專利名稱：一種吉非替尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉 (吉非替尼，Gefitinib)的制備方法，屬于藥物制備的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
Gefitinib是由Astra Zeneca公司開發(fā)的一個(gè)針對(duì)EGFR酪氮酸激酶的可口 服的小分子抑制劑。2002年首次于日本上市治療不可手術(shù)或者復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞 肺癌，2003年5月在美國(guó)及澳大利亞獲準(zhǔn)作為三線單一治療藥物用于晚期非小 細(xì)胞肺癌(NSCLC)，它是第一個(gè)用于實(shí)體瘤治療的針對(duì)特定靶點(diǎn)的小分子酪氨酸 激酶抑制劑。2005年2月25日經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)正式 在中國(guó)上市(商品名吉非替尼)，用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或 轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。GefitinibGefitinib的制備方法主要有以下三種方法一 (EP 0566226， WO 1996/33980)合成路線如下:<formula>formula see original document page 4</formula>該路線以6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮為原料，經(jīng)選擇性脫甲基得到6-羥基 -7-甲氧基喹唑啉-4(3印-酮，再將羥基保護(hù)后將喹唑啉酮氯代得到4-氯喹唑啉， 經(jīng)氨解、脫保護(hù)及烴基化得到目標(biāo)化合物。此路線不僅原料昂貴不易得到，還因 為選擇性脫甲基收率較低，再經(jīng)羥基保護(hù)和脫保護(hù)，使得反應(yīng)路線較長(zhǎng)，不適合 工業(yè)化生產(chǎn)。方法二 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16: 4102; WO2004024703)合成路線如下Ge怖nib該路線以3-羥基~4-甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)氧化、烴基化、硝化、還原及環(huán) 化反應(yīng)得到取代喹唑啉酮后，再以氯化亞砜氯代得到4-氯喹唑啉，然后以3-氯-4-氟苯胺氨解經(jīng)8步反應(yīng)得到Gefitinib 。此路線雖然已經(jīng)經(jīng)過中試，但仍有反應(yīng) 歩驟長(zhǎng)，原料較貴等缺點(diǎn)。方法三(CN 1733738)合成路線如下<formula>formula see original document page 4</formula> 該路線以3， 4-二甲氧基苯甲酸為原料經(jīng)脫甲基，硝化，還原，關(guān)環(huán)，氯代，氨 解然后烴基化7步反應(yīng)得到Gefitinib。此路線仍有反應(yīng)步驟長(zhǎng)的缺點(diǎn)，且在氯代 這一步的副反應(yīng)較多，收率不理想。發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問題本發(fā)明是針對(duì)上述不足之處提供一種4-(3-氯4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉的制備方法。減少了反應(yīng)步驟，提升了產(chǎn) 率，降低了生產(chǎn)成本。技術(shù)方案本發(fā)明以3-羥基4-甲氧基苯甲酸甲酯為原料，與4-(3-氯丙基) 嗎啉反應(yīng)，在第一步反應(yīng)中就在3位氧原子上引入3-嗎啉丙氧基，得到4-甲氧 基_3-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯。避免了目前常規(guī)采用3-羥基-4-甲氧基苯 甲醛為原料，然后氧化、烴基化、硝化、還原及環(huán)化反應(yīng)得到取代喹唑啉酮。本發(fā)明是采用以下路線制備4-(3-氯4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基) 丙氧基]喹唑啉(Gefitinib):1. )以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯為原料，與4-(3-氯丙基)嗎啉反應(yīng)，在第一 步反應(yīng)中在3位氧原子上引入3-嗎啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-[3-(4-嗎啉基)丙氧基] 苯甲酸甲酯，2. )經(jīng)硝化后得到2-硝基斗甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯， 3. )經(jīng)過還原得到2-氨基4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧萄苯甲酸甲酯，4. )關(guān)環(huán)后生成7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉4(3H)-酮，5. )氯代后得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧萄喹唑啉，6. ) 4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)得到 4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉。而目前常規(guī)所用的原料為3-羥基4-甲氧基苯甲醛，然后氧化、烴基化、硝 化、還原及環(huán)化反應(yīng)得到取代喹唑啉酮。此路線不僅反應(yīng)步驟長(zhǎng)，原料價(jià)格較昂 貴，而且總收率也不是很理想。在4-甲氧基-3-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯的制備中，所使用的原料為3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，其中3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯與4-(3-氯丙基)嗎啉 的摩爾比在l: 1 1: 3之間，反應(yīng)溫度20-100。C。經(jīng)過還原得至lj2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，所使用的 還原劑選用鐵粉，或鋅粉，或鈀碳以及連二亞硫酸鈉，其中2-硝基4-甲氧基 巧-[3-(4-嗎啉基)丙氧蜀苯甲酸甲酯與還原劑的摩爾比在l: 1.5 1: 3之間，反應(yīng) 溫度20-100。C。7_甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧萄喹唑啉-4(3H)-酮的氯化，使用的氯化試劑有 氯化亞砜，三氯氧磷，五氯化磷和草酰氯；其中配比為7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基) 丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮氯化試劑N,N-二甲基甲酰胺-l: 25: 2摩爾比，反 應(yīng)溫度40-100。C。本發(fā)明涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉 (Gefitinib)的合成路線如下<formula>formula see original document page 6</formula>
有益效果本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于使用市場(chǎng)易得的原料3-羥基-4-甲氧基苯甲酸 甲酯，經(jīng)過烴基化、硝化得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲 酸甲酯(3)，然后加入還原劑，使用的還原劑是鐵粉，鋅粉，鈀碳以及連二亞硫 酸鈉，反應(yīng)溫度20-100° C。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯為原料，直接在其 3為氧原子上引入3-嗎啉丙氧基，使反應(yīng)的路線減少一步，從而提高了總收率， 降低了生產(chǎn)成本?？傊景l(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，原料易得，整個(gè)路線不僅反應(yīng)步驟短，操作簡(jiǎn)單， 成本降低，總收率也得到明顯提高，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明制備4- (3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6- [3- (4-嗎啉基)丙氧基]喹 唑啉采用以下路線1. )以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯為原料，與4-(3-氯丙基)嗎啉反應(yīng)，在 第一步反應(yīng)中在3位氧原子上引入3-嗎啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-[3-(4-嗎啉基) 丙氧基]苯甲酸甲酯，2. )經(jīng)硝化后得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，3. )經(jīng)過還原得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，4. )關(guān)環(huán)后生成7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮，5. )氯代后得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉，6. ) 4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng) 得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6- [3- (4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉。 4-甲氧基-3-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(2)的制備 將3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(90.2 g， 0.50 mol)和4-(3-氯丙基)嗎啉 (106. lg, 0.65mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(300 ral)，加入碳酸鉀(138.1 g, 1.0 mol)，于70° C反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫后，攪拌下將其緩慢倒入冰水中 (3L)，過濾收集析出的固體，以冷水洗滌，得到的類白色固體以乙酸乙酯重(200 ml)結(jié)晶,得132.2克白色粉末，收率86%， mp: 96-98° C。2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(3)的制備0-5。 C下,將4-甲氧基-3-[3-(4-嗎啉基)丙氧基〕苯甲酸甲酯(2, 102.9 g， 0.33mol)，溶于乙酸(360 ml)和乙酸酐(100 ml)中,逐滴滴加濃硝酸(80 ml， 65-68%)，滴加結(jié)束后室溫繼續(xù)攪拌6h。反應(yīng)液倒入5L冰水中，用乙酸乙酯(4 X300 ml)萃取。合并有機(jī)層，依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2X200 ml)， 食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸干溶劑，得到黃色油狀物，乙酸乙酯/石 油醚重結(jié)晶得到亮黃色固體87.5克，收率75免。mp: 119-120° C。'H-NMR (DMSChc0 2.06 (2H， t), 2.48-2.56 (6H, ra)， 3.73他t)， 3.91 (3H, s), 3.95 (3H, s)， 4.19 (2H, t), 7.11 (1H， s), 7.46 (1H, s)。2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(4)的制備 將2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(3， 87.4g， 0.23 mol)加入到400ml水中，加入聯(lián)二亞硫酸鈉(80. 0 g， 0. 45歸1) ， 50° C下反應(yīng)2h。 反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液升溫至7(T C,在O. 5h內(nèi)加入200克濃鹽酸。加畢，反應(yīng)液冷 卻到室溫后，加入氫氧化鈉水溶液(47%)，使溶液變?yōu)槿鯄A性，析出大量白色固 體，抽濾，濾餅干燥后乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色目標(biāo)產(chǎn)物67.2g，收率90%， mp: 89-90° C。7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(5)的制備 將2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(4, 80.1g, 0. 25 mol) 溶于無(wú)水乙醇(600 ml)，加入醋酸甲脒(120.0 g， 1.15 mol)，回流4h。冷卻， 冰箱中靜置后過濾，冷乙醇洗滌，得白色粉末狀固體70.2克，收率88%， mp: 248-250。 C。4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉(6)的制備 將7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(5, 70. 0 g， 0.22 mol)加入到氯化亞砜(400 ml)中，然后慢慢滴加N， N-二甲基甲酰胺(40 ml)。回 流反應(yīng)24h，減壓蒸去多余的氯化亞砜，得到的黃色固體溶于氯仿中，依次用飽 和的碳酸鈉溶液(3 X 100ml)和水(2 X 100 ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓 蒸除有機(jī)溶劑，得類白色固體60.4克，收率81%，未經(jīng)純化，直接用于下一步反 應(yīng)。4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉的制備 將上步所得4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉(6, 50.0 g, 0. 15 mol)及3-氯-4-氟苯胺(36.2 g, 0. 25 mol)加入300ml異丙醇中，回流反應(yīng) 3h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，冰箱中冷卻過夜，抽濾，濾餅用冷的異丙醇(2 X 50ml) 洗滌，粗產(chǎn)品以乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體59.5克，收率89X。mp :195-198° C MS: [M+H]+=447.1;'HNMR(DMSO-g0《2.14-2. 23(3H， m), 2.64(4H, d)， 2. 73(2H， t), 3.82(4H， t)， 4.00(3H, s)， 7. 15(1H， t), 7. 29(1H， s), 7.50(1H, s), 7. 58—7. 64(1H, m), 7.96-7.99 (1H, dd)， 8. 64(1H， d)。
權(quán)利要求
1.一種吉非替尼的制備方法，其特征在于該制備方法為1.)以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯為原料，與4-(3-氯丙基)嗎啉反應(yīng)，在第一步反應(yīng)中在3位氧原子上引入3-嗎啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，2.)經(jīng)硝化后得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，3.)經(jīng)過還原得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，4.)關(guān)環(huán)后生成7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮，5.)氯代后得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉，6.)4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉。
2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于在冬甲氧基 _3-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯的制備中，所使用的原料為3-羥基~4-甲氧基 苯甲酸甲酯，其中3-羥基4-甲氧基苯甲酸甲酯與4-(3-氯丙基)嗎啉的摩爾比在l: 1~1: 3之間，反應(yīng)溫度20-100。C。
3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于經(jīng)過還原得到2-氨基"4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，所使用的還原劑選用鐵粉， 或鋅粉，或鈀碳以及連二亞硫酸鈉，其中2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基] 苯甲酸甲酯與還原劑的摩爾比在l: 1.5 1: 3之間，反應(yīng)溫度20-100。C。
4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉"4(3H)-酮的氯化，使用的氯化試劑有氯化亞砜，三氯氧磷， 五氯化磷和草酰氯；其中配比為7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉~4(3印-酮氯化試劑N,N-二甲基甲酰胺-l: 25: 2摩爾比，反應(yīng)溫度40-100。C。
全文摘要
吉非替尼(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉)的制備方法包括1.)以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯為原料，與4-(3-氯丙基)嗎啉反應(yīng)，在第一步反應(yīng)中在3位氧原子上引入3-嗎啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，2.)經(jīng)硝化后得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，3.)經(jīng)過還原得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，4.)關(guān)環(huán)后生成7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮，5.)氯代后得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉，6.)4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉。
文檔編號(hào)C07D239/00GK101148439SQ200710132258
公開日2008年3月26日 申請(qǐng)日期2007年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月14日
發(fā)明者民 吉, 李銘東, 鄭友廣 申請(qǐng)人:東南大學(xué)