專利名稱：：制備抗病毒藥[1S-(1α,3α,4β)]-2-氨基-1,9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲環(huán)戊...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及如所附權(quán)利要求中所述的各種制備恩替卡韋的方法.恩替卡韋(式21化合物)具有下列結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>本發(fā)明還涉及可用于制備恩替卡韋的各種中間體，以及制備這些中間體的方法。本發(fā)明還涉及用于將恩替卡韋分離和純化的一種樹脂吸附法及其中的中間體。
發(fā)明內(nèi)容縮寫為便于參考，本申請(qǐng)中使用以下縮寫，它們具有下面給出的含義Ac=?；?AP=HPLC面積百分?jǐn)?shù)；Bn=千基；BHT=2，6-二叔丁基-4—甲基苯酚；CHP=氫過氧化枯烯，或a，a-二甲基節(jié)基過氧化氫;DCM=二氯甲烷；de=非對(duì)映體過量；DBU=1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0十一碳-7-烯；DEAD=偶氮二曱酸二乙酯；DEMA=乙酸二乙氧基甲基酯；DIPT=(-)-酒石酸二異丙酯；畫AP=4-翠-二甲基氨基他咬；DMF=N，N-二甲基曱酰胺；DiPMA=乙酸二異丙氧基甲基酯[(iPr-0)2CHOAc；DMSO=二曱基亞砜；ee=對(duì)映體過量；Et=乙基；EtOAc=乙酸乙酯；Et3N=三乙胺；FMSA=氟代甲烷磺酸；HC1=鹽酸；IPA=異丙醇；K2C03二碳酸鉀；KF=氟化鉀；KHC03-碳酸氫鉀；KHMDS=六甲基二硅氮化鉀或二(三甲基甲硅烷基)氨基化鐘；KOH=氫氧化鉀；KOtBu=叔丁醇鉀；LAH=氫化鋰鋁；LiOH=氫氧化鋰；m-CPBA二間氯過苯甲酸；MeOH=甲醇；MOP=2-甲氧基-2-丙氧基縮醛；MSA=甲磺酸；MTBE=甲基叔丁基醚；NaBH4=硼氫化鈉；Na2C03=碳酸鈉；NaHC03=碳酸氫鈉；NaH=氫化鈉；NaOH=氫氧化鈉；NaOtBu=叔丁醇鈉；NMP=N-甲基-2-'比咯烷酮；TMS=三甲基甲硅烷基；PPTS=4-甲苯磺酸吡咬鈸或?qū)妆交撬徇拎ゆ?；PTSA=對(duì)甲苯磺酸；Red-AKD或RED-AL=二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉；TBAH=氳氧化正四丁銨；TBHP=叔丁基過氧化氫；TEOF=原曱酸三乙酯；TFA=三氟乙酸；THF=四氫呋喃；Ti(0-iPr)4=異丙醇酞(IV);TiPOF=原曱酸三異丙酯；TMOF=原曱酸三曱酯；定義對(duì)于本申請(qǐng)來說，包括所附的權(quán)利要求，以下術(shù)語具有下面陳述的各自含義。應(yīng)當(dāng)清楚，當(dāng)文中提到某個(gè)通用術(shù)語例如酸、堿、氧化劑等時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從以下定義中給出的此類試劑以及隨后的說明書中所述的其它試劑中，或者從本領(lǐng)域參考文獻(xiàn)中查到的試劑中，作出適當(dāng)?shù)倪x擇。"酸酐"通常指與水或溶劑反應(yīng)形成酸的化合物，包括式R-C(-O)-O-C^O)R，的羧酸酐，其中R和R，選自如下定義的烷基或芳基，更優(yōu)選的是，其中R和R，選自曱基和乙基。"酸"是指含有氫并且在水或溶劑中離解產(chǎn)生氫陽離子的化合物，以及Lewis酸，包括但不限于以下的酸鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，三卣乙酸(例如TFA)，溴化氫，馬來酸，磺酸類如甲苯磺酸和樟腦磺酸，丙酸類如(R)-氯丙酸，鄰氨曱酰苯甲酸類例如N-(R)-1-(1-萘基)乙基鄰氨甲酰苯甲酸，酒石酸類如L-酒石酸和二芐基一L-酒石酸，乳酸類，樟腦酸類，天冬氨酸類，香茅酸類，BC13,BBr3等等。因此，該術(shù)語包括弱酸，例如乙醇酸和硫化氫；有機(jī)強(qiáng)酸，例如甲磺酸、三氟乙酸等；等等。"活化的甲基碳酸試劑"是指能夠由醇制備碳酸甲酯的試劑。非限制性實(shí)施例包括氯甲酸甲酯、焦碳酸二甲酯等。這里使用的"烷基"一詞，除非另外說明，包括有l(wèi)-2個(gè)碳原子、更優(yōu)選l-8個(gè)碳原子、最優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。該術(shù)語"烷基"包括任選有最多達(dá)4個(gè)(更優(yōu)選0-2個(gè))選自下述不干擾取代基的取代基團(tuán)的烷基.術(shù)語"低級(jí)烷基"是指有1-4個(gè)碳原子的烷基。當(dāng)對(duì)于烷基或其它基團(tuán)使用下標(biāo)時(shí)，該下標(biāo)指所述基團(tuán)可以含有的碳原子數(shù)。例如，術(shù)語"d—4烷基"指1-4個(gè)碳原子的烷基。結(jié)合在其它基團(tuán)中的烷基部分也是直鏈或支鏈的，除非另外特地說明。當(dāng)烷基一詞作為前綴與另一基團(tuán)聯(lián)合使用時(shí)，例如在烷基芳基中，這意味著如上定義的烷基以二價(jià)部分(即亞烷基)的形式存在，形成與另一指定基團(tuán)的聯(lián)結(jié).例如，烷基芳基包括千基等。這里所用的"烷氧基"一詞包括通過一個(gè)氧原子鍵合的以上定義的烷基，即-o-烷基。"堿金屬鹽"是指與堿金屬形成的鹽，優(yōu)選鈉、鋰或鉀鹽."烯丙基"指基團(tuán)-CH2-CH=CH2，以及任選具有下面定義的一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選0至1個(gè))不干擾取代基的此類基團(tuán)。"抗氧化劑"是指能減慢或抑制氧化反應(yīng)速度的化合物或絡(luò)合物。示例性的抗氧化劑可以包括但不限于(3-胡羅卜素，Zn02,抗壞血酸，芳香胺，酚類，載類包括BHT，檸檬酸，維生素E，苯甲酸，磷酸等。"芳基"包括在環(huán)部分有6-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族基團(tuán)，即，苯基和萘基，以及雜芳基團(tuán)，例如，有至少一個(gè)雜原子和至少一個(gè)含碳原子環(huán)的4-7元單環(huán)、7-11元雙環(huán)或10-15元三環(huán)芳族環(huán)系。單環(huán)雜芳基團(tuán)的實(shí)例包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、-惡唑基、異喝唑基、瘞唑基、噻二唑基、異瘞唑基、呋喃基、蓉吩基、嚅二唑基、吡啶基、吡溱基、嘧啶基、噠溱基、三嗪基等。雙環(huán)雜芳基團(tuán)的實(shí)例包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并喝唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基等."芳基"一詞包括任選具有最多4個(gè)(優(yōu)選0-2個(gè))不干擾取代基的芳基。這里使用的術(shù)語"堿"包括氫氧化物或醇鹽，氫化物，或者諸如氨之類的化合物，它們?cè)谒蛉軇┲薪邮苜|(zhì)子.例如，堿的實(shí)例包括但不限于，堿金屬氫氧化物和醇鹽(即，MOR，其中M是堿金屬例如鉀、鋰或鈉，R是氫或如上定義的烷基，更優(yōu)選R是直鏈或支鏈的d-5烷基，例如包括但不限于氫氧化鉀、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鋰等)；其它的氫氧化物例如氫氧化鎂(Mg(OH)2)或氫氧化鈣(Ca(OH)2)、氫氧化鋇(Ba(OH2));堿金屬氫化物(即，MH，其中M的定義如上，例如包括但不限于鈉、鉀和鋰的氫化物)；烷基化的二硅氮化物，例如，六甲基二硅氮化鉀和六甲基二硅氮化鋰；碳酸鹽，如碳酸鉀(K2C03)、碳酸鈉(Na2C03)、碳酸氫鉀(KHC03)和碳酸氫鈉(NaHC03);氫氧化烷基銨，例如氫氧化正四丁銨(TBAH);等等。除非另外說明，"千基"包括基團(tuán)-CH2-苯基，以及在該節(jié)基的甲基或苯基部分上任選含有不干擾取代基的此類基團(tuán)，"芐基鹵"是指在其烷基部分上有鹵取代基的芐基，即Ph-CH2-X，其中X是鹵素，Ph代表下面定義的苯基環(huán)。"節(jié)氧基"指基團(tuán)-o-千基，其中節(jié)基部分與上一段定義的相同。"溴化的苯乙烯基樹脂"是指有一個(gè)或多個(gè)溴取代基的一種或多種苯乙烯基樹脂，包括但不限于SP207Sepabeads,SP700Sepapeads，DiaionHP20，DiaionSP70,DiaionSP825,DiaionSP850,DiaionHP2MG甲基丙烯酸酯，AMBERLITEXAD4，AMBERLITEXAD7HP，AMBERLITEXAD15,和AMBERLITEXAD1600。這里使用的"手性胺"或CA是指旋光活性的胺或胺混合物，包括胺的右旋或左旋形式。優(yōu)選該手性胺含有純或基本上純的一種旋光異構(gòu)體，但旋光性混合物(即，非等摩爾的混合物)也可以考慮。如果文中提到"純手性胺"，它意在包括更廣含義的"手性胺"。例如，這些胺包括但不限于(1R，2R)一(+)—1,2—二苯基乙二胺，(R)-(-)-1-環(huán)己基乙胺，D-蘇-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，(lS，2S)-(+)-1,2-二氨基環(huán)己烷，脫氫樅胺，(1R，2R)-1,2-二氨基甲基環(huán)己烷，辛可尼定和辛可寧。"非對(duì)映選擇性環(huán)氧化"是指其中優(yōu)先形成一種非對(duì)映異構(gòu)的環(huán)氧化物的反應(yīng)。術(shù)語"非對(duì)映選擇性環(huán)氧化"因此包括Sharpless環(huán)氧化，其中烯丙型醇的環(huán)氧化優(yōu)先形成一種對(duì)映體。然而，這里使用的術(shù)語"非對(duì)映選擇性環(huán)氧化，，還更廣地包括非對(duì)映異構(gòu)化合物的環(huán)氧化或者非消旋化合物的環(huán)氧化."非對(duì)映選擇性環(huán)氧化"一詞意在包括Bonini和Righi在"ACriticalOutlookandComparisonofEnantioselectiveOxidationMethodologiesofOlefins"，Tetrahedron.58(2002)4981-5021中所述的烯烴的對(duì)映選擇性氧化，該文在這里引用作為參考。"卣素"或"由"指F、Cl、Br或I，優(yōu)選Cl或I."氫化物試劑"是指能放出BT離子的試劑.氫化物試劑的實(shí)例包括但不限于氫化鋰鋁(LiAlHj，硼氬化鈉(NaBH4)，Red-Al(氫化二2-甲氧基乙氧基鋁鈉)，硼氫化鋅，氫化二異丁基鋁，硼氫化鈉-氯化鈰，三乙基硼氫化鋰，9-BBN氬化鋰，9-BBN吡咬，硼烷一硫醚絡(luò)合物，5,5-二苯基-2-甲基-3，4-丙烷-1,3，2-氧氮硼雜環(huán)戊烷(Corey試劑)，氫化三叔丁氧基鋁鋰，氰基硼氫化鈉，三仲丁基硼氫化鋰(L-Selectride)，氯化二異丁基鋁，硼烷-四氬吹喃絡(luò)合物等。"氫過氧化物"是指含有氫過氧化物部分H02-的化合物或絡(luò)合物，例如式(RPOOH)化合物，其中RP可以是氫(例如，過氧化氫H202),或者可以是烷基、取代的烷基、芳基、烷芳基、取代的芳基或者取代的烷芳基或其它基團(tuán)(包括但不限于其中節(jié)基的甲基部分任選被取代的化合物)。氫過氧化物包括例如a，a-二曱基千基過氧化氫、叔丁基過氧化氫等."羥基保護(hù)基團(tuán)"是指本領(lǐng)域技術(shù)人員承認(rèn)其適合保護(hù)烷基或本文所述的環(huán)化系統(tǒng)上的-OH取代基的基團(tuán)，它們?cè)诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的去保護(hù)條件下可以去除，這些條件如Greene和Wuts在最新一版的ProtectingGroupsinOrganicSynthesis中所迷,在本文中引用作為參考。作為示例說明，羥基保護(hù)基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括醚保護(hù)基(例如千基醚，甲硅烷基醚例如叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，酯(例如苯甲酸酯，乙酸酯)和縮醛(例如，MOP)。"酒石酸的純手性二酯"包括酒石酸烷基酯的單獨(dú)的非對(duì)映體，包括酒石酸二乙酯和酒石酸二異丙酯。"金屬催化劑"是指能作為催化劑起作用的包含金屬元素的化合物和絡(luò)合物，包括但不限于"過渡金屬催化劑".金屬催化劑包括但不限于異丙醇鈦(IV)，鈀鹽如鈀(O)催化劑，例如四(三苯膦)合鈀，三氟甲磺酸銅(I)，乙酸銠(II)，Rh6(CO)w等等。"不干擾取代基"是指與本文中確定的化合物或絡(luò)合物結(jié)合的取代基，就特定化合物或絡(luò)合物的官能度或要達(dá)到的目標(biāo)而言，該取代基不會(huì)使該化合物或絡(luò)合物不起作用，而且它與文中詳述的反應(yīng)序列相容。這些取代基可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)具體的反應(yīng)步驟和要實(shí)現(xiàn)的功能來選擇.不干擾取代基的實(shí)例可以包括但不限于以下基團(tuán)烷基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，-OR，-SR，-C(-O)R，-C02R，芳基，烷芳基，C3—7環(huán)烷基，-NRR，2，一NRC(-O)R，，-SO(q)R"，-NRSO(q)R"，-SO(q)R"，-C(-O)NRR，等；以及被1-4個(gè)(優(yōu)選1-2個(gè))鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，-OR，-SR，-C(-O)R，-C02R，芳基，烷芳基，<:3-7環(huán)烷基，-NRR，2，-NRC(-O)R，，一SO(q)R"，-NRSO(q)R",-SO(q)R"，-C(-O)NRR，等取代的烷基，其中R和R，是如上定義的氫、烷基、節(jié)基或芳基，R"是如上定義的烷基、千基或芳基，q是l、2或3。"原甲酸酯衍生物"是指能用來從連位二醇部分制備二氧雜環(huán)戊烷，或用來從例如5，6-二氨基嘧咬衍生物上的連位二胺制備咪唑環(huán)的試劑。非限制性實(shí)例包括原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三異丙酯、乙酸三乙氧基甲基酯和乙酸二異丙氧基曱基酯."氧化劑"或"氧化源"指本領(lǐng)域已知的能將分子中的官能基從低氧化態(tài)轉(zhuǎn)化成高氧化態(tài)的任何化合物或絡(luò)合物。例如，氧化劑可以包括但不限于m-CPBA，過氧化氫，AcOH中的AcOOH，過氧一硫酸鉀，高碘酸鈉，過碳酸鈉，高錳酸鉀，氧化釕等。氧化劑可以在一種或多種添加劑如KF、KHC03、NEt3、AcONa等存在下使用，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，添加劑可以根據(jù)使用的具體氧化劑和反應(yīng)條件來選擇。"過酸"包括但不限于單過氧鄰苯二甲酸鎂(MPPA)、過苯甲酸和過乙酸."苯基"包括可任選有最多4個(gè)(優(yōu)選0至2個(gè))以上定義的不干擾取代基的苯基環(huán).當(dāng)苯基一詞作為另一詞的后綴使用時(shí)，例如在烷基苯基或烷氧基苯基中，它意味著該苯基通過另一個(gè)明確指明的二價(jià)基團(tuán)連接。例如，烷基苯基包括千基、苯基乙基等."保護(hù)基團(tuán)"包括但不限于在例如Greene和Wuts的最新版本ProtectingGroupsinOrganicSynthesis中接述的那些泉團(tuán)，該書內(nèi)容在這里引用作為參考。"還原劑"是指本領(lǐng)域已知的能將分子中的官能基由一氧化態(tài)轉(zhuǎn)化成較低的氧化態(tài)的任何化合物或絡(luò)合物.還原劑的實(shí)例包括但不限于NaBH4，LAH，硼氬化鋰，氪化二異丁基鋁，氫化二(2-曱氧基乙氧基鋁)鈉等。"還原劑"一詞將包括上面提到的"氫化物試劑"。"非親核性強(qiáng)堿"是指一種不起親核體作用的非水堿，例如二(三曱基甲硅烷基)氨基化鐘，二異丙基氨基化鋰，二(三曱基甲硅烷基)氨基化鈉，氫化鉀、鋰或鈉."叔胺堿"指三烷基胺，例如三乙胺、N，N-二甲基乙胺、二異丙基乙胺(Hunig堿)或四亞甲基二胺(TMEDA)，或是含氮的雜環(huán)化合物，例如p比咬。"三曱基甲硅烷基化試劑"是指一種能從醇制備三甲基甲硅烷基醚的試劑。非限制性實(shí)例包括三曱基氯硅烷，三氟甲磺酸三曱基曱硅烷基酯等，另外，應(yīng)當(dāng)清楚，在本發(fā)明的制備方法和權(quán)利要求中，在對(duì)于某種試劑使用代詞"一"時(shí)，例如"一種堿"、"一種金屬催化劑"、"一種氫過氧化物"等，意味著"至少一種"，因此，在合適時(shí)要包括單個(gè)試劑及試劑的混合物。例如，一個(gè)反應(yīng)步驟包括使用"一種堿"，或者例如涉及使用"選自氫氧化鉀、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鋰的一種堿"，這包括使用氫氧化鉀作為堿，或者在適當(dāng)時(shí)，使用氫氧化鉀與所述的可供選擇的一種或多種其它的堿構(gòu)成的混合物.本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)反應(yīng)步驟和條件及要達(dá)到的結(jié)果，會(huì)做出適當(dāng)?shù)倪x擇。制備方法化合物恩替卡韋及其新的中間體可以用以下反應(yīng)方案中所述的示例方法制備.這些反應(yīng)的試劑和步驟實(shí)例在以后出現(xiàn)或在上面敘述過。起始物是市售商品或者容易由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員制備.溶劑、溫度、壓力、具有所要基團(tuán)的起始物以及其它反應(yīng)條件，容易在適當(dāng)時(shí)由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員選定.方法A方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>Y=離去基團(tuán)CI。2.還原劑(手性胺)2.分離本發(fā)明的方法A包括式66的酯的制備，該酯是用于制備恩替卡韋21的優(yōu)選的中間體或起始物。在式66的酯中，R是d至Cj烷基或節(jié)基，優(yōu)選曱基；Ra是烯丙基、苯基、d至C6烷基苯基或d至C6烷氧基苯基，更優(yōu)選Ra是選自苯基、d至C3烷基苯基和d至C3烷氧基苯基；Rb是d至C6烷基，優(yōu)選甲基。該酯可以用能以高的非對(duì)映體純度和對(duì)映體純度形成酯的任何方法制備。一個(gè)優(yōu)選的步驟示于方案1，其中環(huán)戊二烯鈉62用甲硅烷基化試劑例如Ra(Rb)2SiY處理，其中Y是一個(gè)離去基團(tuán)，例如苯基二甲基氯硅烷。其中Ra是苯基、Rb是甲基、Y是Cl.反應(yīng)可以在溶劑例如MTBE和/或THF進(jìn)行。形成的硅烷部分作為在合成方法后期可以顯露出來的掩蔽的羥基起作用。甲硅烷基化反應(yīng)的產(chǎn)物隨后可以利用與乙烯酮，例如由二氯乙酰氯和合適的堿(例如EtsN、NaOH、KOH、NaHC03、KHC03、Na2C03、K2C03、TBAH等)產(chǎn)生的乙烯酮，進(jìn)行2+2環(huán)加成反應(yīng)來進(jìn)一步加工，得到式63的環(huán)丁酮，隨后可以用合適的堿(例如Et3N，NaOH，KOH，NaHC03，KHC03，Na2C03，K2C03，TBAH等)使環(huán)丁酮開環(huán)，形成的中間體用合適的還原劑(例如NaBHj還原，得到式64的羧酸。羧酸64的對(duì)映體的拆解可以通過與手性胺(CA)形成鹽并分離所形成的非對(duì)映鹽來完成.式64羧酸的一種非對(duì)映的銨鹽混合物優(yōu)選用R，R-(十2-氨基-l-(4-硝基苯基)-1，3_丙二醇制備。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)理解，可以使用其它的手性胺實(shí)現(xiàn)式64羧酸的對(duì)映體拆解.這些胺包括例如(lR，2R)-(+)-l，2-二苯基乙二胺，(R)-(+)一l-環(huán)己基乙胺，D-蘇-2-氨基-l一(4-硝基苯基)一l，3-丙二醇，(lS，2S)-(+)-1，2-二氨基環(huán)己烷，脫氫樅胺，(1R，2R)-1，2-二氨基甲基環(huán)己烷，辛可尼定和辛可寧。形成的非對(duì)映的鹽的分離可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何分離步驟進(jìn)行，例如色譜法或結(jié)晶法。非對(duì)映的鹽的分離優(yōu)選用結(jié)晶法進(jìn)行。例如，非對(duì)映體富集的式65A的銨鹽(其中使用的手性胺是11,11-(-)-2-氨基一1-(4一v^基苯基)_1，3-丙二醇)可以通過自EtOH中結(jié)晶來分離.用此方法分離出的式65A的銨鹽可以有98Yo的化學(xué)純度和98%de。式65A的銨鹽向式66的酯(R是烷基)的轉(zhuǎn)化可通過在酸性溶液中(例如MeOH和一種合適的酸，如硫酸或?qū)醣交撬?，或HC1在二氯甲烷中)加熱來完成.或者是，式65A化合物可以轉(zhuǎn)化成游離酸，它隨后在PTSA存在下用醇(例如MeOH)在回流條件下酯化，得到化合物66。方法B方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula(X=CI,l或BnO)本發(fā)明的方法B包括用以下步驟制備恩替卡韋21:用取代的鳥嘌呤衍生物與式72的環(huán)氧化物偶合，制得碳環(huán)核苷(式73化合物)，然后將其加工成化合物21。方法B的一個(gè)實(shí)施方案示于方案2中.在該方法中，優(yōu)選用于制備式72環(huán)氧化物的一種起始物是式66的酯(它可按方案l所述制備)。式66化合物可以被環(huán)氧化，其酯基可被還原以提供具有高的非對(duì)映體純度的式72環(huán)氧化環(huán)戊烷.例如，式66化合物可以作為非對(duì)映選擇性環(huán)氧化反應(yīng)的起始物。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，在環(huán)氧化和還原步驟之后，以至少96%de形成了式72的環(huán)氧化環(huán)戊烷。非對(duì)映選擇性環(huán)氧化反應(yīng)是用酒石酸的純手性二酯、一種氬過氧化物和一種金屬催化劑(例如過渡金屬催化劑)進(jìn)行的.優(yōu)選該純手性酯是DIPT,氫過氧化物是TBHP或CHP，金屬催化劑是異丙醇鈦(IV)。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑如無水DCM或甲苯中進(jìn)行.在美國(guó)專利4，471，130、4,594,439和4,900,847中描述了進(jìn)行催化環(huán)氧化反應(yīng)的合適方法，這些文獻(xiàn)結(jié)合在本文中作為參考。在后處理之后，粗產(chǎn)物可不作進(jìn)一步純化用于合成。將環(huán)氧化反應(yīng)的粗產(chǎn)物用選擇性還原酯基成醇的還原劑處理，例如NaBH4、LAH、硼氫化鋰、氫4匕二異丁基鋁、氫化二(2-甲氧乙氧基鋁)鈉等.在一項(xiàng)實(shí)施方案中，該反應(yīng)中使用的還原劑是在IPA中的NaBH4。該還原反應(yīng)生成式72的環(huán)氧化環(huán)戊烷。隨后可以將式72的環(huán)氧化環(huán)戊烷在偶極非質(zhì)子溶劑如DMF中與式28噤呤化合物(其中X是C1、I或節(jié)氧基(BnO))的堿金屬鹽(例如鋰鹽)一起加熱至例如約80X:，以制備式73化合物。例如，2-氨基-6-O-千氧基噤呤的鋰鹽是利用堿如LiOH或LiH處理制得.這一制備碳環(huán)核苷的偶合反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)在于，它提供高的N-9對(duì)N-7比(例如N-9:N-7>20:1),可以方便地進(jìn)行后處理及純化步驟，并獲得實(shí)用產(chǎn)率的式73化合物。例如，經(jīng)水后處理，其中X是BnO的式28噤呤化合物和式72的環(huán)氧化環(huán)戊烷的偶合反應(yīng)的粗產(chǎn)物可以通過自EtOAc-己烷溶液中簡(jiǎn)單地重結(jié)晶進(jìn)行純化，以65%的產(chǎn)率得到式73化合物.其中X是BnO的式73化合物隨后可以通過將連位二醇部分轉(zhuǎn)化成烯，轉(zhuǎn)化成式71化合物。類似地，其中X是C1或I的式73化合物可通過連位二醇部分轉(zhuǎn)化成烯，轉(zhuǎn)化成式92化合物，在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式73化合物的連位二醇部分通過一個(gè)兩步程序轉(zhuǎn)化成如同化合物71和92中的烯。在第一步中，式73化合物用原甲酸酯衍生物(例如DEMA，DiPMA,TiPOF，TEOF或TMOF)在酸(如PPTS或TFA)存在下處理。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑例如DCM、甲苯和叔丁基曱基醚中于室溫下處理足夠的時(shí)間，以便形成含有二氧雜環(huán)戊烷的非對(duì)映混合物的產(chǎn)物。在第二步中，將二氧雜環(huán)戊烷非對(duì)映體混合物與乙酸酐一起，優(yōu)選在乙酸和一種抗氧化劑(例如BHT)存在下加熱，形成烯。在其中X是BnO的實(shí)施方案中，由乙酸酐處理得到的粗產(chǎn)物隨后可與酸，例如無機(jī)酸水溶液或有機(jī)酸水溶液，如HC1或MSA，一起加熱，以便將6-節(jié)氧基(以及在乙酸酐處理中形成的2-N-乙酰基)水解，形成式71的亞甲基化合物或其鹽(例如MSA或HC1鹽)。式71和92中間體可以通過用酸處理以鹽的形式分離，這些酸的實(shí)例包括HC1，MSA，(1S)-(+)-10-樟腦磺酸，(R)-氯丙酸，N[(R)-1-(1-萘基)乙基l鄰氨甲酰苯甲酸，L-酒石酸，二芐基-L-酒石酸，L-乳酸，(1R，3S)-樟腦酸，L-天冬氨酸，(S)-香茅酸等.由化合物71制備最終化合物21可以通過將硅烷部分轉(zhuǎn)化成羥基部分來完成。由轉(zhuǎn)化可以通過將硅烷部分脫甲硅基化(protodesilylation)，隨后用氧化源(例如過氧化氫)氧化來實(shí)現(xiàn)，脫曱硅基化步驟可利用與三氟化硼-乙酸絡(luò)合物，或與Bronsted酸如TFA、MSA、FMSA、或三氟硼酸在惰性溶劑(如DCM)中反應(yīng)來完成.或者是，可以如以上方案6中所述地用堿或酸實(shí)現(xiàn)脫甲硅基化.在脫千基化(在某些實(shí)施方案中，這可以在脫甲硅基化步驟中完成，例如在使用MSA或FMSA的情形)后，形成式91的脫甲硅基化的中間體隨后可以將脫甲硅基化的中間體91氧化。氧化劑可以根據(jù)用來進(jìn)行脫甲基化的試劑來選擇.例如，當(dāng)使用三氟化硼-乙酸絡(luò)合物時(shí)，該化合物可以用過氧化氫和KHC03氧化，以形成目標(biāo)化合物21;而當(dāng)使用的是Bronsted酸時(shí)，化合物91可以用過氧化氫、KHC03和KF氧化。上面提到的其它的酸和氧化劑也可以使用?；蛘呤牵坠柰榛D(zhuǎn)化成羥基可以如下面方案6中所述來完成，可用于將甲硅烷基轉(zhuǎn)化成羥基的其它方法在Fleming,I(Chemtracts-OrganicChemistry1996，9，1-64)和Jones,G.R等(Tetrahedron,1996，52，7599-7662)中有描述，該二文獻(xiàn)在這里引用作為參考。式21化合物可以進(jìn)一步純化，例如自水中重結(jié)晶，和/或按以下方法K中所述利用樹脂純化，在方法B的另一實(shí)施方案中，與環(huán)氧化環(huán)戊烷72偶合得到化合物73的嘌呤28不是2-氨基-6-芐氧基嘌呤，例如2-氨基-6-氯嘌呤或2-氨基-6-碘嘌呤。在此實(shí)施方案中，化合物73在用原甲酸酯、酸等處理時(shí)，轉(zhuǎn)化成化合物92，它在脫曱硅基化和氧化時(shí)轉(zhuǎn)化成化合物93。在此情形中使用2-氨基-6-氯嘌呤或2-氨基-6-碘噪呤，可以用堿或酸水溶液(優(yōu)選堿水溶液)另行處理以便將化合物93的囟基轉(zhuǎn)化成6-氧代部分。例如，NaOH水溶液可以用來將式93化合物轉(zhuǎn)化成式21化合物。方法C方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式66的酯也可以用方法C的方法轉(zhuǎn)化成式21化合物。一項(xiàng)實(shí)施方案示于方案3。與方法B不同，方法C中環(huán)戊烷的環(huán)氧化反應(yīng)是在酯部分已被還原后進(jìn)行的。在方法C中，式66的酯(R-烷基)的伯醇部分被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，例如通過用2-甲氧基丙烯和催化數(shù)量的酸(例如PPTS)在惰性溶劑(如曱笨)中處理而被MOP保護(hù)，生成式74化合物?；衔?4的羧酸酯部分可以用氫化物試劑(優(yōu)選Red-A1或LAH)還原，在一項(xiàng)實(shí)施方案中，化合物74的酯部分被還原，優(yōu)選在加入適當(dāng)?shù)膲A(例如叔胺堿，如Et3N)之后在同一反應(yīng)容器中還原，得到式75化合物。在另一實(shí)施方案中，74的酯部分在后處理之后用氫化物試劑還原，得到化合物75。所形成的式75化合物的醇部分先用能耐受為除去MOP基團(tuán)所使用的水解條件的保護(hù)基團(tuán)保護(hù).例如，式74化合物的醇部分可以用堿(例如KOtBu，KHMDS,NaH，使用50%NaOH的相轉(zhuǎn)移催化劑條件)和節(jié)基卣(例如千基溴或千基氯)優(yōu)選在溶劑如甲苯或THF中處理，以便將醇部分以芐基醚形式保護(hù)。然后可以通過加入酸水溶液(例如1NHC1)將MOP縮醛水解，得到式76的烯丙型醇。本領(lǐng)域已知的其它保護(hù)基團(tuán)可以在前面一般定義中提到的文獻(xiàn)，例如Greene和Wuts的文獻(xiàn)中查到。式76的烯丙型醇作為非對(duì)映選擇性的環(huán)氧化反應(yīng)的起始物起作用，該反應(yīng)以高的非對(duì)映體純度形成產(chǎn)物式77環(huán)氧化環(huán)戊烷。例如，該環(huán)氧化反應(yīng)可以用酒石酸的純手性二酯、氫過氧化物和金屬催化劑(例如過渡金屬催化劑)進(jìn)行?；蛘呤牵菍?duì)映選擇性環(huán)氧化可以用過酸(例如MPPA)如方案14和實(shí)施例12中所述地進(jìn)行'優(yōu)選用純手性酯DIPT,氫過氧化物TBHP或CHP，以及金屬催化劑Ti(O-iPr)4進(jìn)行非對(duì)映環(huán)氧化反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑如曱苯、二氯甲烷等中進(jìn)行。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，以至少96%de形成式77的環(huán)氧化環(huán)戊烷。式77的環(huán)氧化環(huán)戊烷隨后可以與其中X是C1、I或BnO的式28的噤呤化合物的堿金屬鹽在偶極非質(zhì)子溶劑(例如DMF)中反應(yīng)(例如在高溫下，優(yōu)選在約80X:下)，制得式78化合物。優(yōu)選地，式28的嘌呤化合物是2-氨基-6-芐氧基嘌呤。該2-氨基-6-芐氧基嘌呤是市售商品或者可以從6一氯鳥嘌呤和苯甲醇的鈉鹽制備(例如，在苯曱醇、甲苯和MeOH中用NaOH處理，或在EtOH/水中用苯曱醇的鈉鹽、苯甲醇處理)。堿金屬鹽可以通過2-氨基-6-0-節(jié)氧基噪呤與例如LiH或LiOH反應(yīng)原位產(chǎn)生.其中X是千氧基的式78粗制化合物可以被分離和純化。例如，粗制化合物78可以通過加入IPA和水被分離，然后用本領(lǐng)域已知的溶劑或溶劑混合物重結(jié)晶純化.式78化合物隨后可以用與方法B中將式73化合物轉(zhuǎn)化成式21化合物使用的類似反應(yīng)序列，轉(zhuǎn)化成式21化合物，這將在下面的方案4、5和6中進(jìn)一步^l明，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>抗氧化劑)酸，例如，HCIMS等氧化NHAc方案4描述了化合物78A(其中X是OBn的化合物78)轉(zhuǎn)化成式21化合物的方法。化合物78A可以用原曱酸酯衍生物(例如DEMA、DiPMA、TMOF、TiPOF、TEOF等)在惰性溶劑(如甲苯、DCM、MTBE等)中，如方案2中所述地在催化量的酸(如TFA或PTSA)或酸催化劑(如PPTS等)存在下處理，形成含有二氧雜環(huán)戊烷非對(duì)映體混合物的產(chǎn)物，例如化合物101和103。二氧雜環(huán)戊烷101和103的非對(duì)映體混合物可以與乙酸酐一起加熱，優(yōu)選有乙酸和抗氧化劑(如BHT)存在，形成式105的烯.粗產(chǎn)物105隨后可與酸(例如鹽酸或MSA)在合適的溶劑(如MeOH和水)中加熱，使6-千氧基和N-乙酰基水解，得到式79的亞甲基化合物。中間體79可以通過用酸處理以鹽的形式分離，這些酸包括HCI，MSA，(1S)-(+)-10-樟腦磺酸，(R)-氯丙酸，N-(R)-l-(l-萘基)乙基鄰氨甲酰苯甲酸、L-酒石酸、二千基-L-酒石酸、L-乳酸、(1R，3S)-樟腦酸，L-天冬氨酸、(S)-香茅酸等。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，中間體79或其鹽通過重結(jié)晶進(jìn)一步純化，例如，用NaOH在有機(jī)溶劑中處理中間體79的鹽并結(jié)晶，然后進(jìn)行下一步驟。隨后可通過將硅烷部分轉(zhuǎn)化成羥基部分，完成由化合物79或其鹽制備最終的式21化合物。此轉(zhuǎn)化反應(yīng)可以通過用選定的試劑將硅烷部分脫甲硅基化以得到中間體化合物91，再進(jìn)行氧化來實(shí)現(xiàn)。脫曱硅基化可以用三氟化硼-乙酸絡(luò)合物或Bronsted酸在惰性溶劑中(例如MSA在二氯甲烷中)完成。氧化可以如方案2中所述進(jìn)行，使用氧化劑和適當(dāng)選擇的添加劑(即，根據(jù)用來脫甲硅基的試劑和氧化劑選定)進(jìn)行，例如，在Bronsted酸的情形，可以在KHC03和KF存在下使用過氧化氫，以得到化合物21?；衔?1可以進(jìn)一步利用從水中重結(jié)晶和/或利用下面方法K中所述的樹脂純化法進(jìn)一步純化。方法C(b)方案5R1=Cw烷基,c("0)Cv4烷基*傘一^氛糸力柳一2旭StR^WX7戰(zhàn)BrtOAc20(HOAc/抗氧化劑)、N酸，例如，HC1丄MSA,等、NBnO'1,脫曱硅基化2.氧化》，WSlfiaRbs106■MHAc4OH-NH23S方案5描述了另一種制備化合物21的方法，其中方案3的噪呤28是2-氨基-6-氯噪呤或2-氨基-6-硤?jiān)脒?，與環(huán)氧化環(huán)戊烷77偶合，生成化合物"B(其中X是C1或I的化合物78).如方案4中所示，化合物78B可以用原曱酸酯衍生物處理，形成含有二氧雜環(huán)戊烷102和104的非對(duì)映體混合物的產(chǎn)物，它可以與乙酸酐一起加熱，優(yōu)選有乙酸和抗氧化劑(例如BHT)存在，形成烯106。產(chǎn)物106隨后如方案4中所述，與酸(如HC1或MSA)—起加熱，使?；獠⑿纬苫衔?4或其鹽，留下6-位的X基團(tuán)。如方案4中所述地進(jìn)行脫曱硅基化，脫卡基化和氧化，得到中間體化合物95?；衔?4和95可以如先前對(duì)化合物79所述地那樣用酸處理，以其鹽的形式被分離，化合物95隨后可以用堿或酸的水溶液(優(yōu)選堿水溶液)處理，將化合物95的鹵基轉(zhuǎn)化成化合物21的6-氧代部分。可以理解，與方法C(a)相比，方法C(b)可以用一附加步驟將化合物78轉(zhuǎn)化成21。方法C(c)方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>方案6描述了由方案4中所示的式79化合物制備化合物21的另一方法。與方案4相比，此方案中使用了不同的堿或酸實(shí)現(xiàn)化合物79脫甲硅基化，隨后氧化和去千基化，轉(zhuǎn)化成化合物21?；衔?9用堿，如氫氧化物例如NaOH或KOH，或醇鹽如KOtBu，在極性非質(zhì)子溶劑例如DMF、DMSO或NMP中處理，或用強(qiáng)酸如TFA處理，并以足以向中間體110轉(zhuǎn)化的溫度和時(shí)間加熱。化合物110隨后可用過氧化氫在KHC03和KF存在下于溶劑(如MeOH)中氧化，得到中間體114。中間體114可以用Lewis酸(如BC13，BBr3等)或Bronsted酸(如MSA，TFMSA等)在溶劑(如DCM)中處理去爺基化，反應(yīng)混合物可以用堿例如NaOH中和以得到化合物21?；衔?1可以通過自水中重結(jié)晶和/或下述的樹脂純化進(jìn)一步純化。方法D方案7<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>在本發(fā)明的方法D中，式66的酯(方案l)可以用不同的合成方法轉(zhuǎn)化成式21化合物。在方法D中，式66的酯被氨基羥基化，形成式67的手性嚼唑烷酮。在一系列合成步驟之后，制得式70化合物嘧啶碳環(huán)核苦。該嘧啶碳環(huán)核苷可進(jìn)一步加工成含嘌呤的化合物，即式71的亞甲基化合物，它隨后利用方法B和C的最后步驟中所述的氧化步驟轉(zhuǎn)化成化合物21。方法D的一項(xiàng)實(shí)施方案示于方案7。使用氨基羥基化條件將式66的酯轉(zhuǎn)化成式67的賺唑烷胡。氨基羥基化步驟與Li，G;Angert，H;Sharpless，K.B.Angew.Chem.Int.Ed.，(1996)，2813中所述的相似。該氨基羥基化條件優(yōu)選包括用以下試劑處理由用次氯酸叔丁酯和氬氧化鈉處理氨基曱酸甲酯得到的試劑即，MeOC(O)N(Cl)Na];和在惰性溶劑如DCM中的鋨酸鉀。其它的試劑包括EtOC(O)N(Cl)Na和BnOC(O)N(Cl)Na。該式67的手性PI唑烷酮優(yōu)選以至少96%de形成。式67的嚼唑烷酮的伯醇部分隨后可轉(zhuǎn)化成碘化物.例如，在一個(gè)優(yōu)選的程序中，式67化合物在叔胺堿(例如吡咬)存在下用三氟甲磺酸酐(Tf20)處理，隨后用碘化物鹽例如碘化鋰處理。形成的式68的碘化物可以用一個(gè)兩步程序轉(zhuǎn)化成式69的亞曱基化合物。在第一步中，將式68的碘化物用鋅粉和乙酸處理。形成的中間體的酯部分隨后可以在第二步中用氫化物試劑如氬化二[2-甲氧乙氧基鋁鈉還原成伯醇，得到式69的胺。式69的胺隨后與取代的氯嘧啶反應(yīng)。該胺可以與例如2-氨基-6-氯-5-硝基-4-(3H)-嘧啶酮在叔胺堿(優(yōu)選三乙胺)存在下于回流的正丁醇中縮合，得到式70的嘧啶化合物。式70的嘧啶化合物隨后可用一個(gè)兩步程序轉(zhuǎn)化成嘌呤衍生物。在第一步中，嘧啶的硝基部分用例如連二亞硫酸鈉還原，得到三氨基嘧啶中間體。也可以使用其它的還原劑和條件成功地將硝基還原，這包括NaBH4/THF，NaBH4-BiCl3，Sn/HCl，SnCl2，Mg/(NH4)2S04/MeOH，CuBr.SMe2，TiCl2(Cp)2/Sm，鐵和鎳催化的方法。在第二步中，用曱酸、鹽酸和原曱酸酯衍生物(例如原曱酸三乙酯)處理三氨基嘧啶中間體，進(jìn)行環(huán)化并得到式71的亞曱基化合物。式71的亞甲基化合物可利用方法B和C的最終步驟中描述的氧化步驟轉(zhuǎn)化成式21化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>RC是O)-04烷基，或苯基Rd是C^-C3烷基本發(fā)明的方法E包括使用另一種碳環(huán)糖前體，一種式16的烯丙型醇，來制備式21化合物。方法E與方法B和C相似，因?yàn)樗羞@三種方法都使用環(huán)氧化環(huán)戊烷中間體實(shí)現(xiàn)與鳥嘌呤前體的偶合反應(yīng)。在方法E的第一實(shí)施方案中，用來保護(hù)化合物16的環(huán)戊烷環(huán)的仲醇的保護(hù)基團(tuán)是一個(gè)芐基/取代的節(jié)基醚，而在第二實(shí)施方案中，一個(gè)甲硅烷基醚保護(hù)基(ReRd2Si)保護(hù)同一仲醇(在此情形，Re是直鏈或支鏈的Ci-C4烷基，或苯基，Rd是直鏈或支鏈的d-C3烷基)。一種優(yōu)選的節(jié)基醚保護(hù)基團(tuán)是卡基醚本身，而優(yōu)選的甲硅烷基醚是叔丁基二甲基曱硅烷基醚。這些保護(hù)基團(tuán)的差別改變了用于方法E的不同實(shí)施方案的中間體的個(gè)性。方法E的某些實(shí)施方案示于方案8中。在方法E的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式16的烯丙型醇通過將式7的酯還原得到。其中R和R'定義同上的式7的酯可以利用下述的方法E(a)-E(d)得到。式7的酯可以用選擇性進(jìn)行酯的1，2-還原的氬化物試劑還原。例如，在一項(xiàng)實(shí)施方案中，氫化二異丁基鋁將酯基還原，形成式16的烯丙型醇。式16的烯丙型醇隨后可以非對(duì)映選擇性地環(huán)氧化。例如，可以用酒石酸的純手性二酯、一種氫過氧化物和一種金屬催化劑(例如過渡金屬催化劑)完成環(huán)氧化，得到式17的環(huán)氧化環(huán)戊烷。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，該純手性二酯是(-)酒石酸二乙酯[(-)-DET，氫過氧化物是TBHP或CHP，金屬催化劑是異丙醇鈦(IV)。反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑如DCM中進(jìn)行。式17的環(huán)氧化物隨后可以與式28的噤呤化合物(其中X是C1、I或BnO)的堿金屬鹽(如鋰鹽)在偶極非質(zhì)子溶劑如DMF中偶合，得到式18化合物。式17的環(huán)氧^i環(huán)戊烷的偶合優(yōu)選與2-氨基-6-節(jié)氧基嘌呤的鋰鹽進(jìn)行。其中X是芐氧基的式18化合物可以通過自溶劑(例如乙酸乙酯和己烷)中重結(jié)晶來純化。偶合步驟的產(chǎn)率在純化后至少為75%。式18化合物的連位二醇隨后可轉(zhuǎn)化成烯部分。例如，該二醇部分可以用與方法B和C中使用的類似方法轉(zhuǎn)化成烯。因此，在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式18化合物可以用原曱酸酯衍生物例如原曱酸三曱酯在催化數(shù)量的酸(例如TFA或PTSA)或酸性催化劑(如PPTS)存在下處理。形成的二氧雜環(huán)戊烷混合物(優(yōu)選以粗制混合物的形式)與乙酸酐以及任選使用的乙酸的混合物一起加熱，得到式19的亞甲基化合物。或者是，此反應(yīng)可以在抗氧化劑如BHT存在下如前所述地進(jìn)行.在方法E的第二實(shí)施方案中(其中化合物18的仲醇被曱硅烷基醚基保護(hù))，甲硅烷基醚保護(hù)基團(tuán)在乙酸肝/乙酸處理步驟中同時(shí)被水解(即，式19亞曱基化合物中R'是H)。在其中X是OBn的方法E的實(shí)施方案中，6-O-芐氧基可以通過將式19化合物與無機(jī)酸水溶液(例如2NHC1)—起加熱被水解(以及通過該嘌呤的2一氨基在乙酸酐處理步驟中乙跣化形成的任何側(cè)基2-乙酰氨基)，得到式20的亞甲基化合物。在其中X是C1或I的方法E的實(shí)施方案中，該6-卣基團(tuán)可以通過用酸或堿水溶液(例如氬氧化物水溶液)處理來水解。除掉環(huán)戊烷環(huán)上保留的節(jié)基酸保護(hù)基，利用三氯化硼在惰性溶劑(例如DCM)中去除，得到式21化合物。方法E(a)方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>式7的酯可以用產(chǎn)生規(guī)模數(shù)量的對(duì)映體純的酯的方法制備。在方法E(a)中，式7的酯可以從式1的二醇制備。在方法E(a)中，式7的酯可以從式1的二醇制備，該二醇按照J(rèn).Am.Chem.Soc.1989,3456和J.Am.Chem.Soc.1996，9526中所述步驟制備。方法E(a)的一項(xiàng)實(shí)施方案示于方案9。式1的二醇可以用例如乙酸酐和吡啶進(jìn)行乙?；玫绞?的二乙酸酯。該二乙酸酯的前手性乙酸官能基之一的選擇性酶促水解形成對(duì)映體純的式3的單乙酸酯。優(yōu)選所用的酶是水解酶，例如得自洋蔥假單胞菌(Pseudomonascepacia)的脂酶PS-30或胰酶制劑(Pancreatin)。優(yōu)選式3的單乙酸酯產(chǎn)物的對(duì)映體過量至少為96%ee，更優(yōu)選為至少98。/。ee。在某些實(shí)施方案中，該酵被固定在載體例如聚丙烯上，以有助于酶的回收和使反應(yīng)后處理變?nèi)菀?該反應(yīng)通常在緩沖劑和有機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行，優(yōu)選緩沖劑/有機(jī)溶劑比例為約3:1至約20:1，優(yōu)選為約9:1。選擇緩沖劑使緩沖范圍能保持反應(yīng)混合物的pH處在對(duì)于載體酶的催化作用有效的范圍，例如在約pH-7.例如，可以使用25mM的磷酸鐘緩沖液。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是曱苯。式3的單乙酸酯可以偶合到苯基磺酰硝基甲烷上以形成式4化合物。此偶合反應(yīng)優(yōu)選用鈀(0)催化劑例如四(三苯膦)合鈀在含叔胺(如三乙胺)的THF中進(jìn)行催化。式4化合物的仲羥基用爺基卣和一種非親核性強(qiáng)堿(例如氫化鈉)保護(hù)，以得到式5的二節(jié)基化合物。式5的二節(jié)基化合物可以被氧化，例如用過氧一硫酸鉀四丁銨氧化，優(yōu)選在DCM和MeOH的溶劑混合物中進(jìn)行。該中間體羧酸可以通過例如與醇(ROH),優(yōu)選MeOH，和硫酸在同一反應(yīng)容器中直接加熱而被酯化，得到式6的酯。雙鍵的異構(gòu)化形成所要的式7的酯。該異構(gòu)化可通過將式6的粗品酯在堿性條件下加熱來完成。該堿性條件優(yōu)選包括將酯與醇鈉/醇混合物一起加熱。正如對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見的，最好是選擇醇鹽和醇的混合物，使得異構(gòu)化期間酯基的酯交換反應(yīng)減至最小或不發(fā)生。例如，如果對(duì)于式7化合物希望是曱酯(即，議=甲基)，則對(duì)于異構(gòu)化選擇的堿性條件優(yōu)選是甲醇鈉/MeOH。式7的酯可通過從溶劑混合物(例如己烷和叔丁基甲基醚)中重結(jié)晶進(jìn)行純化。方法E(b)方案10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>NaOR/tROHBnO/,,.^n^C02R被d-Ce烷基或C,-C6烷氧基取代的苯基在方法E(b)中，式7的酯用另一種合成方法制備。方法E(b)的一種實(shí)施方案示于方案10。將式1的二醇用一種水解酶(例如脂酶PS-30或胰酶制劑)選擇性乙?；?，生成式13的對(duì)映體富集的單乙酸酯化合物.這里的酶同樣可以固定在載體上。乙?；磻?yīng)可以在有機(jī)溶劑例如庚烷甲基叔丁基醚混合物中進(jìn)行，該產(chǎn)物式13的單乙酸酯的對(duì)映體過量?jī)?yōu)選至少為96%ee，更優(yōu)選至少為98%ee。式13的單乙酸酯可以通過用活性烷基碳酸衍生物(例如氯甲酸曱酯，碳酸二曱酯等)處理，轉(zhuǎn)化成式14的碳酸烷基酯，其中R"優(yōu)選為d至C6烷基、節(jié)基、苯基或是被d-C6烷基取代的苯基。轉(zhuǎn)化反應(yīng)優(yōu)選用氯曱酸甲酯和叔胺堿(例如吡啶)在惰性溶劑(優(yōu)選DCM)中進(jìn)行.式14的碳酸烷基酯隨后可以與笨基磺?；趸淄榕己希玫绞?5化合物。該偶合反應(yīng)優(yōu)選用Pd(0)催化劑催化，例如，四(三苯膦)合鈀，三(二亞節(jié)基丙酮)合二鈀(0)，雙(二亞千基丙胡)合鈀(0).CHC13，在含有叔胺堿(例如三乙胺)的溶劑(例如THF)中進(jìn)行。式lS的化合物用堿(例如碳酸鉀)在MeOH中處理，以除去乙酸酯基并形成式4化合物。仲醇部分可以通過式4化合物與千基卣(例如節(jié)基溴)反應(yīng)，以節(jié)基醚基團(tuán)形式被保護(hù)，該反應(yīng)優(yōu)選在非親核性強(qiáng)堿(例如氫化鈉)存在下進(jìn)行，得到式5化合物。式5化合物可以利用方法E(a)中已經(jīng)描述的方法轉(zhuǎn)化成式7的酯。方法E(c)方案11<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>2.NaOR/ROHBnO/,,.(yco2R或者是，可以利用方法E(C)來制備式7的酯(其中R是爺基)。方法E(c)的一項(xiàng)實(shí)施方案示于方案11.式8的環(huán)氧化環(huán)戊烷作為手性起始物。該式8的環(huán)氧化環(huán)戊烷可以根據(jù)美國(guó)專利5,206,244中所述的方法制備，其內(nèi)容如同這里充分闡明地被引用作為參考。式9的烯丙型醇通過將式8的環(huán)氧化物與一種非親核的強(qiáng)堿(例如六曱基二硅氮化鋰)在THF中加熱制備。在水溶液加工處理后，式9的烯丙型醇可不作進(jìn)一步純化直接使用。這里，該烯丙型醇部分同樣可以通過用活性碳酸烷基酯衍生物(例如氯曱酸甲酯、碳酸二甲酯等)處理，轉(zhuǎn)化成碳酸烷基酯基團(tuán)，其中R"優(yōu)選為d-C6烷基、節(jié)基、苯基或者被C!-C6烷基取代的苯基，從而得到式10的碳酸烷基酯，在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式9的烯丙型醇與氯甲酸曱酯和一種叔胺堿(優(yōu)選吡咬)在惰性溶劑(例如DCM)中一起攪拌，形成碳酸甲酯，該碳酸烷基酯粗品可以直接與苯基磺?；趸淄樵赥HF中偶合，形成式5化合物。碳酸烷基酯化合物的偶合反應(yīng)優(yōu)選用鈀(0)催化劑(例如四(三苯膦)合鈀)在含叔胺堿(例如三乙胺)的THF中催化。式5化合物可以利用方法E(a)中描述的方法轉(zhuǎn)化成式7的酯。方法E(d)方案12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(其中R'-RCRd^i-)CH2OBnCH2OBn22(其中R'-Bn)CH2OBnR'O//O,圓DS必-CH2OBn—1.三仲丁基硼氫化鋰O2.N-苯基三氟甲磺酰亞胺堿/醇CH2OBn92H2OBnR'O//,^\^0Tf8081CO,ROHPd催化劑CH2OBnRO//,CO2RY=離去基團(tuán)方法E(d)也可用來制備式7的酯，其中R'是卡基或曱硅烷基。方法E(d)的實(shí)施方案示于方案12。在該方法中，式9的烯丙型醇用氧化劑(例如重鉻酸吡啶錙(PDC)，氯鉻酸吡啶鏡，二氧化錳等)在惰性溶劑(優(yōu)選DCM)中氧化，得到式80的環(huán)戊烯酮。該環(huán)戊烯鯛用選擇性進(jìn)行l(wèi)，4-氫化物加成的氫化物試劑還原。合適的還原條件包括，例如，在THF中用三仲丁基硼氫化鋰處理。還原得到的中間體用活性三氟曱磺酸衍生物(例如N-苯基三氟甲磺酰亞胺)捕集，形成式81的三氟曱磺酸酯。然后利用例如鈀催化的羰基插入反應(yīng)，在環(huán)上插入一個(gè)烷氧羰基，制得式7的酯。該插入反應(yīng)優(yōu)選在DMF和醇(優(yōu)選MeOH)的混合物中用過量的叔胺堿(例如三乙胺)進(jìn)行。此反應(yīng)的一種優(yōu)選的催化劑是鈀(0)催化劑，例如四(三苯膦)鈀，在其中R'是節(jié)基或取代的千基的方法E(d)的實(shí)施方案中，烯丙型醇9可以如方法E(c)中所述^從式8的環(huán)氧化環(huán)戊烷制備。在其中R'是曱硅烷基醚保護(hù)基團(tuán)的方法E(d)的實(shí)施方案中，該烯丙型醇可以從式3的單乙酸酯(它可如方法E(a)中所述地制備)用兩步法制備。式3的單乙酸酯的仲醇部分與曱硅烷基化試劑RCRd2SiY反應(yīng)，其中Y是合適的離去基團(tuán)，例如氯、三氟甲磺酸酯等。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，該仲醇用叔丁基二曱基氯硅烷(TBSC1)在吡啶存在下于惰性溶劑(例如DCM)中以叔丁基二甲基曱硅烷基醚的形式被保護(hù)，得到式22化合物。式22化合物的乙?；鶊F(tuán)用堿(例如碳酸鉀)在醇溶劑中水解，得到式9的烯丙型醇。3方法F方案13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>本發(fā)明的方法F包括制備適當(dāng)取代的式37的環(huán)戊醇，并使該環(huán)戊醇與一種鳥嘌呤前體，例如2-氨基-6-碘代噤呤，在Mitsonobu條件下偶合，形成碳環(huán)核苷，式38的亞甲基化合物.式38的亞曱基化合物隨后可以進(jìn)一步加工成式21化合物。方法F的一項(xiàng)實(shí)施方案示于方案13。式32的環(huán)戊烯酮(也稱作4-(S)-羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮)作為方法F的起始物。該環(huán)戊烯酮可以按照Khanapure,S;Najafi，N;Ma函，S;Yang,J;Rokash.J.在J.Org.Chem.,1995，亂7448中所述的步驟得到。式32的環(huán)戊烯酮的醇部分可以用甲硅烷基化試劑ReRd2SiY(其中Rc、Rd和Y如同方法E和E(d)中的定義)以曱硅烷基醚的形式被保護(hù)。例如，式32的環(huán)戊烯酮的醇部分可以利用叔丁基二甲基氯硅烷(TBSC1)、叔胺堿(例如N，N-二曱基乙胺)和催化數(shù)量的4-N，N-二曱基氨基吡啶在惰性溶劑(例如DCM)中以叔丁基二曱基曱硅烷基醚的形式被保護(hù)，得到式33的環(huán)戊烯酮。式33的環(huán)戊烯酮隨后可以用格利雅試劑在銅(I)鹽(例如溴化銅(I)二甲基硫醚絡(luò)合物)存在下處理，該格利雅試劑由式RaRb2SiCH2X'(其中Ra、Rb如同以上對(duì)方法A的定義，X'是C1、Br或I)的(卣曱基)二烷基苯基硅烷和鎂制備。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，使用(氯曱基)二曱基苯基硅烷制備該格利雅試劑?？梢允褂萌龝趸鶗豕柰榛噭?，例如三甲基氯硅烷(TMSC1)，處理該中間體烯醇化物，形成式34的曱硅烷基烯醇醚。將所形成的曱硅烷基烯醇酸用例如曱醛水溶液在THF中于Lewis酸存在下羥曱基化，得到式35化合物，所述Lewis酸的實(shí)例包括Yb(OTfb、La(OTf)3、Pr(OTf)3、Nd(OTf)3、Sm(OTf)3、Eu(OTf)3、Gd(OTf)3、Dy(OTf)3、Ho(OTf)3或Er(OTf)3。式35化合物可以通過與式R3S02C1的磺?；噭┰谑灏穳A(例如三乙胺)存在下反應(yīng)，隨后加入強(qiáng)堿，優(yōu)選DBU，去掉中間體磺酸酯，得到式36的亞曱基化合物，其中在式J^S02C1中，RS是d-C6烷基、三氟甲基、苯基或取代的苯基(被d-C6烷基和/或d-C6烷氧基取代)。所用的磺?；噭﹥?yōu)選是曱磺酰氯。式36的亞甲基化合物的羰基部分可以用選擇性進(jìn)行羰基1，2-還原的氫化物試劑還原，以高的非對(duì)映選擇性得到烯丙型醇。這些氬化物試劑包括硼氳化鈉、硼氳化鋅、氬化鋰鋁、氬化二異丁基鋁、硼氬化鈉-氯化鈰、三乙基硼氫化鋰、9-BBN氫化鋰、9-BBN吡啶、硼烷-硫醚絡(luò)合物、5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙-1，3，2-氧氮硼雜環(huán)戊烷(Corey試劑)、三叔丁氧基氫化鋁鋰、氰基硼氫化鈉、三仲丁基硼氫化鋰(L-Selectride)、氫化二(2-曱氧乙氧基)鋁鈉(Red-Al)、氯化二異丁基鋁和硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物。該羰基可以在THF中用例如三乙基硼氫化鋰還原，得到粗制的式37烯丙型醇，產(chǎn)率95%，非對(duì)映體比例8:1。該粗產(chǎn)物用例如硅膠色譜法純化，分離出所要的式37烯丙型醇的非對(duì)映體。式37的烯丙型醇與2-氨基-6-碘噪呤(其中X是I的式28噪呤化合物)在Mitsonobu條件下縮合。或者是，在該縮合中可以使用其它的鳥嘌呤前體，例如2-氨基-6-氯嘌呤和2-氨基-6-O-節(jié)氧基嘌呤。優(yōu)選的Mitsonobu條件包括用各約1.3摩爾當(dāng)量的三苯膦、DEAD和2-氨基-6-碘噤呤在THF中處理該烯丙型醇，Mitsonobu反應(yīng)的產(chǎn)物一式38的亞曱基化合物可以利用例如硅膠色譜法作進(jìn)一步純化。式38的亞曱基化合物可以轉(zhuǎn)化成式21化合物。在一種轉(zhuǎn)化方法中，式38的亞甲基化合物的二烷基苯基硅烷部分可以利用與方法B和C中使用的相似的氧化步驟，轉(zhuǎn)>:成鞋基部分。甲硅烷基醚保護(hù)基團(tuán)在此步驟中同時(shí)被水解。例如，式38的亞曱基化合物可以用四氟硼酸-二曱醚絡(luò)合物在DCM中處理。加入碳酸氫鉀和氟化鉀之后，將此反應(yīng)生成的中間體硅烷醇用過氧化氬氧化，得到式39化合物。這兩個(gè)反應(yīng)可以方便地用單釜法完成。6-碘代基團(tuán)可以通過將式39化合物與堿水溶液(例如2N氫氧化鈉溶液)加熱水解。中和之后，水溶液可以與脫色碳一起加熱，以便能結(jié)晶得到純化的式21化合物.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>方法G包^"]備式45的環(huán)氧化環(huán)/^,并用鳥嘌呤前體與該環(huán)氧化環(huán)戊烷寸給，得到碳環(huán)^fe苷，即式46^物。式46化合物^可以通過一系列合成步驟轉(zhuǎn)化成式21化合物。方法G的一項(xiàng)實(shí)施方案示于方案14。在方法G中，式33的環(huán)戊烯酮(按方法F中所述制備)可以例如通過用碘溶液處理進(jìn)行碘化。反應(yīng)溶劑優(yōu)選是DCM和吡啶的混合物.形成的碘代環(huán)戊烯酮中間體用氫化物試劑(例如在MeOH中用硼氫化鈉)還原，形成〉98"/。de的式40的碘代化合物。式40的碘代化合物隨后可進(jìn)行羰基插入反應(yīng)。例如，式40的烯丙型醇與一氧化碳及醇ROH(其中R是Q-C4烷基或,基)反應(yīng)，形成式41的酯。該插入反應(yīng)優(yōu)選用一氧化碳和MeOH在叔胺堿(例如三乙胺)存在下于密封的加壓反應(yīng)容器內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選用鈀催化劑例如二氯■二(三苯膦)合鈀進(jìn)行催化。插入反應(yīng)的粗產(chǎn)物可以用柱色譜法純化以得到純的式41化合物。式41化合物的仲醇通過用式R2C(0)-Y的活性酸衍生物和樹優(yōu)選六曱基二硅氮化鋰)處理而被?；Ｒ部梢允褂闷渌幕钚运嵫苌?包括烷基和芳基酸衍生物)來形成?；虚g體42，但優(yōu)選使用金剛烷碳酰氮(即，R2=金剛烷)。利用這種優(yōu)選的試劑，得到了晶化更好的中間體，它容易純化和處理。將式42中間體用格利雅試劑在銅(I)鹽如碘化銅(I)存在下處理，進(jìn)行烯丙位取代，該格利雅試劑由式RaRb2SiCH2X'(其中Ra和Rb同以上對(duì)方法A的定義，X'是Cl、Br或I)的(卣甲基)二烷基苯基M和鎂制備。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，使用(氯甲基)二曱基苯基硅烷制備該格利雅試劑。反應(yīng)產(chǎn)物式43化合物可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一合成步驟。式43化合物可以用氳化物試劑如氫化二異丁基鋁在甲苯中還原，生成式44的烯丙型醇。式44的粗制烯丙醇在環(huán)氧化后形成式45的環(huán)氧化環(huán)戊烷。例如，在一種環(huán)氧化方法中，該烯丙型醇用過酸(例如一過氧鄰苯二甲酸鎂(MPPA))在MeOH中處理，制得該環(huán)氧化環(huán)戊烷。利用這種方法，式45的環(huán)氧化環(huán)戊烷具有足夠的非對(duì)映體純度，可不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一合成步驟。在方法G的下一步驟中，式45的環(huán)氧化環(huán)戊烷通過在偶極非質(zhì)子溶劑如DMF中與2-氨基-6-O-節(jié)氧基嘌呤的堿金屬鹽(例如鋰鹽)縮合，轉(zhuǎn)化成式46化合物。該鋰鹽例如可以通過2-氨基-6-節(jié)氧基嘌呤與氫化鋰反應(yīng)生成?？s合反應(yīng)的粗產(chǎn)物可以利用從合適的溶劑如MeOH中重結(jié)晶來純化，形成純的式46化合物。與方法B和C相似，可以用其它鳥嘌呤前體例如2-氨基-6-氯嘌呤、2-氨基-6-碘嘌呤的堿金屬鹽，代替2-氨基-6-節(jié)氧基噪呤與式45的環(huán)氧化環(huán)戊烷偶合。式46化合物的二醇部分隨后可轉(zhuǎn)化成烯。例如，轉(zhuǎn)化成式47的亞曱基化合物可以用兩步法完成。將式46化合物用一種原甲酸酯衍生物(優(yōu)選原曱酸三甲酯)和催化數(shù)量的酸(如TFA或PTSA)或酸性催化劑如PPTS處理。將多余的原甲酸酯試劑蒸發(fā)，形成的二氧雜環(huán)戊烷混合物與乙酸酐一起加熱。在蒸走乙酸酐和進(jìn)4亍酸后處理之后，得到式47的亞曱基化合物，這一處理還使6-O-卡IU^水解。在其中X是Cl或I的方法G的實(shí)施方案中，噪呤上的6-卣基團(tuán)可以用氫氧化物溶液如NaOH水解掉，式47亞甲基化合物的苯基二甲基曱硅烷基曱基可以利用方法B、C和F中描述的步驟轉(zhuǎn)化成一個(gè)羥曱基部分。例如，在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式47的亞曱基化合物可以用四氟硼酸-二曱醚絡(luò)合物在DCM中處理，得到硅烷醇中間體。將該珪烷醇中間體用碳酸氫鉀、氟化鉀和過氧化氫處理，得到式21化合物。方法H方案15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>NaOH(其中X是CI或l)H+(其中X是BnO》在本發(fā)明的方法H中，將一種雙環(huán)內(nèi)酯式52化合物轉(zhuǎn)化成式56的亞曱基化合物。式56的亞曱基化合物與鳥嘌呤前體如2-氨基-6-氯嘌呤(式28的嘌呤化合物，X-C1)偶合，得到碳環(huán)核苷一式57的亞甲基化合物。式57的亞甲基化合物隨即通過去保護(hù)和水解步驟轉(zhuǎn)化成式21化合物。方法H的實(shí)施方案示于方案15。式52化合物可以用氧氮雜環(huán)丙烷試劑(例如(1S)-(+)-(10-樟腦磺?；?氧氮雜環(huán)丙烷)和一種非親核性強(qiáng)堿，優(yōu)選二三甲基曱硅烷基氨基化鈉(NaHMDS)，在THF中處理，生成式53化合物。在用例如MeOH猝滅反應(yīng)之后，式53化合物可通過在MeOH中用適當(dāng)?shù)臍浠镌噭?例如硼氫化鈉)處理，直接還原其內(nèi)酯部分，生成式53A化合物。式53A化合物的連位二醇可以通過用氧化劑例如高碘酸鈉、高錳酸鉀或氧化釕處理被氡化裂解。生成的含搭中間體53B可以隨后用合適的氫化物試劑(例如硼氫化鈉)還原，生成式54的二醇。式54的二醇的伯醇部分可以選擇性地轉(zhuǎn)化成合適的離去基團(tuán)，這優(yōu)選使用式R、02C1的磺?；噭?，其中W是d-C6烷基、三氟甲基、苯基或取代的苯基(被C廣C6烷基或d-C6烷氧基取代)。例如，將式54的二醇用對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)、一種叔胺堿(例如吡啶)和催化數(shù)量的4-N，N-二甲基氨基吡啶處理，將伯醇轉(zhuǎn)化成甲苯磺酸酯基。該仲醇用?；瘎；怎サ男问奖槐Ｗo(hù)，生成式55化合物。優(yōu)選該仲醇用式112<:(=0)的酰基保護(hù)，其中W是烷基、芳基、芳烷基，它們均可被取代。更優(yōu)選W是甲基，于是式55化合物中的?；Ｗo(hù)基團(tuán)是乙?；Ｒ环N優(yōu)選的醜化劑是式I^C(0)Y?；瘎?，其中Y是一個(gè)離去基團(tuán)。例如，該酰化劑可以是一種酸酐、?；鹊取⑹?5化合物用一種捵化物鹽(例如碘化鋰)和強(qiáng)堿(例如DBU)處理，進(jìn)行中間體碘化物的消除反應(yīng)。向堿性的反應(yīng)混合物中直接加入MeOH進(jìn)行?；サ乃?，形成式56的亞甲基化合物。式56的亞曱基化合物可以利用例如硅膠色謙法被進(jìn)一步純化。式56的亞甲基化合物作為合適的化合物用于和鳥噪呤前體(式28的噤呤化合物，其中X是C1、Br或節(jié)氧基)偶合。例如，式56的亞曱基化合物在Mitsonobu條件下用2-氨基-6-氯嘌呤處理，得到式57的亞曱基化合物。優(yōu)選Mitsonobu條件包括用DEAD和三苯膦處理。式57的亞曱基化合物可以利用例如硅膠色譜法進(jìn)一步純化。式57的亞甲基化合物向式21化合物的轉(zhuǎn)化可以通過甲硅烷基酸部分的去保護(hù)和噪呤部分上的6-X基團(tuán)的水解來完成。通過用氟化物離子(例如氟化四烷基銨試劑，如氟化四丁銨在THF中)處理將兩個(gè)甲硅烷基醚部分裂解，得到式39化合物。在其中噪呤部分有6-氯或碘基團(tuán)的該方法的實(shí)施方案中，該6-卣基團(tuán)通過將式39化合物用堿或酸的水溶液(優(yōu)選堿水溶液，例如2N氫氧化鈉溶液)處理而被水解，得到式21化合物。在其中X是6-0-節(jié)氧基的該方法的實(shí)施方案中，6-氧代基團(tuán)的轉(zhuǎn)化可以采用酸性條件，例如2NHC1來進(jìn)行.式21化合物可以利用例如硅膠色譜法進(jìn)一步純化。在方法H中，可以使用純手性的式49雙環(huán)內(nèi)酯作為制備式52化合物的起始物，它可以按照Miyaji，K等，TetrahedronLett"1991，4557中所述制備。式49的雙環(huán)內(nèi)酯可以用低聚甲醛在冰乙酸和硫酸混合物中處理，在雙鍵上加上甲醛。這一處理形成了式50的二乙酸酯。式50的二乙酸酯隨后與堿(例如碳酸鉀)在醇溶劑(例如MeOH)中撹拌，水解乙酸酯部分，形成式51的二醇.式51的二醇的醇部分可以通過用式ReRd2SiY(其中Re、Rd和Y同以上在方法E中的說明)的甲硅烷基化試劑處理該二醇而以甲硅烷基醚基團(tuán)的形式被保護(hù)，形成式52化合物。在方法H的一項(xiàng)實(shí)施方案中，該曱硅烷基化試劑是叔丁基二甲基氯(TBSC1)。方法I方案16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>與本發(fā)明的方法H相似，本發(fā)明的方法I包括由純手性雙環(huán)內(nèi)酯中間體(式52化合物)制備式56的亞甲基化合物。式56的亞甲基化合物與鳥噤呤前體(式28的噤呤化合物)的偶合和隨后將所形成的碳環(huán)核苷轉(zhuǎn)化成式21化合物也與方法H中使用的方法相似。然而，由式52化合物制備式56的亞曱基化合物是利用與方法H中使用的不同的合成方法完成的。方法I的一項(xiàng)實(shí)施方案示于方案16。在方法I中，式52化合物的內(nèi)酯部分在受控的反應(yīng)條件下被還原，生成式59的鄰位羥基內(nèi)醚。例如，式52化合物可以用氫化物試劑(例如氫化二異丁基鋁)在曱苯中在25TC處理，還原成鄰位羥基內(nèi)醚氧化態(tài).該還原產(chǎn)物式59的鄰位羥基內(nèi)酸隨后用氧化劑裂解，例如在紫外照射(日光燈)下在DCM中用氧化劑例如碘苯二乙酸酯裂解，得到式60的碘化物。式60的碘化物可以用強(qiáng)堿例如DBU處理，進(jìn)行碘化物部分的消除反應(yīng)，同時(shí)在水處理加工時(shí)除去曱酸酯，形成式56的亞曱基化合物。式56的亞甲基化合物可以在例如以上方法H中對(duì)式56亞曱基化合物轉(zhuǎn)化成式57化合物所述的條件下，與鳥噤呤前體如2-氨基-6-碘嘌呤(式28的嘌呤化合物，其中X是I)偶合。形成的碳環(huán)核苷(化合物39)可以利用例如方法H中的方法轉(zhuǎn)化成式21化合物。方法J方案17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>本發(fā)明的方法J描述了制備式21化合物的另一方法(方案17)。方法J包括形成式89的亞曱基化合物，隨后使該亞甲基化合物與一種鳥嘌呤前體(例如2-氨基-6-碘噤呤)在Mitsonobu條件下偶合，產(chǎn)生碳環(huán)核苷中間體式90亞曱基化合物，除去化合物90的保護(hù)基團(tuán)并將X基團(tuán)水解，得到式21化合物。式89的亞甲基化合物由按照美國(guó)專利5，206，244的實(shí)施例1中所述制備的式82環(huán)氧化環(huán)戊烷制備。將化合物82的仲醇部分以式ReRd2SiO-的曱硅烷基醚的形式保護(hù)，其中Re和Rd如以上方法E中所述。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式82化合物的仲醇部分以叔丁基二曱基甲硅烷基醚的形式被保護(hù)。該伯醇通過用鈀/碳將83的節(jié)基催化還原而去保護(hù)，得到化合物84。式86化合物通過一個(gè)堿催化的消除反應(yīng)制備。在該程序的笫一步中，式84的伯醇利用式I^S02C1(其中R"如以上方法F中所述)的磺化劑轉(zhuǎn)化成合適的離去基團(tuán)，得到式85化合物。然后利用強(qiáng)堿，例如叔丁醇鉀，在合適的溶劑(例如THF)中進(jìn)行烷基或(取代的)苯磺酸的消除反應(yīng)，得到式86化合物中的環(huán)外亞曱基部分。然后將羥甲基部分置于和式86化合物的環(huán)外亞曱基部分相鄰的環(huán)戊烷環(huán)上，形成式87化合物。為有效地進(jìn)行此轉(zhuǎn)化反應(yīng)，優(yōu)選進(jìn)行碳親核體與式86化合物的環(huán)氧化物的區(qū)域選擇性1，2-加成。最好是，該碳親核體是1，3-二噻烷的碳負(fù)離子，例如1，3-二噻烷的鋰鹽，它加合到烯丙位，生成式87化合物。1，3-二噻烷的鋰鹽可以利用親核的強(qiáng)堿，例如正丁基鋰、二異丙基氨基化鋰、六甲基二硅氮化鋰等，在醚類溶劑如THF中形成。優(yōu)選加入一種螯合劑如1，4-二氮雜雙環(huán)[2丄2]辛烷(DABCO)以增強(qiáng)此過程的效率。該反應(yīng)優(yōu)選在25"€以下，更優(yōu)選在約-15TC以下進(jìn)行，以確保高的區(qū)域選擇性。此加成反應(yīng)的區(qū)域選擇性優(yōu)選>10:1，更優(yōu)選>15:1。式87化合物的二噻烷基甲基容易利用水解反應(yīng)后進(jìn)行還原而轉(zhuǎn)化成醇。水解成中間體醛是通過將式87化合物與碳酸鈣和碘甲烷的混合物在乙腈水溶液中攪拌進(jìn)行的。二硫縮醛的其它水解方法是本領(lǐng)域公知的，包括在Greene,T.W.;Wuts，P.G.M.ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,2ndEdition;WileyandSons:NewYork,1991，pp.199-201中所述的方法。該中間體醛可以用合適的氬化物試劑例如硼氫化鈉還原，得到式88化合物。式88化合物通過醇基團(tuán)的?；D(zhuǎn)化成適合與被保護(hù)的鳥噪呤衍生物偶合的化合物。式R2C(=0)-的?；?其中R"如以上對(duì)方法H所述)可以作為保護(hù)基起作用。W優(yōu)選是甲基，于是酰基為乙?；?。然后用氟化物離子如氟化四丁銨將甲硅烷基醚基裂解，得到式89的亞曱基化合物。式89化合物與合適的鳥嘌呤前體(例如2-氨基-6-碘噪呤)偶合，得到碳環(huán)核苷中間體式90亞甲基化合物。在另一實(shí)施方案中，2-氨基-6-氯嘌呤或2—氨基-6-卡氧基噪呤可以作為鳥嘌呤前體使用。式90的亞甲基化合物可以通過合適的水解方法轉(zhuǎn)化成式21化合物。例如，酯基可以通過用堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉)處理被裂解，6-鹵基可以通過在堿水溶液中加熱被水解。在本方法的其中使用2-氨基節(jié)氧基嘌呤作為鳥嘌呤前體的實(shí)施方案中，6-卡氧基用酸例如HC1水解。方法K樹脂純化本發(fā)明的另一方面是使用樹脂吸附法分離和純化式21化合物或其中間體。此方法使用含化合物21的粗混合物或含有恩替卡韋中間體及其它試劑的混合物，例如，由在氧化性脫甲硅基化反應(yīng)中于KF和KHC03存在下用過氧化氫處理化合物21的中間體形成的氧化混合物。式21化合物以2.2mg/mL、優(yōu)選以1.5mg/mL溶于水中。化合物21和相關(guān)化合物被特異地吸附在樹脂上，而無機(jī)鹽則通過樹脂。然后用水洗樹脂床以除去任何額外的鹽，化合物21或與其相關(guān)的化合物(例如中間體或前體)則通過用有機(jī)溶劑沖洗而從樹脂上洗脫。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，該有機(jī)溶劑包括MeOH和水的混合物，優(yōu)選40-60%MeOH:40-60%水，更優(yōu)選45-55%MeOH:45-55%水，最好是50:50的MeOH和水，因?yàn)?0%MeOH能提供化合物21或其相關(guān)化合物的最佳分離，它隨后被濃縮和結(jié)晶以得到純化合物。這里所說的"純"意味著化合物的純度大于或等于97%，更優(yōu)選99%。最好是，用高效液體色譜(HPLC)法測(cè)定的所有雜質(zhì)的峰小于0.1%面積。適合用于此吸附方法的樹脂是對(duì)非極性分子有選擇性的疏水性樹脂。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，該樹脂是苯乙烯基樹脂。更優(yōu)選的是，將笨乙烯基樹脂溴化以具有更大的強(qiáng)度和耐磨蝕性。具有這樣的性質(zhì)的樹脂實(shí)例包括但不限于SP207Sepabeads,SP700Sepabeads，DiaionHP20,DiaionSP70,DiaionSP825，DiaionSP850,DiaionHP2MG甲基丙烯酸酯，AMBERLITEXAD4,AMBERLITEXAD7HP，AMBERLITEXAD16，和AMBERLITEXAD1600。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用SP207作為樹脂，因?yàn)樵摌渲哂心湍ノg性，可長(zhǎng)期循環(huán)使用，并且能耐受極端的有機(jī)溶劑條件、溫度和pH，特別適用于純化化合物21和與其相關(guān)的化合物。以下實(shí)施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明，但是當(dāng)然不應(yīng)認(rèn)為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。具體實(shí)施方式實(shí)施例1制備1S-(la，3oc，4p)-2-氨基-1,9-二氬-9-4-羥基-3(羥曱基)-2-亞曱基環(huán)戊基1-6H-噤呤-6-酮(21)的方法(la，4a，5a)—7，7-二氯一4一(二曱基苯基曱硅烷基)雙環(huán)3.2.0庚-2-烯-6-酮(63)的制備向裝有機(jī)械攪拌器、500mL加液漏斗、溫度計(jì)和氬氣入口的3升三口燒瓶中裝入苯基二甲基氯硅烷(153.6g，O.卯mol)和無水THF(320mL)。將燒瓶冷卻至-78"C，在攪拌下于1小時(shí)內(nèi)加入環(huán)戊二烯鈉(441mL，2.04MTHF溶液，0.90mol)。將反應(yīng)混合物攪拌約2小時(shí)，然后于2小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂良s01C。此時(shí)假定反應(yīng)已完全。加入冷水(-150mL)使反應(yīng)猝滅，溫?zé)嶂?5TC。將混合物用己烷(~100mL)稀釋，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。分離出有機(jī)層，水層用己烷(200mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(200mL)洗，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到深棕色油狀的二烯粗品(177g，~98°/。產(chǎn)率)，該二烯粗品不經(jīng)純化直接用于下一反應(yīng)。在裝有機(jī)械攪拌器、500mL加液漏斗、溫度計(jì)和氬氣入口的3升三口燒瓶中裝入以上反應(yīng)的二烯(176.5g，0.88mol)和己烷(600mL)。將該混合物冷卻至約-10TC，于5分鐘內(nèi)加入二氯乙酰氯(173mL，1.80mol)。向此攪拌的混合物中于1小時(shí)內(nèi)加入EtsN(251mL，1.80mol)的己烷(400mL)溶液。形成的混合物在0-41C攪拌約3小時(shí)，然后在室溫下攪拌約IO小時(shí)以完成反應(yīng)。加入水(400mL)使反應(yīng)猝滅。室溫下攪拌約30分鐘后，將溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，分離出有機(jī)層。水層用己烷(300mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(250mL)、碳酸氫鈉(5%,250mL)和水(500mL)洗。將合并的濾液減壓濃縮。形成的深色油在高真空下進(jìn)一步干燥，得到307g粗制的標(biāo)題化合物。反-5-(二曱基苯基甲硅烷基)-2-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-l-羧酸(64)的制備在裝有機(jī)械攪拌器、500mL加液漏斗、溫度計(jì)和氬氣入口的3升三口燒瓶中裝入以上得到的化合物63(211g，0.68mol)、叔丁醇(348g)、水(710ml)和EhN(343g，3.39mol)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，冷卻至-10t:，于30分鐘內(nèi)加入碳酸鉀(300g，2.17mol)。30分鐘后分批加入硼氫化鈉(13.6g，0.359mol)。1小時(shí)后撤除冷卻浴，緩慢溫?zé)岱磻?yīng)混合物。將反應(yīng)混合物小心地用水(800mL)猝滅，調(diào)節(jié)pH至3.0，形成的混合物用EtOAc(800mL)萃取。將有機(jī)萃取液減壓濃縮。形成的深色油在高真空下進(jìn)一步千燥，得到185g外消旋的標(biāo)題化合物.(1R，5S)-5-(二甲基笨基甲硅烷基)-2-(羥曱基)-2-環(huán)戊烯-l-羧酸，(1R，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇(1:1)鹽(65A)的制備在裝有機(jī)械攪拌器、加液漏斗、溫度計(jì)和氬氣入口的3升三口燒瓶中加入化合物64(185g，0.67mol)、無水乙醇(925g)和R，R-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇(102g，0.483mol)，加熱至501C。向溶液中加入鹽65A晶種，在40TC放置5小時(shí)。得到的晶體在布氏漏斗上過濾，用乙醇洗。將固體干燥，得到標(biāo)題化合物，自環(huán)戊二烯鈉算起產(chǎn)率為~28.3%(94g)。該產(chǎn)物具有98%AP和99%ee的純度。(1R，5S)-5-(二曱基笨基甲硅烷基)-2-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-l-羧酸曱酯(66)的制備向裝有機(jī)械攪拌器、加液漏斗和溫度計(jì)的2升三口燒瓶中裝入65A(390g，0.8mol)和MeOH(800mL)。將反應(yīng)混合物冷卻至約O"C。在攪拌下向反應(yīng)瓶中緩慢加入濃硫酸(123g，1.2mol)。加完酸后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約12小時(shí)以完成反應(yīng).待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮以除去約500mLMeOH。殘余物用EtOAc(600mL)和水(1000mL)稀釋。將該混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分離出有機(jī)層。水層用EtOAc(600mL)萃取。合并的有機(jī)層用飽和碳酸氬鈉(500mL)、水(500mL)、鹽水(500mL)洗，減壓濃縮，得到棕色油狀的標(biāo)題化合物(224g)。[1R-(la，2a，3(3，5oc)-3-(二曱基苯基曱硅烷基)-6-氧雜雙環(huán)3.1.01己烷-1,2-二甲醇(72)的制備在氬氣氛下向裝有機(jī)械攪拌器、加液漏斗和溫度計(jì)的5升三口燒瓶中加入活化的分子篩(224g)和DCM(1000mL)。將溶液冷卻至約-301C。加入DIPT(18g，0.08mol)，將混合物在-30"C攪拌約20分鐘。然后向反應(yīng)混合物中加入異丙醇鈦(IV)(18.2mL，0.064mol)。將反應(yīng)混合物在-30TC攪拌約20分鐘。在-30TC下經(jīng)注射器向反應(yīng)混合物中加入DCM(500mL)中的化合物66(224g，0.8摩爾)。將反應(yīng)混合物在-30TC攪拌約20分鐘。利用加液漏斗向反應(yīng)混合物中加入TBHP(308mL，5M/癸烷，1.6mol)，并保持反應(yīng)溫度在-20lC至-30TC之間。加完TBHP之后，將反應(yīng)混合物在-20TC至-30TC之間攪拌約2小時(shí)。反應(yīng)完全后，加入亞硫酸氫鈉(250g亞硫酸氫鈉在500mL水中)水溶液猝滅過量的過氧化物。加完亞硫酸氫鈉后，將混合物攪拌30分鐘，經(jīng)硅落土墊層(CeliteHyflo)過濾。將濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，分離出水層。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(1000mL)洗，然后用水(500mL)洗。將有機(jī)層減壓濃縮，得到油狀的環(huán)氧化物粗品(276g)。在氬氣下向裝有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的3升三口圓底燒瓶中加入上面得到的環(huán)氧化物(276g，0.8mol)和IPA(800mL)。將形成的溶液在水浴中冷卻至約0TC，向其中分批加入固體硼氬化鈉(68g，1.6mol)。加完后撤除冷卻浴，將反應(yīng)混合物攪拌約16小時(shí)以便完成反應(yīng)。待反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨溶液(2000mL)以猝滅過剩的硼氫化物。在硼氫化物完全猝滅后，用EtOAc(1200mL)萃取反應(yīng)混合物。有機(jī)層用水(500mL)、鹽水(500mL)洗，減壓濃縮得到淺黃色標(biāo)題化合物(251g)。1S-(la，2(3,3a，4(3)-1-2-氨基-6-(苯基曱氧基)-9H-嘌呤—6-基1-4—(二曱基苯基甲硅烷基)一2-羥基-2,3-環(huán)戊烷二甲醇(73，X-BnO)的制備向裝有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的3L三口圓底燒瓶中加入2-氨基-6-節(jié)氧基嘌呤(193g，0.8mol)、氫氧化鋰一水合物(33.6g，0.64mol)和在DMF(800mL)中的化合物72(251g，0.8mol),將混合物加熱至801C，攪拌約20小時(shí)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc(3000mL)萃取。有機(jī)萃取液用鹽水(1500mL)洗。將有機(jī)層用檸檬酸(1000mL)、鹽水(1000mL)洗，減壓濃縮，得到三元醇粗品(330g)，為粘稠的棕色油。將該產(chǎn)物自EtOAc-己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(~225g)，為晶狀固體。1S—(la，3a，4(3)-2-氨基-9-『4—(二曱基苯基曱硅烷基)-3-(羥甲基)一2-亞甲基環(huán)戊基l-l,9-二氫-6H嘌呤-6-酮(71)的制備在氬氣氛下向裝有機(jī)械攪拌器、分液漏斗、溫度探頭和氬氣入口的一只在烘箱干燥過的2.0升三口燒瓶中加入化合物"73(T7.5g，0.1493mol)、對(duì)曱苯磺酸吡咬镥(1.875g，0.007465mol)和DCM(371mL)將形成的漿體攪拌并冷卻至0TC。在約15分鐘內(nèi)緩慢加入乙酸二乙氧基甲酯(122mL，0.7465mol)。在一'J、時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。待起始物消耗完全后，將得到的棕色反?yīng)混合物在攪拌下慢慢加到碳酸氫鈉飽和溶液(775mL)中。形成的混合物用EtOAc(1000mL)萃取。將有機(jī)層減壓濃縮，得到粘稠棕色油狀的二氧雜環(huán)戊烷混合物(~125g),將其轉(zhuǎn)移到一只2升的三口圓底燒瓶中。該燒瓶還加入乙酸酐(279mL，2.96mol)，在約120TC加熱30分鐘。在起始物完全耗盡后，將反應(yīng)混合物冷卻至-65TC，加入甲醇(745mL)。在保持溫度為65TC下攪拌反應(yīng)混合物40分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水(5-10mL),冷卻至約45TC，加入濃鹽酸(220mL)，將反應(yīng)混合物重新在65"C加熱4小時(shí)。將混合物冷卻至20TC，用己烷-叔丁基甲基酸(9:1)混合物(l500mL)萃取。有機(jī)萃取液減壓濃縮。殘余物轉(zhuǎn)移至一只3升三口燒瓶中并加熱至55TC,在此溫度下加入10NNaOH(413mL)將溶液的pH調(diào)節(jié)至約12.8。將反應(yīng)混合物加熱至751C,在此溫度下攪拌~4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中慢慢加入濃鹽酸(30mL)，調(diào)節(jié)至pH為7，并將反應(yīng)混合物于4小時(shí)內(nèi)冷卻至20"C。將該漿體過濾，濾餅依次用冷MeOH-水(3:7)混合物(200mL)、水(800mL)和叔丁基曱基醚(150mL)洗。將淺棕色的粗產(chǎn)物干燥，得到標(biāo)題化合物(37.7g，64°/。)。[1S-(la,3oc，4P)1-2-氨基—1，9—二氫-9-4-羥基-3-(羥曱基)-2-亞甲基環(huán)戊基1-6H-噪呤-6-酮(21)的制備在一只烘箱干燥過并裝有機(jī)械攪拌器、加液漏斗、溫度探頭和氬氣入口的2升三口圃底燒瓶中，加入化合物71(34.1g，86.2mol)、乙酸(40.4mL，8當(dāng)量)和乙酸-三氟化硼絡(luò)合物(38mL)。將反應(yīng)混合物加熱至95"C，攪拌4小時(shí)，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用MeOH(200mL)稀釋，用KOH(10N，~220mL)水溶液猝滅反應(yīng)并將pH調(diào)至約9.5。向溶液中依次加入碳酸氫鉀(17.9g)和過氧化氫水溶液(30%重量，39g)。將形成的溶液溫?zé)嶂?01C并攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至5-101C，于30分鐘內(nèi)分批加入亞硫酸氳鈉(16.2g)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮以除去大部分MeOH。得到的黃色半固體被冷卻至-5"C，加濃鹽酸(-55mL)調(diào)節(jié)pH至0.15。形成的溶液用乙酸乙酯(500mL)萃取并加入KOH水溶液(ION，~48mL)以便調(diào)節(jié)pH至11。將溶液攪拌l小時(shí)，用HC1(4mL)調(diào)節(jié)pH至-7。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)，5TC下攪拌3小時(shí)。過濾收集固體，高真空下干燥16小時(shí)。將該固體重新溶于90lC的水(600mL)中。將該透明溶液冷卻至約55-60TC,加入化合物21的晶種。令溶液冷卻至室溫放置5小時(shí)。過濾收集形成的白色晶體，在50TC真空干燥16小時(shí)以得到標(biāo)題化合物(12.9g)。實(shí)施例2制備[1S-(lcc，3(x，413)1-2-氨基—1,9-二氫-9-4_羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基1-6H-噪呤-6-酮(21)的方法(1R，5S)-5-(二甲基笨基甲硅烷基)-2-『(1一甲氣基-1-曱基乙氣基)曱基1-2-環(huán)戊烯-l-甲醇(75)的制備在氬氣氛下向一只裝有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的1升三口圓底燒瓶中加入化合物66(29.6g，0.1mol，按實(shí)施例1中所述得到)和甲苯(50mL)。將形成的溶液在冰浴中冷卻至OTC，加入2-甲氧基丙烯(95mL，l.Omol)。在OTC下加入對(duì)甲苯磺酸吡咬鏡(0.5g，0.002mol)，形成的混合物在0TC攪拌IO分鐘。撤除冷卻浴，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物冷卻至-78TC。加入三乙胺(27mL，0.2mol)以保持反應(yīng)'混合物為堿性環(huán)境。在-78TC下加入LAH(1M的THF溶液，O.lmol),30分鐘后撤除冷卻浴，令反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物在室溫下攪拌l-2小時(shí)，冷卻至OTC，加入2NNaOH(20mL)。加完后將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘并過濾。用DCM(400mL)洗過濾墊。有機(jī)濾液用鹽水(100mL)洗，減壓濃縮，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(35g)。(4S，5R)-4-(二曱基苯基曱硅烷基)-5-『(苯基甲氯基)甲基1-l-環(huán)戊烯-l-甲醇(76)的制備在氬氣氛下向裝有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的250mL三口圓底燒瓶中加入化合物75(35g，0.1mol)和THF(60mL)。向溶液中加入NaH(6g，60%，礦物油懸浮液，0.15mol)。將該混合物在60"C加熱一小時(shí)，然后冷卻至室溫。向懸浮液中加入芐基溴(23.8mL，0.2mol)和溴化四丁銨(10g，0.03mol)。將反應(yīng)混合物在701C加熱6小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入1，9-二氮雜雙環(huán)[5.4.0十一碳-7-烯(45mL，0.2mol)，在50TC加熱45分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用INHC1調(diào)節(jié)至pH1以猝滅反應(yīng)，用EtOAc-己烷混合物(250mL)萃取。有機(jī)層用水(500mL)、鹽水(100mL)洗，減壓濃縮，得到棕色油狀標(biāo)題化合物(42g)。1R-(la，2a，3(3，5a)l-3-(二曱基苯基曱硅烷基)一2-(苯基曱氣基)曱基1-6-氣雜雙環(huán)『3丄01己烷-1-甲醇的制備在氬氣氛下向烘箱干燥過的一只裝有機(jī)械攪拌器、溫度探頭和氬氣入口的1升三口圓底燒瓶中加入活性分子篩(35g)和DCM(160mL)。將該溶液冷卻至約-301C。向反應(yīng)混合物中依次加入DIPT(2.34g，0.01mol)和異丙醇鈥(IV)(2.36mL，0.008mol)。將反應(yīng)混合物在-30TC攪拌約20分鐘。加入在DCM(40mL)中的粗制的化合物76(42g，~0.1mol)，攪拌約30分鐘。在-30TC向反應(yīng)混合物中加入TBHP(40mL，0.2mol)。加完TBHP后，將反應(yīng)混合物在-30*0攪拌約5小時(shí)以完成反應(yīng)。加入亞硫酸氫鈉(20g)水溶液以猝滅多余的過氧化物。將混合物經(jīng)過帶有硅藻土(HyfloCelite)墊的布氏漏斗過濾。濾液用NaHC03飽和溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗。將有機(jī)層減壓濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物粗品(60g，>100%物料平衡)。IR-(la，2a，3!3，5aH-5-『2-氨基-6-(苯基曱氧基)-9H-噤呤-9-基1-3-(二曱基苯基甲硅烷基)-1-羥基-2-(苯基甲氣基)甲基l環(huán)戊烷甲醇(78A，X=BnO)的制備向裝有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的一只l升三口圓底燒瓶中加入2-氨基-6-節(jié)氧基噪呤(24g，O.lmol)、氫化鋰(0.48g，0.06mol)和DMF(40mL)。將混合物于氬氣氛下在601C加熱約1小時(shí)。加入在20mLDMF中的化合物77(60g，0.1mol)。將反應(yīng)混合物在1051C加熱5小時(shí)，冷卻至室溫并用EtOAc(600mL)稀釋。有機(jī)層用鹽水(300mL)洗、1M檸檬酸(150mL)和NaHC03溶液(100mL)洗。將有機(jī)層減壓濃縮，得到油狀的粗制標(biāo)題產(chǎn)物(60g)。將其自EtOAc和己烷中結(jié)晶，得到23g標(biāo)題化合物，為晶狀固體.IS-(la，3a，5P)1-2-氨基-9-4-(二曱基苯基甲硅烷基)-2-亞甲基-3-(苯基甲氣基)甲基1環(huán)戊基1-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(79)的制備在氬氣氛下，向一只裝有機(jī)械攪拌器、加液漏斗、溫度探頭和氬氣入口的經(jīng)烘箱干燥的lOOmL三口圓底燒瓶中，加入化合物78A(12.2g，0.02mol)、對(duì)甲苯磺酸吡咬镥(0.25g，0.001mol)和DCM(20mL)。將形成的溶液在室溫下攪拌，加入DEMA(16mL，0.1mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。待起始物完全耗盡后，用NaHC03飽和溶液(100mL)猝滅形成的反應(yīng)混合物，用EtOAc(100mL)萃取。有機(jī)層用鹽水(2x50mL)洗，減壓濃縮，得到粘稠油狀的二氧雜環(huán)戊烷混合物，將其轉(zhuǎn)移到一只裝有機(jī)械攪拌器、冷凝管、溫度探頭和油浴的250mL三口圓底燒瓶中。向此燒瓶中加入乙酸酐(20mL，0.2mol),形成的混合物在120TC加熱15小時(shí)。待起始物耗盡后，將反應(yīng)混合物冷卻至約60匸，加入MeOH(50mL)。向反應(yīng)混合物中加入鹽酸溶液(50mL，6N)，溫度升至701C，攪拌6小時(shí)。在此期間加入一份50%MeOH水溶液(50mL)。將反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮以除去多余的MeOH(150mLMeOH)。將得到的混合物溫?zé)嶂羱50-551C。加入NaOH(10N)將溶液的pH調(diào)節(jié)至-6.5。形成的懸浮液在約501C下攪拌1小時(shí)，然后在2小時(shí)內(nèi)冷卻至28TC。濾出固體，用1:2的MeOH/水(80mL)、水(100mL)洗，干燥，得到標(biāo)題化合物(7.65g)。78A向79轉(zhuǎn)化的另一方法將化合物"A(5kg)溶于曱苯(17L)中，用對(duì)曱苯磺酸吡啶鏡(110g，0.05mol)和DEMA(5.33kg，4mol)在室溫下處理，得到原酸酯的非對(duì)映體混合物。用NaOH水溶液猝滅反應(yīng)，同時(shí)保持pH高于7.5。加入叔丁基甲基醚(70L)，分離兩層。將富含產(chǎn)物的有機(jī)層通過共沸蒸餾干燥至水含量低于0.1%。向該甲苯相反應(yīng)混合物中加入丁基化羥基甲苯(10kg)和冰乙酸(0.99kg,2當(dāng)量)及乙酸酐(10.9kg，13.2當(dāng)量)，將該混合物加熱至120-125TC保持幾小時(shí)。在此烯化反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物加到MeOH(80L)和鹽酸(6N，21.6L)中，同時(shí)保持溫度低于35TC。將反應(yīng)混合物加熱至60-65TC實(shí)現(xiàn)去乙酰基化。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用庚烷(2x35L)洗，以除去丁基化羥基曱苯。分離兩層，將富產(chǎn)物的含水甲醇層加熱至55-65TC,加水(14.2L)后于2-5小時(shí)內(nèi)冷卻至室溫，以進(jìn)行化合物79的鹽酸鹽的晶化。將該晶體漿過濾，用水(2x20.2L)和庚烷(2x30L)洗。將濾并在60-6510干燥至水份少于3.5%(3.64kg，85.6%產(chǎn)率)。將以上的式79化合物的鹽酸鹽(1.26kg)懸浮在MeOH(13L)中，加熱至55-651C使其完全溶解。用1NNaOH(約1.5L)將溶液的表觀pH調(diào)節(jié)到5.4-6.4，同時(shí)保持溫度為50至65",將該游離堿漿體在50-65*C再保持60-90分鐘，然后緩慢地于90-120分鐘內(nèi)冷卻至室溫。在45-60分鐘內(nèi)再加水(約1.5L)，用lNHCl或NaOH將pH重新調(diào)節(jié)至5.5至6，4。將該晶體漿過濾，依次用l:l的MeOH:水(2.6L)、水(2.8L)和庚烷(4L)洗。將濾餅在真空烘箱中于60-65TC干燥至水份含量低于1%(1.03kg，85%)。該游離堿可以從曱苯/庚烷中重新沉淀，以90-93%的產(chǎn)率得到高度純化的79化合物，99%AP，效價(jià)>99.0%?；衔?8A向化合物79的甲磺酸鹽轉(zhuǎn)化的另一方法在氮?dú)庀聦?8A(50.0g，82.06mmol)、原甲酸三異丙酯(46.85g，246.2mmol)和TFA(7.02g，61.57mmol)在甲苯(300mL)中的溶液于室溫下攪拌l小時(shí)。向此溶液中加入丁基化羥基曱笨(50g)、乙酸酐(100mL)和水乙酸(4.93g，82.10mmol)，將溶液加熱至120"C。將反應(yīng)溶液在120"C保持12.5小時(shí)后，將該深色溶液冷卻至室溫，以保持溫度為5-101C的加料速度加到甲磺酸(63.40g，659.70mmol)在水(300mL)中的冷(41C)溶液中。在5-IO"C下攪拌該反應(yīng)混合物15分鐘，以保持溫度在5-IO"C的加料速度加入MeOH(600mL)。在5-IOTC下攪拌15分鐘，將反應(yīng)混合物加熱至65TC并保持12小時(shí)。冷卻至室溫后，粗制的反應(yīng)混合物用庚烷(300mL)洗，分離兩層。向富產(chǎn)物的水層中加入額外的MeOH(200mL)，再用庚烷(300mL)萃取。將反應(yīng)混合物加熱至65"C，加水(500mL)，保持溫度在55-65TC以誘發(fā)甲磺酸鹽結(jié)晶。將反應(yīng)混合物冷卻至IOTC，濾出固體，用水(200mL)洗，在50TC真空干燥，得到39.5g式79化合物的曱磺酸鹽，AP99.6%，純度86.4%。1S-(la，3oc，4(3)1_2-氨基一1,9-二氬-9-4-羥基_3-(羥曱基)-2-亞甲環(huán)戊基l-6H-噤呤-6-酮(21)的制備向裝有磁攪拌器、氮?dú)馊肟?、油浴和溫度探針?00mL圓底燒瓶中加入式79化合物(7.2g，4.7mmol)和三氟化硼一乙酸絡(luò)合物(12.3mL，88.2mmo1)。將反應(yīng)混合物在~70"C加熱3.5小時(shí)，冷卻至室溫，用MeOH(80mL)/H20(4mL)稀釋。將混合物用KOH(ION，~40mL)中和至pH~9.6。向溶液中加入碳酸氫鉀(4.45g,44.1mmol)，將形成的懸浮液溫?zé)嶂磷罡呒s60"C。加入過氧化氫(30%重量的水溶液，7.49g,73mmo1)，然后將反應(yīng)混合物在65TC加熱11小時(shí)，將形成的混合物冷卻至O"C，加入亞硫酸氫鈉(4.42g)。從反應(yīng)混合物中除去MeOH，形成的混合物用水(50mL)稀釋，用HCl酸化至pH-0.5。該混合物用甲基叔丁基醚(100mL)洗，用NaOH(10N)中和至pH6.7。將得到的溶液冷卻至室溫并攪拌6小時(shí)使產(chǎn)物結(jié)晶。過濾收集白色的晶狀固體，得到2.05g標(biāo)題化合物。利用曱磺酸鹽將化合物79轉(zhuǎn)化成21的另一方法將化合物79(30g，61.77mmo1)在二氯曱烷(90mL)中的溶液冷卻并用甲磺酸(卯mL)處理。形成的深色溶液在18-25TC攪拌，直至HPLC分析表明反應(yīng)已完全。然后將反應(yīng)混合物加到45%KOH水溶液(155mL)和MeOH(1.8L)的10-151C混合物中猝滅反應(yīng)。過濾除去所形成的曱磺酸鉀鹽。將濾液濃縮，用水乙酸(17mL)調(diào)節(jié)pH至7.5-8.8，然后用KHC03水溶液(18.6g在82mL水中，3當(dāng)量)、KF水溶液(9.1g在25mL水中，2.5當(dāng)量)和30%過氧化氳水溶液(19.8mL，3.1當(dāng)量)處理。將反應(yīng)混合物保持在60-701C直至用HPLC分析確定化合物21形成完全?；衔?9經(jīng)由化合物110和114轉(zhuǎn)化成化合物21的另一方法『1S-(la，3oc，4&)卜2-氨基-1，9-二氪-9-4-(二曱基羥基曱硅烷基)-2-亞曱基-3-(苯基曱氣基甲基)l環(huán)戊基l一6H-噪呤—6-酮(110)的制備向化合物79(4.85g，lOmmol)在NMP(49mL)中的溶液加入KOH水溶液(45%重量，5.1mL)。將混合物在50"C加熱12小時(shí)后冷卻至室溫。加水(75mL)并保持反應(yīng)溫度低于35TC。將反應(yīng)混合物冷卻至5-IOTC，用鹽酸(6N，~10mL)中和至pH-7，然后在0-5TC攪拌0.5小時(shí)。過濾收集固體，濕的濾餅用水(3x50mL)洗。將固體真空干燥(50TC)24小時(shí)以得到標(biāo)題化合物110(3.66g，產(chǎn)率87%)。1S-(lcc，3a，40)卜2-氨基-1，9-二氪-9-4-羥基-2-亞甲基-3-(苯基甲氣基曱基)環(huán)戊基l-6H-嘌呤-6-酮(114)的制備l在室溫下將KF(0.14g，0.23mmo1)在MeOH(1.4mL)中的溶液加到化合物110(1.0g，2.3mmo1)在MeOH(8.4mL)中的懸浮液里。向形成的懸浮液中加入碳酸氫鉀(0.47g，2.3mmo1)。將該混合物在45"C攪拌0.5小時(shí)以形成透明溶液，加入過氧化氫水溶液(30%重量，1.6mL)。將反應(yīng)混合物在451C加熱3小時(shí)，冷卻至0-5匸。在半小時(shí)內(nèi)分批加入亞硫酸氫鈉水溶液(10%重量，5.0mL)。用鹽酸(6N，~8mL)將混合物慢慢酸化至pBN0.45。濾出形成的固體，濾液用NaOH水溶液(4N，~10mL)中和至pH-8。將混合物在0-5TC攪拌1小時(shí)。過濾收集固體，在40TC下真空干燥24小時(shí)，得到標(biāo)題化合物114(0.66g,產(chǎn)率77%)。1S-(loc，3a，4&)1-2-氨基-1，9-二氫-9-4-羥基-3-(羥曱基)-2-亞曱基環(huán)戊基l-6H-嘌呤-6-酮(21)的制備在約30分鐘內(nèi)，向冷卻至-20lC的化合物114(2.0g，5.44mmo1)在二氯曱烷(20mL)中的溶液中加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M溶液，22mL，22mmo1，4.04當(dāng)量)，在加料期間保持溫度為-19至-23TC。在-20TC再攪拌3小時(shí)后，加入曱醇(14mL)以猝滅反應(yīng)。攪拌反應(yīng)混合物，直到HPLC顯示沒有硼烷酯(-4小時(shí))。加入MTBE(30mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將得到的固體過濾，用MTBE(~5mL)洗，在室溫下真空干燥，得到1.66g化合物21的鹽酸鹽。將該鹽酸鹽(0.72g,2.29mmo1)置于約13mL水中，加熱至約401C。用2NNaOH調(diào)節(jié)pH至7。將得到的稀薄漿體加熱至80-851C，并用活性碳(0.12g)處理。回流30分鐘后，該熱混合物在小的Hyflo過濾墊上過濾。將濾液在3小時(shí)內(nèi)冷卻至室溫，在01C再攪拌2小時(shí)。過濾得到的晶體，用水洗，真空干燥，得到式21化合物(0.32g，自114起總產(chǎn)率44%)?；衔?1的分離和純化化合物21的分離用樹脂吸附法完成，其中將氧化混合物用水稀釋大約20倍(每mL稀釋液流中約lmg化合物21)，裝載在SP207樹脂(lkg)上。該樹脂床先用水洗以除去鹽，用50:50的MeOH:水溶液(約20升)將式21化合物自樹脂洗出。洗脫液經(jīng)過凈化過濾器，在低于或等于55TC的溫度下減壓蒸餾濃縮，至批料體積約為25mL/g化合物21。將形成的漿體加熱至90TC以形成透明的溶液。隨后使透明溶液慢慢冷至室溫使化合物21結(jié)晶。在室溫下攪拌該漿體幾小時(shí)后，濾出化合物21，在室溫下真空干燥，直至產(chǎn)物的水分含量為6-7%重量。此方法以平均產(chǎn)率(自化合物79起)75%得到化合物21，HPLC面積％大于99.9。實(shí)施例3制備1S-(loc，3a，4&)1-2-氨基-1，9-二氳-9-4-羥基-3-(羥曱基)-2-亞曱基環(huán)戊基l-6H-嘌呤-6-嗣(21)的方渣3aS-(3aa，5cc，6&,6aa)l-5-(二甲基苯基甲硅烷基)六氫-6a-(羥曱基)-2-氣代-2H-環(huán)戊并g唑-6-羧酸甲酯(67)的制備在氬氣氛下向裝有磁攪拌器和溫度計(jì)的500mL圓底燒瓶中加入氨基甲酸甲酯(4.5g，60mmo1)和MeOH(40mL).將得到的溶液在冰浴中冷卻至-OTC'加入次氯酸叔丁酯(6.52g，60mmo1)，將形成的混合物在01C攪拌15分鐘。向此溶液中加入氫氯化鈉的甲醇溶液(2.44g氫氧化鈉(60mmol)在40mLMeOH中)，得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該混合物在真空下直接濃縮，得到白色粉狀試劑。向此試劑中加入異丙醇(53mL)和水(26mL)。形成的混合物在室溫下攪拌，直至成為透明溶液。將混合物冷卻至OTC，然后加入化合物66(5.8g，20mmo1，按實(shí)施例1中所述制備)。將混合物攪拌10分鐘，然后加入鋨酸鉀水合物(280mg)。將該混合物在OTC攪拌1.5小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢鑅小時(shí)以完成反應(yīng)。加入硫代硫酸鈉(4g)使反應(yīng)猝滅，室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物經(jīng)由硅藻土床(Celite)過濾，濾液用水(100mL)稀釋，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。有機(jī)層用水(3x50mL)、鹽水(50mL)洗，用硫酸鎂干燥。將有機(jī)層減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(5.9g，產(chǎn)率85%)。3aS-(3aa，5a，6e,6aoc)l-5-(二甲基苯基曱硅烷基)六氫一6a-(碘曱基)一2-氣代一2H-ST、戊并g哇—6-羧酸甲酯(68)的制備在氬氣氛下向裝有磁攪拌器和溫度計(jì)的500mL三口圓底燒瓶中依次加入化合物67(33.75g，96.7mmo1)，DCM(100mL)和吡咬(9.4mL，116mmo1)。將形成的混合物冷卻至0t:。在攪拌下于10分鐘內(nèi)向混合物中慢慢加入三氟曱磺酸酐(19.5mL，116mmo1)，并保持溫度低于5TC。將混合物在同一溫度下攪拌2小時(shí)以完成反應(yīng)。用HC1(1N，2x50mL)和水(3x50mL)洗混合物，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到三氟曱磺酸酯，它在用于下一步驟前不作進(jìn)一步純化。將以上的三氟曱磺酸酯置于裝有丙酮(lOOmL)的500mL圓底燒瓶中，然后冷卻至0°C。在30分鐘內(nèi)向此溶液中分批加入碘化鋰(25g，193mmo1)。室溫下攪拌該混合物3小時(shí)以完成反應(yīng)。將反應(yīng)混合物直接減壓濃縮以除去丙酮。形成的殘余物溶在DCM(100mL)中。該溶液依次用硫代硫酸鈉水溶液(2xl00mL)和水(2xl00mL)洗，用硫酸鎂干燥。將有機(jī)層減壓濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物(51.5g)?！篒R-(loc，3cc，56)l-3-氨基一3-(二甲基苯基甲硅烷基)-2-亞甲基-1-環(huán)戊烷甲醇鹽酸鹽(2:1)(69)的制備在一只圓底燒瓶中將化合物68粗品(10.9g，20.5mmo1)和鋅固體(2.68g，2當(dāng)量，41mmo1)在乙酸(20mL)中混合。將反應(yīng)混合物在100TC加熱1小時(shí)，然后冷卻至室溫。將粗制的混合物與叔丁基甲基酸(30mL)混合并過濾，濾餅在室溫下用叔丁基甲基醚(70mL)沖洗.合并的濾液用NaOH溶液(IN)中和至pH7。有機(jī)層用鹽水(30mL)洗，干燥(MgS04)，減壓濃縮，得到淺黃色的粗制油狀物。此粗制油用于下一步驟前不作進(jìn)一步的純化.將此粗制油溶于甲苯(20mL)并冷卻至-65TC。于約20分鐘內(nèi)加入二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al，65%重量，在曱笨中，d=1.036，12.3mL)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂磷罡?20匸，并在-20"C攪拌1小時(shí)。在0TC下用NaOH(1N，20mL)猝滅反應(yīng)并溫?zé)嶂潦覝?。室溫下攪?.5小時(shí)后，將混合物經(jīng)硅藻土墊過濾(Celite)，濾餅用叔丁基曱基醚(100mL)洗。將濾液干燥(MgS04)，室溫下加入HC1的乙醚溶液(1N，22mL)使鹽酸鹽沉淀。室溫下攪拌l小時(shí)后，過濾收集HC1鹽，真空干燥，得到化合物69(HC1鹽，4.化，三步產(chǎn)率為72%)，為米黃色固體。『1S-(la，3a，4&)l一2-氨基一6-4一(二曱基苯基甲硅烷基)-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基1氨基1-5-硝基-4(3H)-嘧啶酮(70)的制備在一只裝有攪拌器、溫度探頭和回流冷凝管的500mL三口圃底燒瓶中加入胺69(1.49g，5mmo1)，2，4-二氨基-5-葙基嘧咬-6-酮(1.56g，5.35mmo1)和正丁醇(20mL)。將得到的稀漿體在15分鐘內(nèi)加熱至40-45lC。于2分鐘內(nèi)慢慢加入三乙胺(0.71mL，5.1mmo1)。將反應(yīng)混合物在約701C攪拌l小時(shí)。HPLC數(shù)據(jù)表明反應(yīng)幾乎完全。此時(shí)在701C下將反應(yīng)混合物用水洗5次，每次用25mL。最后一次的洗液幾乎無色。此粗產(chǎn)物70在用于下一步反應(yīng)之前不作進(jìn)一步純化。1S-(la,3ct，4&)l-2-氨基-9一4一(二甲基苯基曱硅烷基)-3-(羥甲基)-2-亞甲基^;戊基1-1,9—二氳—6H-噤呤-6-酮(71)的制備在裝有粗制化合物70的燒瓶中加入固體Na2S204(2g，12mmol)，并將形成的漿體在20分鐘內(nèi)加熱至601C。在65TC下于10分鐘內(nèi)慢慢加入甲酸(9.5mL，250mmo1)。形成的混合物攪拌5分鐘并加熱至~70TC保持1小時(shí)'將該混合物冷卻至25匸，用6NNaOH溶液中和至pH=7.04。分離出水層，用正丁醇(5mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硅藻土墊過濾后，轉(zhuǎn)移到裝有頂置攪拌器、溫度探頭和蒸餾頭的50mL三口反應(yīng)瓶中。將該溶液真空蒸餾以除去水和多余的正丁醇，得到嘧啶中間體。將形成的含中間體的漿體加熱至40-501C，于3分鐘內(nèi)加入原甲酸三乙酯(8mL，48mmo1)，隨后在1分鐘內(nèi)加入濃HC1(0.2mL)。將該反應(yīng)混合物在85TC加熱3小時(shí).冷卻至室溫，并在室溫下攪拌12小時(shí)。用NaOH水溶液將反應(yīng)混合物中和至pH~7.2。形成的粗產(chǎn)物經(jīng)離子交換柱處理，以約65%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物71(1.25g)。隨后可以將式70化合物如實(shí)施例1中所述地轉(zhuǎn)化成式21化合物。實(shí)施例4制備『1S-(loc，3cc，4e)l-2-氨基-l，9-二氫-9-4-羥基-3-(羥曱基)-2-亞甲基環(huán)戊基1-6H-嘌呤-6-嗣(21)的方迭(4S，5R)-4-(苯基甲氣基)-5-(苯基甲氣基)甲基l-l-環(huán)戊烯-l-曱酵(16)的制備向裝有氬氣入口、磁攪拌器和冷卻浴的圓底燒瓶中加入溶在DCM(40mL)中的(4S，5R)-4-(苯基甲氧基)-5-[(苯基甲氧基)甲基-l-環(huán)戊烯-l-羧酸曱酯(化合物7，3.62g，10.2mmo1)。將溶液冷卻至-78TC，于IO分鐘內(nèi)加入氫化二異丁基鋁(1M甲苯溶液，22.4mL，22.4mmo1)。在-78TC下攪拌1小時(shí)后，用酒石酸鈉鉀飽和溶液(Rochelle鹽，50mL)猝滅反應(yīng)并在室溫下攪拌過夜，有機(jī)層用乙酸乙酯稀釋，分離，干燥(Na2S04)，減壓濃縮，得到粗制的烯丙型醇，為無色油狀物(3.06g，90%)。室溫下放置后，標(biāo)題化合物以白色固體形式結(jié)晶出來。IR-(loc，2a，36，5cc)l-3-(苯基甲氣基)-2-(笨基甲氣基)甲基1-6-氣雜雙環(huán)〖3.1.01己烷-1-甲醇(17)的制備向一只裝有氬氣入口、磁攪拌器和冷卻浴的火焰干燥的圓底燒瓶中加入在DCM(10mL)中的(-)-(D)-酒石酸二乙酯(188mg，0.91mmo1)和4A分子篩(火焰干燥，1.45g)。將該懸浮液冷卻至-25*C，加入異丙醇鈦(IV)(0.20mL，0.69mmo1)。將反應(yīng)混合物在-25TC攪拌1小時(shí)，然后加入叔丁基過氧化氫(3M辛烷溶液，1.52mL,4.5mmo1).在-25"C攪拌該混合物約1.5小時(shí)后，于10分鐘內(nèi)向溶液中加入化合物16(0.73g,2.28mmol在4mLDCM中)，將反應(yīng)混合物在-25匸攪拌3-4小時(shí)，用氫氧4t鈉(5N，2mL)萃滅反應(yīng)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，經(jīng)硅藻土(Celite)床過濾。用DCM(2x10mL)洗該濾床。合并的有機(jī)層用鹽水(20mL)洗，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮，得到無色油狀物(0.76g，~100%)?？焖僦V法(2:1至1:1的己烷/乙酸乙酯)得到0.55g標(biāo)題化合物(73%)，為淺黃色固體(mp60-62"C)。IS-(lcx，20，3a，5&)卜5-2-氨基-6-(苯基甲氣基)一9H-噪呤-9-基l-l-羥基—3—(苯基甲氯基)-2-(苯基甲氣基)甲基l環(huán)戊烷甲醇(18，X=BnO)的制備向裝有氬氣入口、磁攪拌器和回流冷凝管的圓底燒瓶中加入2-氨基-6-O-千氧基嘌呤(1.668，6.87mmol)和二甲基曱酰胺(20mL)。向該懸浮液中加入氫化鋰(32.7mg，4.13mmo1)，將形成的混合物攪拌l小時(shí)。向溶液中加入化合物17的溶液(2.13g在2mL二甲基甲酰胺中，6.25mmo1)。將該溶液加熱至120-1301C保持1小時(shí)。得到的溶液用氫氧化鈉(1N，20mL)猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(2xl50mL)萃取。合并的有機(jī)層用飽和氯化銨溶液(200mL)和鹽水(100mL)洗，干燥(Na2S04)，減壓濃縮，得到淺棕色固體。將該固體溶于乙酸乙酯/DCM中，流過快速硅膠墊(用乙酸乙酯洗脫)，得到3.1g標(biāo)題化合物(85%)，為淺黃色固體。重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)得到2.81g標(biāo)題化合物，產(chǎn)率~78%，為灰白色固體。1S-(loc，3ct，4&)卜2-氨基-1，9-二氪-9-2-亞曱基-4-(苯基甲氣基)-3-(苯基甲氣基)甲基1環(huán)戊基卜6H-嘌呤-6-酮(20)的制備在一只裝有氬氣入口和磁攪拌器的1升圓底燒瓶中加入化合物18(2.6g，4.4mmo1)，原甲酸三甲酯(2.38mL，21.8mmo1)，對(duì)曱苯磺酸吡啶镥(0.56g,2.22mmo1)和DCM(20mL)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物約16小時(shí)。反應(yīng)完成后，用碳酸氫鈉溶液(50mL)萃滅反應(yīng)。形成的混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水(50mL)洗，干燥(Na2S04)，減壓濃縮，得到原甲酸酯中間體。將粗制產(chǎn)物在圓底燒瓶中溶于乙酸/乙酸酐U.5mL/30mL)。將溶液加熱回流約5小時(shí)，然后冷卻至室溫。真空蒸餾除去乙酸/乙酸酐，得到中間體混合物(2.34g)。將以上中間體混合物(2.2g,3.7mmo1)溶于乙腈(60mL)和2NHCl(30mL)中，然后加熱回流以完成反應(yīng)。將混合物冷卻至室溫，加三乙胺中和。將該混合物直接減壓濃縮以除去大部分乙腈。向形成的固體殘余物中加入乙醇，將懸浮液攪拌l小時(shí)。過濾收集固體，用乙醇洗，在高真空下干燥，以93%的產(chǎn)率得到1.57g標(biāo)題化合物。『1S-(loc，3a，4eH-2-氨基-1，9-二氬-9-『4-羥基-3-(羥曱基)-2-亞甲基環(huán)戊基l-6H-嘌呤-6-酮(21)的制備在一只裝有磁攪拌器和氮?dú)馊肟诘膱A底燒瓶中將化合物20(2.7g，5.9mmo1)和CH2C12(10mL)混合。將混合物冷卻至-78TC，加入BC13(1M，35.4mL，35.4mmo1)，其加入速度4吏反應(yīng)溫度不超過-65TC。將反應(yīng)混合物在-78lC攪拌0.5小時(shí)，然后溫?zé)嶂?20TC。在-20TC下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物重新冷卻至-78*C，加入MeOH(30mL)并溫?zé)嶂潦覝亍⒎磻?yīng)混合物減壓濃縮以除去MeOH，得到淺黃色油狀物。將其溶于MeOH(30mL)中，加入脫色碳(2.7g)并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。該懸浮液經(jīng)硅藻土過濾，濾餅用MeOH(10mL)沖洗。合并的濾液減壓濃縮，得到透明油狀物。將該油溶于水(20mL)中，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。水層通過加入NaOH中和至pH7.2。過濾收集懸浮液中的固體，自水(30mL)中重結(jié)晶，得到1.36g化合物21'實(shí)施例5制備『1S-(loc，3a，4e)卜2-氨基-l，9-二氪-9-『4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞曱基環(huán)戊基l-6H-噤呤-6-酮(21)的方4匕合物(loc，2&，3a)-2-(苯基甲氳基)曱基l一4一Sf、戊烯-l，3-二酵二乙酸酯(2)的制備在一只裝有磁攪拌器的圓底燒瓶中將化合物1(2.2g，lOmmol)溶于乙酸酑(4mL)和吡啶(2.5mL)。室溫下攪拌過夜后，真空蒸餾除去多余的乙酸酐和吡啶，將粗制的油狀物色譜分離(硅膠，2:1己烷/EtOAc)，得到淺黃色油狀的2.8g(92%)化合物2。(+)-(loc，2e，3a)-2-(苯基甲氣基)甲基l-4-環(huán)、戊烯-l，3-二醇單乙酸酯(3)的制備(不將酶固定)利用胰酶制劑或得自洋蔥假單胞菌的脂酶PS-30進(jìn)行二乙酸酯2的對(duì)映選擇性不對(duì)稱水解。反應(yīng)混合物中含有25mM磷酸鉀緩沖液(36mL，pH7.0)，曱苯(4mL)，二乙酸酯2(2mg/mL)和脂酶PS-30或胰酶制劑(50mg/mL)。反應(yīng)在251C下進(jìn)行，根據(jù)需要加入1NNaOH以保持pH為7.0。用高壓液相色譜法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。當(dāng)剩余的底物2的濃度降至0.05mg/mL以下時(shí)終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到(+)-單乙酸酯3。反應(yīng)16小時(shí)后，用脂酶PS-30得到的反應(yīng)產(chǎn)率為80M%，ee為98%。用胰酶制劑得到的反應(yīng)產(chǎn)率為75%,ee為98.5%。(+)—(lcc，2g，3cc)-2-(苯基甲氣基)甲基l一4-igf戊烯-l，3-二醇單乙酸酯(3)的制備(利用固定化的脂酶PS-30)利用固定化的脂酶PS-30進(jìn)行二乙酸酯2的對(duì)映選擇性不對(duì)稱水解。將得自洋蔥假單胞菌的脂酶PS-30粗品固定在聚丙烯(AccurelSystemsInternationalCorp.)上，4吏用固定4匕酶。該反應(yīng)包含25mM磷酸鉀緩沖液(1.8L,pH7.0)、曱苯(200mL)、二乙酸酯2(52g)和固定化脂酶PS-30(180g)。反應(yīng)18小時(shí)后，對(duì)于(+)-單乙酸酯3產(chǎn)率為80M%(32.5g)，ee為98乂。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將固定化酶濾出，得到的上清液用兩倍體積的乙酸乙酯萃取。分離出的有機(jī)相減壓濃縮，得到所要的產(chǎn)物3。IS-(la，4a，5&ni-4-〖葙基(苯磺跣)甲基卜5-『(笨基甲氧基)曱基l-2-環(huán)戊烯-l-醇(4)的制備在O"C下向裝有氬氣入口、磁攪拌器、加液漏斗和回流冷凝管的圓底燒瓶中加入化合物3(0.98g，3.74mmo1)、苯磺酰硝基甲烷(0.91g，4.5mmo1)和在THF(7mL)中的四[三苯膦合把(43mg，0.037mmo1)。將反應(yīng)混合物用氬氣脫氣幾分鐘。在0TC下于2分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(l.lg，1.6mL，11.4mmo1)'將反應(yīng)混合物在0TC攪拌1小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝?。然后在室溫下攪?小時(shí)。用1NHC1(15mL)在OTC下猝滅反應(yīng)，用己烷/乙酸乙酯(1:1;2x20mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮，得到紅色的油質(zhì)殘余物(2.2g)利用經(jīng)硅膠墊過濾除去基線物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物U.36g)。IR-(la，4a，)1-f『硝基f4-(苯基曱氣基)-5-f(苯基曱氣基)甲基-2-環(huán)戊烯-l-基l甲基l磺?；鵯苯(5)的制備在0"C下向裝有氬氣入口、磁攪拌器和冷卻浴的圓底燒瓶中加入在THF中的化合物4(3.0g，7.43mmo1)。在攪拌下于10分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中分批加入氫化鈉(礦物油中60%懸浮液，0.68g,17mmo1)。形成的懸浮液在0TC攪拌30分鐘，溫?zé)嶂潦覝兀覝叵聰嚢鑜小時(shí)。加入芐基溴(1.52g，1.06mL，8.91mmo1)，將反應(yīng)混合物在45TC加熱3小時(shí)以完成反應(yīng)。加入冷HC1(1N，30mL)以猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮，得到淺棕色油狀標(biāo)題化合物(3.98g)。該粗產(chǎn)物在用于下一步驟前不作進(jìn)一步純化。(4S，5R)-4-(苯基曱氣基)-5-(苯基曱氡基)曱基l-l-環(huán)戊烯-l-羧酸曱酯(7)的制備室溫下向裝有氬氣入口、磁攪拌器、加液漏斗和回流冷凝管的圓底燒瓶中加入在DCM/MeOH混合物(3:1，10mL)中的化合物5(2.7g，5.47mmo1)和碳酸鈉(2.58g，46mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱回流，于10小時(shí)內(nèi)逐滴加入過氧一硫酸鉀四丁銨鹽在DCM中的溶液(2.3%活性氧，llg在15mLDCM中，7.9mmo1)?；亓骷s14小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用MeOH(50mL)稀釋。將得到的混合物冷卻至-40"C。加入濃硫酸中和反應(yīng)介質(zhì)至酸性pH(使用1.2mL)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?小時(shí)。用水/鹽水(1:1,40mL)猝滅反應(yīng)，用己烷/乙酸乙酯(2:1，2x200mL)萃取。合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉飽和溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮，得到粗制的中間體U.88g，>100%物料平衡)，它在用于下一步驟前不作進(jìn)一步純化。在裝有氬氣入口和磁攪拌器的圓底燒瓶中將以上得到的中間體(2.95g，8.1mmo1)溶于無水曱醇(10mL)中。室溫下加入甲醇鈉的曱醇溶液(25%重量，0.34g，1.6mmo1)，攪拌2小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物在OTC下用HCl(10mL)中和，用乙酸乙酯/己烷(l:l，2xlOOmL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮成固體。用己烷/叔丁基曱基醚(10:1)在-20TC至-301C重結(jié)晶，得到1.83g淺黃色固體標(biāo)題化合物，產(chǎn)率64%。實(shí)施例6制備1S-(loc，3a，4&n-2-氨基-l，9-二氫-9-4-羥基-3-(羥曱基)-2-亞甲基環(huán)戊基l-6H-噪呤-6-酮(21)的方逸(-)-(loc，2&，3oc)-2-(苯基甲氣基)甲基l-4-環(huán)戊烯-1，3-二醇單乙酸酯(13)的制備(不將酶固定)利用得自洋蔥假單胞菌的固定化脂酶PS-30進(jìn)行二醇1的對(duì)映選擇性乙酰化。反應(yīng)混合物含有庚烷/叔丁基曱基醚(10/1體積比，l升)、二醇1(5g)、固定化脂酶PS-30(25g)、和乙酸異丙烯基酯(2當(dāng)量)作為?；瘎?。反應(yīng)在33TC進(jìn)^f亍。反應(yīng)的進(jìn)程用高壓液相色譜法監(jiān)測(cè)。當(dāng)余下的底物1的濃度降至0.1mg/mL以下時(shí)終止反應(yīng)。4小時(shí)后對(duì)于(-)-單乙酸酯13的反應(yīng)產(chǎn)率為80%,ee為980/。。IR-(loc,4a，50)l碳酸，甲基4-(乙酰氧基)-5-(苯基甲氧基)甲基l-2-環(huán)戊烯-l-基酯(10)的制備在裝有磁攪拌器和氮?dú)獬鋈肟诘膱A底燒瓶中將化合物13(2.62g，lOmmol)、吡咬(1.18g，12mmo1)和CH2C12(5mL)混合。將混合物冷卻至-5TC，以保持反應(yīng)溫度不超過OTC的加料速度向反應(yīng)懸浮液中加入氯曱酸曱酯(1.134g，12mmo1)。將反應(yīng)混合物在OTC攪拌1小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝豯小時(shí)。形成的混合物在O"C用氯化銨飽和溶液猝滅反應(yīng)，然后用1:2的乙酸乙酯/己烷萃取(30mLx2).合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗，干燥(Na2S04)，減壓濃縮，在高真空下干燥，得到粗制的化合物14(3.32g，100%),為淺棕色油。它在用于下一步驟前不作進(jìn)一步純化。『IR-(lcx，4oc，50)1-『硝基4-(乙酰氣基)-5-(笨基甲氣基)曱基l-2-環(huán)戊烯-l-基l甲基l磺酰l苯(15)的制備在裝有磁攪拌器的圓底燒瓶中將苯磺酰硝基甲烷(2.41g，12mmo1)溶于無水THF(25mL)中。在OTC下于5分鐘內(nèi)加入氫化鈉(0.46g，60%礦物油分散體，12mmo1).溫?zé)嶂潦覝睾螅谑覝叵聰嚢?小時(shí)，于約IO分鐘內(nèi)加入粗制的化合物14(3.3g,10mmol在5mLTHF中)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分，50TC下攪拌1小時(shí).向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化鈉溶液(30mL)并用乙酸乙酯(2x40mL)萃取，進(jìn)行后處理。合并的有機(jī)相用鹽水(30mL)洗，千燥(Na2S04)，減壓濃縮，得到化合物15，為粗制的棕色油(5.12g，>100%)，它在用于下一步驟前不再純化。IR-(loc，4a，56)1-『硝基4-(羥基)-5-(苯基甲氣基)曱基1-2-環(huán)戊烯-l-基l甲基l磺酰l苯(4)的制備在裝有磁攪拌器的圓底燒瓶中將粗制的化合物15(5.12g，lOmmol)溶于25mLMeOH中。室溫下向燒瓶中加入碳酸鉀(140mg，lmmol)，將形成的混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮以除去MeOH。該濃縮物用乙酸乙酯(2x30mL)和氯化銨飽和溶液(30mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(20mL)洗，干燥(Na2S04)，減壓濃縮，得到淺棕色油狀物。快速柱色譜(1:2至1:1乙酸乙酯/己烷)分離得到2.92g化合物4(73%)，為無色油狀物。實(shí)施例7制備〖1S-(loc，3a，4&)1-2-氨基-1，9-二氪-9-〖4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞曱基環(huán)戊基l-6H-嘌呤-6-酮(21)的方生IR-(lcc，4cc，50)l-4-(苯基甲氣基)一5-(苯基甲氣基)甲基l-2-環(huán)戊烯-1-醇(9)(R'=Bn)的制備在裝有氬氣入口、磁攪拌器、冷凝管和油浴的圓底燒瓶中加入1S-(loc，2a，3P，5a)]l-3-(苯基甲氧基)一2-[(苯基曱氧基)甲基-6-氧雜雙環(huán)3.1.0己烷(化合物8，20.19g，65mmo1，按美國(guó)專利5,206,244方法制備，該專利引用作為參考)和THF(150mL)。室溫下向該溶液中加入六曱基二珪氮化鋰(1M己烷溶液，190mL，190mmo1)。將反應(yīng)混合物在60"C加熱1.5小時(shí)，形成的溶液冷卻至室溫，用MeOH(200mL)稀釋。室溫下攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物用HC1(1N，300mL)猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(2x200mL)洗，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮，得到"/7g標(biāo)題化合物(>100%物料平衡)，它在用于下一步驟前不作進(jìn)一步純化。IR-(la，4cc，)l碳酸，甲基4-(苯基甲氧基)-5-『(苯基甲氧基)曱基l-2-環(huán)戊烯-l-基酯(10)的制備在裝有氬氣入口、磁攪拌器和冷卻浴的圓底燒瓶中加入在DCM(100mL)中的粗制化合物9(12.3g，39.6mmo1)和吡咬(9.7mL，120mmo1)。將溶液冷卻至-201C至-15TC，于20分鐘內(nèi)加入氯曱酸甲酯(4.2g，3.41mL，44mmol)。將反應(yīng)混合物在-15"C攪拌0.5小時(shí)，然后慢慢加熱至室溫以完成反應(yīng)。形成的混合物在0TC下用HC1(2N，120mL)猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(2x300mL)。合并的有機(jī)層用鹽水(200mL)洗，干燥(硫酸鈉)，減壓蒸餾，高真空下干燥，以得到粗制的標(biāo)題化合物，為棕色油，它不作進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。1R-(loc，4oc，50)1-『硝基4-(苯基甲氧基)-5-(苯基曱氧基)甲基1-2-環(huán)戊烯-l-基l甲基l磺?；鵯苯(5)的制備有裝有氬氣入口、磁攪拌器和冷卻浴的圓底燒瓶中將粗制的化合物10(9.8g，26.5mmol)、苯磺酰硝基甲烷(5.4g，26.8mmol)和四(三苯膦)合鈀(0.6g，0.52mmol)溶于OIC的四氫呋喃(80mL)中。用氬氣將反應(yīng)混合物脫氣幾分鐘。在OTC下于IO分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(8.4g，ll.lmL，79.5mmol)。將反應(yīng)混合物在O"C攪拌1小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?小時(shí)。然后用2NHCl(100mL)在OTC下猝滅反應(yīng)，用己烷/乙酸乙酯萃取(1:1，2x30mL)。合并的有機(jī)層用鹽水(100mL)洗，干燥(Na2S04)，減壓濃縮，得到紅色的油質(zhì)殘余物。使用乙酸乙酯進(jìn)4亍硅膠墊分離，以除去基線材料，得到標(biāo)題化合物(14.2g粗品，>100%)，為淺棕色油狀物，它不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步驟。式5化合物向式7的酯的轉(zhuǎn)化在實(shí)施例5描述。實(shí)施例8制備1S-(lcx，3a，4&)卜2-氨基-1，9-二氳-9-『4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞曱基環(huán)戊基1-6H-嘌呤-6-酮(21)的方法(4S，5R)-4-(苯基甲氧基)-5-(苯基曱氣基)甲基l-2-環(huán)戊烯-l-酮(80)的制備在OTC下向裝有氬氣入口和磁攪拌器的圓底燒瓶中加入分子篩(4g)、重鉻酸吡啶錈(4.16g，20mmol)、HOAc(0.60g，10mmol)和CH2Cl2(25mL)，并攪拌1小時(shí)。于約5分鐘內(nèi)向燒瓶中加入在CH2CI2(5mL)中的烯丙型醇9(3.11g，lOmmol，按實(shí)施例7制備)。在0lC下攪拌2.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠墊過濾，濾餅用1:3的CH2Cl2/EtOAc洗，得到的濾液用HCl(1N，40mL)/EtOAc(50mL)萃取。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，減壓濃縮，得到棕色油狀物。該棕色油用1:2的EtOAc/己烷色譜分離，得到淺黃色油狀化合物80(2.85g，92%)。(4S，5R)-三氟甲磺酸4-(苯基甲氣基)-5-(苯基甲氣基)曱基l-1-環(huán)戊烯-1一基酯(81)的制備在裝有氬氣入口、磁攪拌器的圓底燒瓶中將化合物80(1.7g，5.5mmo1)與THF(15mL)混合并冷卻至-78TC。在約20分鐘內(nèi)在-781C下加入三仲丁基硼氬化鋰(L-Selectride)(1MTHF溶液，5.5mL,5.5mmol)。將反應(yīng)混合物在-78TC攪拌1.5小時(shí)，然后在-78TC下加入N-苯基三氟曱磺酰亞胺U.98g，5.5mmol)。在-78X:攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物緩慢地溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪拌過夜。形成的混合物用飽和NH4C1溶液(30mL)處理，用EtOAc(52mL)萃取。該乳狀液經(jīng)硅藻土墊過濾，用EtOAc(20mL)洗，合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，減壓濃縮后得到棕色油(3.2g，100%)。此棕色油用于下一步驟，不作進(jìn)一步純化。(4S，5R)-4-(苯基曱氣基)-5-(苯基曱氣基)甲基-1-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯(7)的制備在裝有氬氣進(jìn)口、磁攪拌器的圓底燒瓶中將化合物81粗品(3.2g,5.5mol)、DMF(25mL)、MeOH(10mL)及三乙胺(1.54mL，llmmol)混合。向該溶液中加入Pd(Ph3)4(635mg，0.55mmo1)，形成的混合物用CO氣脫氣3次。將反應(yīng)混合物在1大氣壓CO氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。TLC顯示起始物不再存在.反應(yīng)混合物在室溫下用NaOH(0.5N，lOOmL)處理，用ETOAc(2x50mL)萃取.合并的EtOAc層用鹽水(50mL)洗，干燥(Na2S04)，減壓濃縮，得到淺黃色油狀物。快速柱色譜法(1:2己烷/EtOAc)給出化合物7(1.36g，4步產(chǎn)率70%)。實(shí)施例9制備『1S-(loc，3cc，4e)卜2-氨基-l，9-二氳-9-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基1-611-嘌呤-6-嗣(21)的方[1R-(loc，4a，56)1—4-『(1，l一二甲基乙基)二甲基曱硅烷基l氧基l-5-『(苯基甲氣基)甲基l-2-環(huán)戊烯-l-醇乙酸酯(22)的制備在裝有氮?dú)馊肟诘膱A底燒瓶中將化合物3(1.85g，7.05mmol)溶于CH2C12(lOmL)中，將形成的溶液冷卻至0!C。在0TC下向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(1.43g，2mL，14.1mmo1)、4—N，N—二甲基氨基吡啶(DMAP，-100mg)和叔丁基二曱基氯硅烷(1.17g，7.75mmo1)。將形成的混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。形成的混合物在IO"C加入NaOH溶液(0.5N，20mL)處理，用乙酸乙酯/己烷(1:2v/v，2x30mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗，干燥(Na2S04)，減壓濃縮，得到粗制的化合物22，為淺色油狀物?！篒R-(loc，4oc，)1—4—『『(1，1—二甲基乙基)二甲基甲硅烷基l氣基l-5-(苯基甲氧基)甲基l-2-環(huán)戊烯-1-酵(9)的制備將以上得到的化合物22溶于MeOH(30mL),室溫下加入碳酸鉀(150mg)。室溫下攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮除去MeOH。形成的混合物用乙酸乙酯/己烷(1:2v/v,2x30mL)和飽和NBUC1熔液(20mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗，干燥(Na2S04)，減壓濃縮，得到淺黃色油。該油用快速色譜法(己烷/乙酸乙酯8:1至3:1)進(jìn)一步純化，得到化合物9(2.28g，自化合物3算起總產(chǎn)率97%)。(4S，5R)-4-『(1，1-二曱基乙基)二甲基曱硅烷基l氣基l一5-(苯基甲氣基)甲基1-2-環(huán)戊烯-l—酮(80)的制備向一只裝有機(jī)械攪拌器的經(jīng)烘箱干燥的250mL三口燒瓶中加入重鉻酸吡咬鏡(20.24g，53.80mmo1)、分子篩(烘箱干燥)和DCM(40mL)。將形成的漿體冷卻至0TC，加入乙酸(經(jīng)分子篩干燥，1.61g，26.90mmol)。將得到的混合物在OTC攪拌30分鐘，于10分鐘內(nèi)加入化合物9(10g,29.89mmo1)在DCM(10mL)中的溶液。在01C下攪拌所形成的淺紅色反應(yīng)混合物2小時(shí)。反應(yīng)完全后，依次加入乙酸乙酯(100mL)、乙腈(5mL)和硅藻土(Celite,5g)，將形成的混合物攪拌10分鐘。將該漿體在硅藻土床(Celite)上過濾，得到深色的濾液。將該濾液依次用5%NaHS03水溶液(2x250mL)和水(lOOmL)洗。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到9.5g標(biāo)題化合物，為深棕色的透明油狀物。(4S，5R)-三氟甲磺酸4-『(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基1氧基1-5-『(苯基甲氣基)甲基l-l-環(huán)戊烯-1-基酯(81)的制備在一只裝有機(jī)械攪拌器和氬氣入口的經(jīng)烘箱干燥的250mL三口圓底燒瓶中加入化合物80(9.5g,29.89mmo1)和THF(lOmL)。將形成的混合物冷卻至-78lC。于20分鐘內(nèi)加入三仲丁基硼氫化鋰(L-Selectride)(1M，6.25g，32.88mmol)的THF(20mL)溶液。于5分鐘內(nèi)向此反應(yīng)混合物中加入N-苯基三氟曱磺酰亞胺(10.46g，29.29mmol)在THF(20mL)中的溶'液，保持反應(yīng)溫度低于-78TC。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍＜尤胧宥』谆?100mL)，形成的有機(jī)層用飽和碳酸氬鈉水溶液(2x75mL)洗，隨后用鹽水(5mL)洗。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(27g)。(4S，5R)-4-『(1，l-二曱基乙基)二甲基甲硅烷基l氣基l一5-『(苯基甲氣基)曱基1-1-Sf戊烯—1—羧酸甲酯(7)的制備在裝有機(jī)械攪拌器的250mL三口圓底燒瓶中加入化合物81(27.0g，29.89mmo1)、二曱基甲酰胺(20mL)、MeOH(20mL)和三乙胺(20.74mL，149.45mmo1)。用氬氣吹洗反應(yīng)混合物三次。向該混合物中加入四(三苯膦)(1.762g，1.49mmo1)。反應(yīng)混合物用一氧化碳吹洗三次。在一氧化碳?xì)夥障聦⒎磻?yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。用叔丁基曱基醚(200mL)萃取反應(yīng)混合物，將淺紅色的混合物在硅藻土(Celite)床上過濾。將濾液減壓濃縮，得到30g淺黑色油狀物，它經(jīng)柱色譜法純化后得到油狀的標(biāo)題化保物(4.5g，自23起的總產(chǎn)率為40%)。實(shí)施例10制備1S-(loc，3cc，4eH-2-氨基-l，9-二氪-9-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基l-6H-噤呤-6-嗣(21)的方逸化合物(4S，5R)-4-『(1，1-二甲基乙基)二甲基曱硅烷基l氣基l-5-(苯基曱氧基)曱基l-l-環(huán)戊烯-1-曱醇(16)的制備在裝有氬氣入口、溫度探頭、機(jī)械攪拌器的500mL三口圓底燒瓶中加入(4S，5R)-4-(1，l-二甲基乙基)二曱基曱硅烷基氧基-5-[(苯基曱氧基)甲基-l-環(huán)戊烯-1-羧酸曱酯(7)(10g，26.55mmol，按實(shí)施例9制備)和DCM(200mL)。將溶液冷卻至-78TC，慢慢向其中加入氫化二異丁基鋁(1M，66.39mL，66.375mmol，在甲苯中)。將反應(yīng)混合物在-78lC攪拌2小時(shí)以完成反應(yīng)。將反應(yīng)混合物倒入酒石酸鈉鉀飽和溶液(400mL)中，攪拌該混合物2小時(shí)。將有機(jī)層分離，水層用正己烷(200mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(50mL)洗，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(9.3g)。1R—(la，2cc，3&，5a)1—3-『f(1,1—二曱基乙基)二甲基甲硅烷基l氯基l-2-(苯基甲氯基)曱基1-6-氣雜雙環(huán)3.1.01己烷-l-甲醇(17)的制備在一只裝有磁攪拌器、氬氣入口和溫度探頭的經(jīng)烘箱干燥的250mL三口圓底燒瓶中加入烘干過的粉狀分子篩4A(9.0g)。向燒瓶中加入DCM(30mL)，形成的懸浮液在室溫下攪拌5分鐘。在室溫下加入在DCM(18mL)中的D-酒石酸二乙酯(2.13g，10.32mmol)，將該混合物冷卻至-30TC。保持溫度在約-301C，加入異丙醇鈦(IV)(2.665mL，9.03mmo1)。將反應(yīng)混合物在-30TC攪拌30分鐘，然后在-15TC攪拌15分鐘'將混合物冷卻至-:30t:，向其中加入化合物l6(45g，12.9mmo1)在DCM(18mL)中的溶液。將該混合物在-30*€攪拌30分鐘，隨后加入叔丁基過氧化氫(5.0-6.0M，9.40mL，5.176mmo1)。將反應(yīng)混合物在-301C至-201C之間攪拌3小時(shí)以完成反應(yīng)。加入水(45mL)猝滅反應(yīng)。將反應(yīng)混合物激烈攪拌并令其溫?zé)嶂潦覝?15-20*C)。當(dāng)溫度達(dá)到~15匸時(shí)，緩慢加入30%氫氧化鈉溶液(10mL)，得到奶白色漿體。將該漿體加到裝有1100mL叔丁基甲基醚的3升錐形瓶中。將混合物攪拌30分鐘，然后在硅藻土(Celite)床上過濾。將濾液中的水層分出后倒掉。有機(jī)層用10%硫代硫酸鈉水溶液(100mL)和水(2xl60mL)洗。合并的有機(jī)層用水(lOOmL)、鹽水(50mL)洗，用硫酸鎂干燥。將有機(jī)層減壓濃縮，以定量產(chǎn)率得到油狀的標(biāo)題化合物(5.47g)?；衔?S-(loc，2a，43，5a)卜5-『2-氨基-6-(苯基甲氣基)一9H-噤呤—9—基l-3-(1，l-二曱基乙基)二甲基曱硅烷基1氣基1-1-羥基-2-〖(笨基甲氯基)曱基l環(huán)戊烷甲醇(18)的制備在裝有氬氣入口、磁攪拌器和回流冷凝管的圓底燒瓶中加入o-芐氧基鳥嘌呤U.66g，6.87mmol)和DMF(20mL)。向該懸浮液中加入LiH(32.7mg，4.13mmol)，攪拌1小時(shí)。向溶液中加入化合物17的溶液(2.13g在2mLDMF中，6.25mmo1)，在120-130TC加熱1小時(shí)。得到的溶液利用NaOH(1N，20mL)猝滅反應(yīng)并用EtOAc(2xl50mL)萃取，進(jìn)行后處理。將合并的有機(jī)層用飽和NH4C1溶液(200mL)、鹽水(100mL)洗，干燥(Na2S04),減壓濃縮，得到淺棕色固體。將該固體溶于EtOAc/CH2Cl2中，流過快速硅膠墊(用EtOAc洗脫)，得到3.102g化合物18(85%)，為淺黃色固體。重結(jié)晶(EtOAc/己烷)后得到2.6g(第一批收率72%)和0.21g(第二批收率5.8%)化合物18，為灰白色固體。1S-(lcc，2&，40)卜4-『2-氨基-6-(苯基甲氣基)-9H-噤呤-9-基1-3-亞甲基-2-『(笨基甲氣基)甲基l環(huán)戊醇(19)的制備在裝有氬氣入口和磁攪拌器的圓底燒瓶中加入化合物18(2.6g，4.4mmo1)、原曱酸三曱酯(2.38mL，21.8mmo1)、對(duì)甲苯磺酸吡咬鏡(0.56g，2.22mmo1)和CH2C12(20mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約16小時(shí)。反應(yīng)完成后，用NaHC03(50mL)猝滅反應(yīng)。得到的混合物用EtOAc(2x50mL)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水(50mL)洗，干燥(Na2S04)，減壓濃縮，得到原甲酸酯。將該粗產(chǎn)物在圓底燒瓶中用HOAc/AC20(1.5mL/30mL)溶解，加熱回流約5小時(shí)。然后將該混合物冷卻至室溫。真空蒸餾除去HOAc/Ac20，得到淺棕色油狀物。該粗產(chǎn)物用硅膠墊過濾純化，得到2,34g混合物。IS-(loc，3a，40)1-2-氨基-1，9-二氫-9-『4-羥基-2-亞甲基-3-(苯基甲氣基)曱基1環(huán)戊基1-6H-嘌呤-6-酮(20)的制備將以上混合物(2.2g,3.7mmol)溶于CH3CN(60mL)和2NHC1(30mL)中，將形成的溶液加熱回流。用HPLC監(jiān)測(cè)該反應(yīng)混合物。在反應(yīng)完全后，將混合物冷卻至室溫，加入三乙胺中和。將混合物直接減壓濃縮以除去大部分CBbCN。向形成的固體殘余物中加入乙醇，將該懸浮液攪拌l小時(shí)。過濾收集形成的固體。將該固體用EtOH沖洗，高真空下干燥，得到1.57g化合物20。然后按照實(shí)施例4中所述步驟將式20化合物轉(zhuǎn)化成式21化合物。實(shí)施例11制備『1S-(loc，3ot，4&)卜2-氨基-l，9-二氫-9-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞曱基環(huán)戊基1-6H-噤呤-6-酮(21)的方迭(4S-4-『(1，l-二曱基乙基)二甲基甲硅烷基l氣基12-環(huán)戊烯-l-酮(33)的制備在一只l升圓底燒瓶中加入(4S)-4-羥基-2-環(huán)戊烯-l-酮(32)(20g，204mmo1，按照Khanapure，S;Najafi,N;Manna,S.;Yang，J.;Rokash.J"J.Org.Chem"1995，迎，7448制備)和DCM(200mL)，隨后加入N，N-二曱基乙胺(47.7g，653mmol)、叔丁基二曱基氯硅烷(46.1g，306mmol)和催化數(shù)量的4-N，N-二甲基氨基吡啶(lg)。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后倒入乙酸乙酯(200mL)中，有機(jī)層用水(200mL)、鹽酸(1N，2x100mL)、鹽水(100mL)和碳酸氬鈉飽和溶液U00mL)洗。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物(42g，~98%產(chǎn)率)。(3S，4S)-4-『(1，1-二甲基乙基)二曱基甲硅烷基l氣基l-3-『(二曱基苯基甲硅烷基)曱基l-l-(三甲基曱硅烷基)氣基l環(huán)戊烷(34)的制備室溫下向100mL圓底燒瓶中的鎂(1.18g，48.5mmo1)在THF(15mL)中的懸浮液加入(氯甲基)二曱基苯基硅烷(8.86g，48.5mmo1)。將形成的混合物攪拌約一小時(shí)以形成格利雅試劑。向此溶液中加入溴化銅(I)-二曱基硫醚絡(luò)合物(2.13g，10.4mmo1)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將形成的溶液冷卻至-78TC,向其中慢慢加入三曱基氯硅烷(1.2g，11.3mmo1)，隨后加入化合物33(2g，9.4mmo1)在THF(2mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-781C攪拌1小時(shí)，0TC攪拌3小時(shí)，使反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物倒入裝有己烷(200mL)的燒瓶中，攪拌10分鐘?；旌衔锝?jīng)硅藻土(Celite)墊過濾，得到的濾液減壓濃縮至干，得到標(biāo)題化合物粗品。3S-(3a，4B)1-4—『(1，1一二甲基乙基)二甲基甲硅烷基l氣基1-3-(二甲基苯基甲硅烷基)甲基1-2-(羥甲基)環(huán)戊烷酮(35)的制備將含化合物34的殘余物溶于THF(80mL)中，轉(zhuǎn)移到一只500mL圓底燒瓶?jī)?nèi)。向此溶液加入三氟曱磺酸釔(5.84g)和甲醛水溶液(l8.5mL，37%重量溶液)。形成的混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)以完成反應(yīng)。慢慢加水(30mL)使反應(yīng)猝滅，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(200mL)洗，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干，得到粗制的標(biāo)題化合物(2.12g,產(chǎn)率57%)。(3S，4S)-4-(1，1-二曱基乙基)二甲基甲硅烷基l氯基l-3-〖(二曱基苯基曱硅烷基)曱基l-2-亞甲基環(huán)戊烷鯛(36)的制備在0匸向化合物35(1.2g，3.06mmo1)在DCM(20mL)中的溶液慢慢加入三乙胺(0.554mL，3.97mmo1)，隨后加入甲磺酰氯(0.284mL，3.67mmo1)。將形成的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)以完成反應(yīng)并形成甲磺酸鹽。向反應(yīng)混合物中加入l，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0十一碳-7-烯(0.685mL，4.58mmo1)，室溫下攪拌3小時(shí)以完成反應(yīng)'將反應(yīng)混合物在攪拌下倒入含氯化銨水溶液(10%,25mL)和DCM(25mL)的混合物中。分離出有機(jī)層，用水、鹽水洗，用硫酸鎂干燥。將有機(jī)層減壓濃縮，得到粗制的標(biāo)題化合物l.lg，產(chǎn)率96%。1R—(loc，3P，4a)l-4-(1，l一二甲基乙基)二曱基曱硅烷基1氧基1-3-『(二甲基苯基曱硅烷基)甲基1-2-亞甲基環(huán)戊醇(37)的制備將裝在配有氬氣入口的lOOmL圓底燒瓶?jī)?nèi)的化合物36(4.8g，12.81mmo1)在THF(25mL)中的溶液冷卻至-78"C，攪拌下于15分鐘內(nèi)加入三乙基硼氬化鋰(superhydride,24.4mL，24.4mmol，l.OMTHF溶液)。將反應(yīng)混合物在同一溫度攪拌1小時(shí)，并緩^/溫?zé)嶂潦覝匾酝瓿煞磻?yīng)。用氫氧化鈉溶液(10%，25mL)猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。分離有機(jī)層，用鹽水(50mL)洗，用硫酸鎂干燥》將有機(jī)層減壓濃縮，得到15Sg標(biāo)題化合物粗品，產(chǎn)率95%，非對(duì)映體比8:1。利用硅膠快速色譜法(乙酸乙酯/己烷，l:4v/v)將該標(biāo)題化合物純化，得到所要的非對(duì)映體4g，產(chǎn)率83%。IS-(loc，3a，4&)1-9—4—(1，l一二曱基乙基)二甲基甲硅烷基1氧基1-3-『(二甲基苯基曱硅烷基)甲基l-2-亞甲基環(huán)戊基1-6-硤-9H-噤呤-2-胺(38，X=I)的制備在-78"C下向100mL圓底燒瓶中的化合物37(1.6g，4.24mmo1)在THF(20mL)中的溶液依次加入三苯膦(1.49g，5.7mmo1)、碘代鳥噤呤(1.49g，5.7mmo1)和偶氮二曱酸二乙酯(0.91mL，5.7mmo1),在-78TC下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后于1小時(shí)內(nèi)慢慢溫?zé)嶂潦覝兀谑覝叵聰嚢?2小時(shí)以完成反應(yīng)。加入飽和氯化銨溶液(50mL)使反應(yīng)猝滅，形成的混合物用叔丁基甲基醚和庚烷(1:4，2x25mL)萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，用硅膠色譜法將其純化，得到標(biāo)題化合物1.87g(產(chǎn)率71%)。IR-(loc，3cx，5eH-3-(2-氨基-6-碘代-9H-噪呤-9-基)-5-羥基-2-亞曱基Sf、戊烷曱醇(39)的制備室溫下向化合物38(1.8g，2.9mmo1)在DCM(25mL)中的溶液加入四氟硼酸-二甲醚絡(luò)合物(3.53mL，29mmo1)。將形成的混合物攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入MeOH(25mL)使其變均勻。慢慢加入碳酸氫鉀固體(4.35g，43.5mmo1)，將形成的混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。依次加入氟化鉀(0.85g，14.6mmo1)和過氧化氫水溶液(30%重量溶液，3mL)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，得到殘余物。將其用DCM(3x25mL)研制。合并的有機(jī)層減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物固體(0.96g，產(chǎn)率85%)。1S-(lcc，3oc，4&n-l，9-二氪-9-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞曱基環(huán)戊基1-611-嘌呤-6-酮(21)的制備將化合物39(0.5g，1.29mmo1)在氫氧化鈉(2N，lOmL)中的混合物于氬氣氛下在70TC加熱1小時(shí)以完成反應(yīng)。將反應(yīng)混合物冷卻至0*C，慢慢加入3NHC1進(jìn)行中和。加入脫色碳(0.5g)。將混合物在約901C加熱1小時(shí)，趁熱經(jīng)硅藻土(Celite)床過濾。將得到的透明濾液冷卻，加入化合物21的晶種以進(jìn)行結(jié)晶。過濾收集產(chǎn)物，真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色晶狀固體(0.21g，60%產(chǎn)率)。實(shí)施例12制備1S-(la，3a，4&)卜2-氨基-l，9-二氫-9-〖4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基卜68-嘌呤-6-酮(21)的方迭(1R，4S)-4-『fl，l-二甲基乙基l二甲基甲硅烷基l氣基l-2-碘代-2-環(huán)戊烯-l-酵(40)的制備在1升圓底燒瓶中向化合物33(40g，188mmol，按實(shí)施例11制備)在THF(lOOmL)中的溶液加入碘(105g，414mmol)的DCM(lOOmL)溶液。將形成的溶液在OTC攪拌.經(jīng)由滴液漏斗于20分鐘內(nèi)向該溶液中慢慢加入吡啶(36mL)。然后在同一溫度攪拌該混合物3小時(shí)以完成反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用叔丁基甲基醚(300mL)稀釋，用亞硫酸氫鈉溶液(600mL)、HC1(0.5N，500mL)、鹽水(200mL)洗，用硫酸鎂干燥。將有機(jī)層減壓濃縮至干，得到黃色油狀的中間體碟代酮(56g)，產(chǎn)率89%。向裝有氬氣入口和磁攪拌器的圓底燒瓶中加入七水合氯化镩(30.8g，82.75mmol)和MeOH(150mL)，在室溫下攪拌30分鐘。在攪拌下向此溶液中加入棟代酮(56g，165.5mmol)的MeOH(60mL)溶液，并冷卻至-60TC。向此冷卻的溶液中分批加入硼氫化鈉(6.25g，165.5mmol)。在-50"C攪拌反應(yīng)混合物20分鐘后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?30lC，再攪拌30分鐘，用TLC判斷反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用叔丁基曱基醚(400mL)稀釋，用碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，經(jīng)燒結(jié)漏斗過濾。將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)，得到所要的產(chǎn)物40，為黃色油狀物(51g，產(chǎn)率91%)。(3S，5R)-3-(1，1-二曱基乙基)二曱基曱硅烷基l氧基l-5-羥基-l-環(huán)戊烯-l-羧酸曱酯(41)的制備向裝在密封反應(yīng)器(Parr反應(yīng)器)內(nèi)的化合物40(18g，52.89mmo1)的MeOH(100mL)溶液中加入三乙胺(36mL，264.5mmo1)和二氯.二(三苯膦)合鈀(II)[PdCl2(Ph3P)2(2摩爾％)。用氮?dú)獯迪捶磻?yīng)器約5分鐘，將反應(yīng)器加熱至約501C，加壓至約15psi。在同一壓力和溫度下，于攪拌下繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)以完成反應(yīng)。將反應(yīng)混合物濃縮，用乙酸乙酯(50mL)稀釋后過濾。有機(jī)層用水、鹽水洗，用硫酸鎂干燥。將有機(jī)層減壓濃縮至干，得到粗產(chǎn)物，將其用柱色鐠法純化，得到標(biāo)題化合物(11.6g)，產(chǎn)率約81%。(3S，5R)-5-(苯甲酰氣基)-4-『(1，l-二甲基乙基)二甲基曱硅烷基1氣基1-1-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯(42)的制備在-781C向化合物41(0.55g，2mmo1)在THF(2mL)中的溶液加入六甲基二硅氮化鋰(3mL，1M，3mmo1)，將形成的溶液攪拌1小時(shí)，向該溶液中加入1-金剛烷碳酰氯(596mg，3mmo1)，將形成的溶液在-"1C攪拌15分鐘，接著在室溫下攪拌30分鐘以完成反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(25mL)稀釋，用碳酸氬鈉溶液、水和鹽水洗。將有機(jī)層減壓濃縮至干，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物自MeOH-水中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.57g)，產(chǎn)率約75%。(4S，5S)-4-『『(1，1-二甲基乙基)二甲基曱硅烷基l氣基l-5-『(二曱基苯基甲硅烷基)曱基l-1-環(huán)戊烯-1-羧酸曱酯(43)的制備在室溫下向鎂U.18g，48.5mmo1)在THF(15mL)中的懸浮液里加入苯基二甲基氯硅烷(8.86g，48.5mmo1)。將形成的混合物攪拌約1小時(shí)以形成格利雅試劑。向此溶液中加入碘化銅(I)(0.3g，5%),形成的溶液在室溫下攪拌30分鐘。將其冷卻至-781C，慢慢加入化合物42(14g，32.33mmo1)在THF(20L)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78TC下攪拌7小時(shí)以完成反應(yīng)。慢慢加入MeOH(10mL)使反應(yīng)猝滅并溫?zé)嶂潦覝亍⒃摶旌衔镉靡宜嵋阴?300mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(200mL)、氫氧化鈉(1N，2xl50mL)、水(100mL)和鹽水(100mL)洗。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到粗制的標(biāo)題化合物13g，產(chǎn)率100%。(4S，5S)-4-(1，1-二曱基乙基)二甲基曱硅烷基l氣基l-5-『(二曱基苯基甲硅烷基)甲基l-l-環(huán)戊烯-l-曱醇(44)的制備在-78TC于30分鐘內(nèi)向化合物43(15g，37.13mmo1)的己烷(100mL)溶液慢慢加入氫化二異丁基鋁(113mL，113.4mmol，1N于己烷中)。保持溫度低于-60TC。形成的混合物在同一溫度下攪拌2小時(shí)以完成反應(yīng)。加入氫氧化鈉(2N，200mL)猝滅反應(yīng)。分離出有機(jī)層，用水、鹽水洗，用硫酸鎂干燥。將有機(jī)層減壓濃縮至干，得到粗制的標(biāo)題化合物(l:3g，產(chǎn)率100%)。(1R，2R，3S，5R)-3—『『(1，1-二曱基乙基)二甲基曱硅烷基l氣基l-2-『(二曱基苯基甲硅烷基)甲基1-6-氣雜雙環(huán)3丄01己烷-l-甲醇(45)的制備在一'J、時(shí)內(nèi)向冷卻至OTC的化合物44(14g，37.23mmol)的MeOH(50mL)溶液于攪拌下分6批加入一過氧化鄰苯二甲酸鎂(MPPA，80%純度，27.62g，44.68mmo1)，保持溫度低于0TC。將反應(yīng)混合物在同一溫度攪拌4小時(shí)以完成反應(yīng)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和亞硫酸氫鈉溶液(200mL)、氫氧化鈉(0.5N,2x150mL)、鹽水(150mL)洗，用硫酸鎂干燥。將有機(jī)層減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物粗品(13.5g，92%)。『1S-(loc，2&，3cc，5&)1-5-〖2-氨基-6-(苯曱酰氣基)一9H-噪呤-9—基1—3—(1，l-二曱基乙基)二甲基甲硅烷基l氧基l-2-(二甲基苯基曱硅烷基)曱基1-1-羥基環(huán)戊烷甲醇(46，X=BnO)的制備在室溫下向2-氨基-6-O-節(jié)氧基嘌呤(20g，84mmo1)在二曱基曱酰胺(50mL)中的溶液以固體形式一次加入氫化鋰(0.4g，50.4mmo1)。室溫下攪拌該懸浮'液4小時(shí)，此時(shí)觀察到透明的溶液。向此溶液中加入化合物45(13.2g，33.6mmo1)在二曱基甲酰胺(20mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在80TC加熱4小時(shí)以完成反應(yīng)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用氬氧化鈉(1N，200mL)、水(100mL)和鹽水U00mL)洗。將有機(jī)層與活性炭(20g)—起攪拌l小時(shí)后過濾。濾液減壓濃縮至干，得到粗產(chǎn)物(20.4g)。該粗產(chǎn)物自MeOH中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(8.8g，產(chǎn)率41%)。IS-(loc，3a，4&)1—2-氨基一9一4一『(1，l一二甲基乙基)二甲基曱硅烷基1氧基1-3-『(二曱基苯基甲硅烷基)甲基1-2-亞甲基環(huán)戊基l-9H-嘌呤-6-酮(47)的制備在室溫下向裝有磁攪拌器和氮?dú)獬鋈肟诘膱A底燒瓶中加入化合物46(1.27g，2mmo1)、原曱酸三曱酯(2.12g，20mmo1)和CH2C12。將反應(yīng)混合物冷卻至0TC，向溶液中加入對(duì)甲苯磺酸吡啶鏡(5mg)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物至干，形成的濃縮物用乙酸乙酯(100mL)和飽和碳酸氬鈉溶液(50mL)萃取。分離出有機(jī)層，干燥(Na2S04)，減壓濃縮，得到稠厚的淺黃色油。將該油與過量的乙酸酐(25mL)和催化數(shù)量的乙酸(2滴)混合，形成的混合物加熱回流10小時(shí)。冷卻至室溫后，真空蒸飽除去多余的乙酸肝，形成的棕色油與MeOH(30mL)和4NHC1溶液(10mL)混合。將該溶液在氮?dú)夥障录訜峄亓鬟^夜。蒸餾除去MeOH，用NaOH(ION，~4.5mL)中和至pH約7.2。形成的懸浮液用CH2C12(2xlOOmL)萃取。合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，減壓濃縮，得到粕稠的半固態(tài)油(化合物47)。粗產(chǎn)物47可不作進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。1S-(loc，3cc，4&)l-2-氨基-l，9-二氫-9-〖4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基l-6H-噪呤-6-酮(21)的制備在0TC下向化合物47(lg，1.67mmo1)在DCM(10mL)中的溶液加入三氟硼酸-二甲醚絡(luò)合物(0.45g，3.34mmo1)。將該溶液在0"C攪拌2小時(shí)，隨后室溫下攪拌14小時(shí)。向溶液中依次加入碳酸氫鉀(10g，lOmmol)、氟化鉀(0.58g，lOmmol)和過氧化氫水溶液(30%重量溶液，1.2mL，10.6mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14小時(shí)后減壓濃縮。殘余物自水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(180mg，產(chǎn)率39%)。實(shí)施例13制備1S-(loc，3cc，40)1-2-氨基-1，9-二氫-9-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞曱基環(huán)戊基1-6H-嘌呤酮(21)的方法3aS-(3aoc，4a，56，6aoc)l-5-(乙酰氧基)-4-『(乙酰氧基)曱基1六氫-2H-環(huán)戊二烯并bl呋喃-2-酮(50)的制備在100mL圓底燒瓶中裝入(3aS，6aR)-3，3a，6,6a-四氫一2H-環(huán)戊二烯并[b吹喃-2-酮(3.85g，31mmo1，按照Corey等，J.Med.Chem.，1993，M，243中所述制備)、低聚曱^(3.0g)、水乙酸(30mL)和濃硫酸(lmL)。將混合物加熱至74TC24小時(shí)。向其中加入乙酸鈉(4g)。將該溶液減壓濃縮，殘余物溶在乙酸乙酯(200mL)中。溶液用飽和碳酸氬鈉溶液洗，直到觀察不到氣體放出。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓濃縮以得到粗產(chǎn)物(4.1g)。該粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(3.1g，39%)。3aS-(3aa，4a，5B，6aoc)卜六氳-5-羥基-4-(羥曱基)-2H-環(huán)戊二烯并bl呋喃-2-酮(51)的制備向化合物50(10.0g，39mmo1)在MeOH(100mL)中的溶液加入碳酸鉀(15g)。室溫下攪拌懸浮液3小時(shí)。向該懸浮液中加入乙酸乙酯(60mL),形成的懸浮液經(jīng)硅藻土(Celite⑧)墊過濾。將濾液減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶在MeOH(15mL)中，加入乙醚(100mL)。室溫下攪拌所形成的懸浮液2小時(shí)濾出固體，得到標(biāo)題化合物(3.62g，540/)。(3aS-(3aa，4a，5(3，6aa)-5-((l，l-二甲基乙基)二曱基曱硅烷基l氣基l-4-『(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基l氧基l甲基l六氫-2H-環(huán)戊二烯并bl呋喃-2-酮(52)的制備向化合物51(4.1g,23.8mmo1)在DCM(40mL)中的懸浮液中加入N，N-二異丙基乙胺(9.44g，71.4mmo1)、4-N，N-二曱基氨基吡啶(0.41g)和叔丁基二曱基氯硅烷(10.8g，71.4mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。通過用l.ONHCl、l.ON氫氧化鈉和鹽水洗，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理。有機(jī)、溶液減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。在硅膠柱上色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(l:2，v/v)洗脫，得到標(biāo)題化合物(7.8g，82%)。lR-(la，2(3，3a，5a)—3-卩(l，l—二曱基乙基)二甲基曱珪烷基1氧基1-2-fa,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基l氧基l曱基l-5-羥基環(huán)戊烷曱醇(54)的制備在-78TC向化合物52(l.Og,2.5mmo1)和(1S)-(+)-(10-樟腦磺酰)氧氮雜環(huán)丙烷(0.86g，7.75mmo1)在THF(lOmL)中的懸浮液中加入六曱基二硅氮化鋰(5mL，lMTHF溶液)。將反應(yīng)混合物攪拌l.5小時(shí)。然后在-781C用MeOH(15mL)猝滅反應(yīng)，向混合物中加入硼氫化鈉(0.34g，9.0inmo1)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將其倒入乙酸乙酯(100mL)中，用l.ON氫氧化鈉(3x50mL)洗，用硤酸鎂干燥，減壓濃縮，得到粗制的三元醇中間體53A(l.lg).將中間體53A溶于MeOH(10mL)和水(5mL)中，向其中加入高碘酸鈉(2.14g，lO.Ommol)，室溫下攪拌所形成的混合物1小時(shí)。將該混合物倒入乙酸乙酯(100mL)中，用水(50mL)洗，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗制的醛中間體53B,將該殘余物溶在MeOH(10mL)中，在0匸下向其中加入硼氫化鈉(0.227g，6.0mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。粗產(chǎn)物在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷(l:2，v/v)純化，得到標(biāo)題化合物0.68g，70%),lR-(la,2a，3|3，4a)1—4-H(l，l一二曱基乙基)二甲基甲珪烷基l氧基l-3--二曱基乙基)二曱基曱硅烷基l氧基l曱基l-2-(4-甲基苯基)磺酰1氧基1曱基1環(huán)戊酵乙酸酯(55)的制備在O"C下向化合物54(0.7g，1.79mmo1)在DCM(3mL)中的溶液加入吡啶(lmL)和對(duì)甲苯磺酰氯(0.34g，1.79mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0小時(shí)。室溫下向反應(yīng)混合物中加吡咬(lmL)和乙酸酐(lmL)。將其攪拌18小時(shí)后倒入乙酸乙酯(50mL)中，用l.ON氫氧化鈉(2x20mL)和鹽水(20mL)洗，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.86g，77%)?！?R-(la，3P，4a)1-4-『(l，l-二甲基乙基)二曱基甲硅烷基氧基l-3-m(i，i-二甲基乙基)二甲基曱硅烷基l氣基l曱基l-2-亞甲基環(huán)戊醇(56)的制備向化合物55(0.585g，0.88mmo1)在二曱基曱酰胺(4mL)中的溶液加入碘化鋰(0.236g，1.76mmo1)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0十一碳—7-烯(10當(dāng)量)。將形成的混合物在IOOIC加熱2小時(shí)，冷卻至室溫，向其中加入MeoH(4mL)。將該混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。然后倒入乙酸乙酯(100mL)中，用1.0NHCl(3x20mL)、鹽水(20mL)洗，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。經(jīng)硅膠色鐠法純化，用乙酸乙酯/己烷(l:2，v/v)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.18^52%).『1S—(la，3a，4(3)1-6-氯—9-4-(l，l-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基i氧基i-3-ma,i-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基i氧基i甲基i-2-亞甲基環(huán)戊基l-9H-嘌呤-2-胺(57)的制備在-20TC向化合物56(120mg，0.32mmo1)、三苯膦(84.5mg,0.64mmo1)和2-氨基-6-氯噤呤(108mg，0.64mmo1)在THF(10mL)中的懸浮液加入偶氮二甲酸二乙酯(lllmg，0.64mmo1)。將反應(yīng)混合物在-20TC攪拌1小時(shí)，倒入DCM(50mL)中，用0.5N氫氧化鈉(3xlOmL)洗，用Na2S04干燥，減壓濃縮。經(jīng)硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.11g，63%)。lS-(loc，3a，柳-6-氯_9-4_羥基-3_(羥甲基)_2-亞甲基環(huán)戊基1-9H-嘌呤-2-胺(39)的制備向化合物57(180mg，0.344mmo1)在THF(2mL)中的溶液加入氟化四丁銨(2mL的1MTHF溶液)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后倒入DCM(50mL)中，用水(3xl0mL)洗，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(55mg，54%)。1S—(loc，3oc，4P)1-2-氨基-1，9—二氫-9-4-羥基-3-(羥曱基)-2-亞曱基環(huán)戊基1-68-噤呤-6-酮(21)的制備利用實(shí)施例11中所述步驟將^R1合物39轉(zhuǎn)化成化合物21。實(shí)施例14制備[1S-(loc，3oc，柳-2-氨基-1,9-二氫-9_4-羥基-3-(鞋曱基)-2-亞甲基環(huán)戊基1-611-噪呤-6-酮(21)的方法(2-芐氣甲基-6-氯雜雙環(huán)3丄01己基-3-基氣基)叔丁基二曱基硅烷(83)(R^叔丁基，Rd=CHj)的制備在室溫下將叔丁基二甲基氯珪烷(3.58g，23.8mmo1)在DMF(10mL)中的溶液慢慢加到DMAP(0.25g，2.Ommo1)、咪唑(3.24g，48mmo1)和2-爺氧基-6-氧雜雙環(huán)[3.1.0j己-3-醇(化合物82，3.5g，l5.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液里。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。加水(50mL)猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯-己烷(l:l，180mL)萃取。分離出有機(jī)層，用水(訓(xùn)mL)和半飽和的鹽水(80mL)洗，用Na2S04干燥。濃縮后用硅膠色譜法純化，得到4.85g(91。/。)所要的產(chǎn)物83，為油狀物。3一(叔丁基二甲基硅烷氧基)-6-氣雜雙環(huán)3.1.01己-2-基l甲醇(84)(R^叔丁基，Rd=CHj)的制備將醚83(2.0g)和10%Pd/C(0.5g)在MeOH(45mL)中的混合物于室溫在氫氣(l大氣壓)下攪拌3.5小時(shí)。該混合物和乙酸乙酯(60mL)處理10分鐘。在硅藻土(Celite)上過濾除去催化劑，用乙酸乙酯(40mL)洗。減壓濃縮后在硅膠墊上純化，得到1.39g(95。/")的醇84，為油狀物'曱苯-4-磺酸3-(叔丁基二曱基硅烷氣基)-6-氣雜雙環(huán)3.1.01己-2-基曱基酯(85)(R^叔丁基，Rd=CHj，113=對(duì)甲基苯基)的制備在室溫下將對(duì)甲苯磺酰氯U.12g，5.9mmo1)在DCM(10mL)中的溶液慢慢加到醇84、三乙胺(2.1g，21mmo1)和DMAP(0.12g，lOmmol)在DCMU5mL)中的溶液里。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，用己烷(60mL)處理，用水(25mLx3)和鹽水(20mL)洗，干燥(Na2S04)。將溶液濃縮后用硅膠色譜法純化，得到1.91g(96。/。)曱苯磺酸酯85，為白色固體。叔丁基二曱基-(2-亞甲基-6-氣雜雙環(huán)f3.1.01己-3-基氣基)硅烷(86)(R^叔丁基，Rd=CH3)的制備在OTC下向曱苯磺酸酯85(5.2g，13.0mmol)在THF(lOOmL)中的溶液加入叔丁醇鉀(1.9g，15.6mmo1)。在OTC下攪拌1.5小時(shí)后，將混合物用己烷(200mL)處理，用水(100mLx2)和鹽水(80mLx2)洗，干燥(Na2S04)。溶液濃縮后將到2.75g(93"/。)烯烴86，為油狀物。4-(叔丁基二甲基硅烷氣基)-2-1,31二蓉烷-2-基-3-亞甲基環(huán)戊醇(87)(R^叔丁基，Rd=CHj)的制備在0"C于氮?dú)庀?，?,3-二塞烷(1.5g，12mmo1)在THF(22mL)中的溶液加入丁基鋰溶液(2.5M,己烷中，4.8mL，12mmo1)。室溫下攪拌該混合物l小時(shí)，然后冷卻至0TC。將以上溶液慢慢加到乙烯基環(huán)氧化物86(2.3g，lOmmol)在THF(40mL)中的-30匸溶液中在-301C下攪拌該混合物3小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?。加入己?80mL)與5%KH2P04水溶液(70mL)猝滅反應(yīng)。將有機(jī)層分離，用鹽水(60mLx2)洗，干燥(Na2S04)。溶液濃縮后用硅膠色譜法純化，得到3.06g(88。/。)二噻烷87，為白色固體。4-(叔丁基二甲基硅烷氣基)-2-羥甲基-3-亞甲基環(huán)戊醇(88)(R^叔丁基，Rd=CH》)的制備將二逸烷87(0.60g，1.7mmo1)、碳酸鈣(1.3g，13mmo1)和碘甲烷(2.4g，16.4mmo1)在乙腈-水(94:6，8mL)中的混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(lOmL)和己烷(lOmL)，然后用硫酸鈉干燥。過濾除去固體。將濾液濃縮，得到粗制的搭，將其溶于乙醇中并冷卻到OTC,在OTC下加入硼氫化鈉(120mg，3.2mmo1)。在O"C攪拌該混合物1小時(shí)。用KH2P04飽和水溶液(5mL)和水(5mL)猝滅反應(yīng)。減壓蒸發(fā)除去乙醇。水層用乙酸乙酯(15mLx2)萃取。合并的有機(jī)層用Na2S04干燥。將該溶液濃縮后用硅膠色鐠法純化，得到301mg(67y。二醇88。乙酸2-乙酰氣基曱基-4-羥基-3-亞曱基環(huán)戊基酯(89)(R2-CHj)的制備在氮?dú)夂褪覝叵聦⒁宜狒?250mg，2.5mmo1)加到二醇88、DMAP(10mg，0.08mmol)和三乙胺(360mg，3.6mmo1)在DCM(5mL)中的混合物里。室溫下3小時(shí)后，該反應(yīng)混合物用己烷(10mL)、乙酸乙酯(5mL)和半飽和的鹽水(10mL)處理。分離出有機(jī)層，用半飽和鹽水(10mL)洗，干燥(Na2S04)。將溶液濃縮，得到粗制的二乙酸酯，將其溶在THF(10mL)中。室溫下向該溶液中加入氟化四丁銨(TBAF.3H20，400mg，1.3mmol)。1小時(shí)后該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20mL)處理，然后用鹽水(15mLx2)洗。用乙酸乙酯(15mL)對(duì)水層反萃取。合并的有機(jī)層用Na2S04干燥。將溶液濃縮后用硅膠色鐠法純化，得到255mg(96。/。)所要的醇89，為油狀物。乙酸2-乙酖氧曱基-4一(2—氨基一6—碘噤呤一9一基)-3-亞甲基環(huán)戊基酯(90)(R2=CHj，X=I)的制備將醇89(100mg，0.44mol)、三苯膦(137mg，0.52mmol)和6-碘-2-氨基嗓呤(115mg，0.44mmo1)在THF中的混合物冷卻至0"，向其中緩慢加入DEAD(87mg，0.50mmo1)，將混合物在0TC攪拌3小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?，保?6小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯(9ml)處理，經(jīng)硅藻土(Celite②)過濾。將濾液濃縮得到殘余物，將其用乙酸乙酯(3mL)、2NHCl(4mL)和己烷(6mL)處理。分離出水層，有機(jī)層用2NHC1(4mLx3)萃取，合并的水層用K2HP04中和至約pH7，用乙酸乙酯(25mL，10mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠色"^普法純化，得到175mg(85。/。)含一些氧化三苯膦的化合物90。將該粗產(chǎn)物自乙醇中結(jié)晶，得到132mg(64%)所要的化合物90。式卯化合物可通過將酯基水解轉(zhuǎn)化成式21化合物，例如用堿金屬醇鹽處理。6-碘代基團(tuán)可以按照實(shí)施例11中對(duì)于式21化合物的制備所述的步驟被水解，生成式21化合物。本說明書中在前面列舉的出版物和參考文獻(xiàn)，包括但不限于專利和專利申請(qǐng)，如同各個(gè)出版物或參考文獻(xiàn)被具體地和逐個(gè)地指出在本申請(qǐng)中引用作為參考一樣，其被提到的整個(gè)部分都在本申請(qǐng)中全文引用作為參考。雖然已經(jīng)著重優(yōu)選的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了說明，但是對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯然可以采用優(yōu)選裝置和方法的各種變型，而且本發(fā)明可以用不同于這里具體描述的方式實(shí)施。因此，本發(fā)明將把涵蓋在下面權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)的所有變動(dòng)都包括在內(nèi)。例如，應(yīng)該清楚，在所附權(quán)利要求中陳述的反應(yīng)步驟不必以它們出現(xiàn)的次序進(jìn)行，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以改變反應(yīng)步驟的次序。另外，某些反應(yīng)序列可以同時(shí)進(jìn)行，例如，脫曱硅基化和脫節(jié)基化反應(yīng)，或者這些反應(yīng)可以在分別的步驟中進(jìn)行，而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。所有這些變動(dòng)都打算包括在所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.下式化合物或其鹽其中Ra是烷基，苯基，C1-C6烷基苯基或C1-C6烷氧基苯基；Rb是C1-C6烷基；和R20是氫或芐基。2.權(quán)利要求l的化合物，其中Ra是苯基；Rb是甲基；和RM是氫。3.權(quán)利要求l的化合物，其中Ra是苯基；W是甲基；和R"是節(jié)基。4.權(quán)利要求3的化合物的甲磺酸鹽。全文摘要公開了制備抗病毒藥恩替卡韋的方法。還公開了用于分離和純化恩替卡韋的一種樹脂吸附法。另外還公開了用于制備恩替卡韋的各種中間體。文檔編號(hào)C07D473/12GK101130552SQ200710149940公開日2008年2月27日申請(qǐng)日期2003年12月10日優(yōu)先權(quán)日2002年12月11日發(fā)明者A·K·辛,A·巴納吉,C·路易斯,D·J·庫塞拉,D·R·克羅嫩塔爾,D·克里什納穆爾蒂,G·L·波維爾斯,J·M·埃文斯,J·T·比恩,J·托塔蒂爾,M·X·周,M·斯托亞諾維克,P·維米謝蒂,R·N·帕特爾,R·波爾尼亞什克,S·J·普拉薩德,S·K·里沃尼,S·S·帕特爾,S·王,Y·R·彭德里,勁梁,石中平,陳中冰,陳揚(yáng)宇申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司