由硼氫化鉀與氯化四甲基銨反應制備的，反應時加入氯化鈉，反應后脫去部分水結(jié)晶分離。一次結(jié)晶分離得率≥98％，而且無需純化，可直接用于還原。本方法由于采用了新的還原劑，使每噸L-2-氨基丙醇消耗的硼氫化鉀由原來的2噸下降至1.25噸，從而大幅度降低了左旋氧氟沙星的成本。
文檔編號C07C215/00GK101200431SQ20071019045
公開日2008年6月18日 申請日期2007年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月26日
發(fā)明者張冬冬, 迪 徐, 曾慶梅, 斌 胡, 抒 韓 申請人:合肥工業(yè)大學