專利名稱：一種氫化可的松琥珀酸鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腎上腺皮質(zhì)激素類藥的制備方法，更確切的說是用于治療喘息性支氣管炎的氫化可的松琥珀酸鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
氣管炎、哮喘是一組對人類健康危害大，且發(fā)病率高的呼吸道頑癥，它可以影響到所有年齡段的人群，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢。氫化可的松琥珀酸鈉屬于糖皮質(zhì)激素類藥品具有很強(qiáng)的抗炎作用，主要用于急性腎上腺皮質(zhì)功能不全和哮喘急性狀態(tài)及休克等疾病，特別適合重癥病人使用。以往臨床上使用的氫化可的松為醇性制劑，患者會出現(xiàn)顏面潮紅、興奮煩躁、心律增快、血管局部刺激癥狀等副作用，現(xiàn)在氫化可的松琥珀酸鈉為水溶性速溶型制劑，故吸收快、作用迅速，由于氫化可的松琥珀酸鈉價格低廉，更加適合臨床上應(yīng)用。
氫化可的松琥珀酸鈉，化學(xué)名為11β，17-二羥基-21-(3-羧基-1-羥丙氧基)孕甾-4-烯-3，20-二酮，-鈉鹽。
其結(jié)構(gòu)式為
目前，傳統(tǒng)的氫化可的松琥珀酸酯成鹽生產(chǎn)工藝是以中間體氫化可的松琥珀酸酯及氫氧化鈉為原料，以丙酮為溶劑進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，在高溫狀態(tài)下回流，反應(yīng)完畢后分餾以去除丙酮，再放入適量的磷酸鹽緩沖溶液調(diào)試PH值，過濾得到氫化可的松琥珀酸鈉。此工藝實(shí)際生產(chǎn)過程存在著如下的缺陷(1)在反應(yīng)過程中使用有機(jī)溶劑丙酮，這種溶劑加熱回流后產(chǎn)生的有毒物質(zhì)會對生產(chǎn)及周邊環(huán)境造成污染，影響環(huán)境及人身體的健康；(2)制成目標(biāo)產(chǎn)物中雜質(zhì)多、含量較低，所得氫化可的松琥珀酸鈉鹽在純度和產(chǎn)量方面都不能達(dá)到臨床用藥的要求；(3)回流過程中的高溫造成工作環(huán)境的炎熱，給工作人員造成不便；(4)整個工藝過程繁瑣復(fù)雜，要進(jìn)行真空減壓濃縮，對于設(shè)備的密封性要求高，生產(chǎn)中會因?yàn)樾孤┒拐婵斩冉档?，造成成品的污染，很難保證無菌、無熱源。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，提供一種氫化可的松琥珀酸水相成鹽的制備方法，該水相成鹽制備成本較低，收率高且制法簡單，所制得的產(chǎn)品純度高，符合臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種氫化可的松琥珀酸鈉的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)在極性溶劑中，將氫化可的松琥珀酸酯與緩沖溶液在0-80℃下反應(yīng)1-4小時，控制PH5-8，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液靜置1～4h，使反應(yīng)液溫度達(dá)到40℃以下；(2)在攪拌下，將堿性溶液緩慢加入到上述反應(yīng)液中，直到PH值達(dá)到7.5-11.0，過濾得到白色或類白色的氫化可的松琥珀酸鈉。
本發(fā)明優(yōu)選的氫化可的松琥珀酸鈉的制備方法，包括如下步驟(1)將氫化可的松琥珀酸酯，與磷酸鹽緩沖溶液在5-70℃下反應(yīng)1-4小時，控制PH6.5-7.5，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液靜置1～4h使反應(yīng)液溫度達(dá)到40℃以下；(2)在攪拌下，將堿性溶液緩慢加入到上述反應(yīng)液中，直到PH值達(dá)到8.0-10.0，結(jié)束反應(yīng)，過濾得到白色或類白色的氫化可的松琥珀酸鈉。
本發(fā)明所述的緩沖溶液，一般是一對濃度大致相等的共軛酸堿對，例如濃度大致相等的HAc-NaAc、碳酸-碳酸氫鈉、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀等等，優(yōu)選磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀。磷酸鹽緩沖溶液中的酸性成分可以是磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀。
本發(fā)明所述的極性溶劑為水、甲醇或乙醇，優(yōu)選是水。
本發(fā)明可以采用常規(guī)方法制備磷酸鹽緩沖溶液。例如將磷酸氫二鈉(Na2HPO4·12H2O)6.02g和磷酸二氫鈉(NaH2PO4·2H2O)0.5g以蒸餾水溶解定容至1000mL制成。再例如將磷酸氫二鈉(Na2HPO4·12H2O)6.02g和磷酸二氫鉀(KH2PO4·2H2O)0.5g以蒸餾水溶解定容至1000mL制成磷酸鹽緩沖溶液。
本發(fā)明所述的堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀的一種或者兩種的組合物。優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸鈉，混合溶液優(yōu)選碳酸鈉、碳酸氫鈉混合溶液，其濃度一般為25～80％的堿性水溶液。優(yōu)選30～75％，更加優(yōu)選為40-70％的堿性水溶液。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的積極技術(shù)效果在于本發(fā)明的制備方法不使用有機(jī)溶劑，直接在水中反應(yīng)，避免了環(huán)境污染，同時提高了產(chǎn)率，氫化可的松琥珀酸鈉的產(chǎn)率達(dá)到95％以上，反應(yīng)過程平穩(wěn)、具有連續(xù)性且采用一步合成法，操作簡單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，同時降低了生產(chǎn)成本且更適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
為了更充分的解釋本發(fā)明的實(shí)施，提供下述氫化可的松琥珀酸酯的制備方法實(shí)施實(shí)例。這些實(shí)施實(shí)例僅僅是解釋、而不是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1氫化可的松琥珀酸酯的制備氫化可的松(1kg)、琥珀酸酐(1kg)、吡啶(3L)、DMAP(100g)于乙酸乙酯中，室溫反應(yīng)4h，減壓回收溶媒。加入稀鹽酸(100L)[36％濃鹽酸-冰-水(8∶50∶40)]中，析得結(jié)晶，過濾、水洗至PH7.0。于80℃干燥得粗品氫化可的松琥珀酸酯(1.3kg)。加丙酮(7L)及活性炭(130g)，回流脫色15min，過濾，以少量丙酮洗滌。濾液倒入蒸餾水(100L)中，靜置1h使結(jié)晶完全，過濾，洗滌，于80℃干燥得精制品氫化可的松琥珀酸酯(1.21kg)，精制品為白色粉末。收率為94.8％。
實(shí)施例2氫化可的松琥珀酸鈉的合成用實(shí)施例1的方法得到氫化可的松琥珀酸酯63.8g，加入800ml的磷酸鹽溶液(磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉)進(jìn)行反應(yīng)1小時，反應(yīng)溫度為1-5℃?？刂芇H 5，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液靜置4h，將11.59g碳酸氫鈉與150ml水混合，制備出碳酸氫鈉溶液，然后緩慢加入到反應(yīng)液中，均勻攪拌4min后溶液PH值達(dá)到7.5，過濾得到氫化可的松琥珀酸鈉44.78g，顏色為白色或類白色粉末。收率為67％，熔點(diǎn)169.5℃。
實(shí)施例3氫化可的松琥珀酸鈉的合成用實(shí)施例1的方法得到氫化可的松琥珀酸酯63.8g，加入800ml的磷酸鹽溶液(磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時間2小時，反應(yīng)溫度為40℃時，控制PH6.5，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液靜置2h，使反應(yīng)液溫度達(dá)到40℃以下；將11.59g碳酸氫鈉加入到150ml水中混合，得出碳酸氫鈉溶液緩慢滴加到反應(yīng)液中，均勻攪拌8min后溶液PH值達(dá)到10.0，過濾得到氫化可的松琥珀酸鈉63.49g，顏色為白色或類白色粉末，收率95％，熔點(diǎn)171℃。
實(shí)施例4氫化可的松琥珀酸鈉的合成用實(shí)施例1的方法得到氫化可的松琥珀酸酯53.4g，加入800ml的磷酸鹽溶液(磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀)進(jìn)行反應(yīng)4小時，溫度為75℃時，控制PH 5，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液靜置4h，使反應(yīng)液溫度達(dá)到40℃以下；將12.23g碳酸鈉加入到100ml水中混合，將碳酸鈉溶液緩慢滴加到反應(yīng)液中，均勻攪拌15min后溶液PH值達(dá)到8.5，過濾得到氫化可的松琥珀酸鈉48.1g，顏色為白色或類白色粉末，收率86％，熔點(diǎn)170.5℃。
實(shí)施例5氫化可的松琥珀酸鈉的合成用實(shí)施例1的方法得到氫化可的松琥珀酸酯53.4g，加入800ml的磷酸鹽溶液(磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉)進(jìn)行反應(yīng)2小時，溫度為70℃時，控制PH 8，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液靜置3h，使反應(yīng)液溫度達(dá)到40℃以下；將4.62g氫氧化鈉加入到50ml水中混合，得出氫氧化鈉溶液緩慢滴加到反應(yīng)液中，均勻攪拌15min后溶液PH值達(dá)到8，過濾得到氫化可的松琥珀酸鈉44.19g，顏色為白色或類白色粉末，收率79％，熔點(diǎn)170.5℃。
實(shí)施例6氫化可的松琥珀酸鈉的合成用實(shí)施例1的方法得到氫化可的松琥珀酸酯53.4g，加入800ml的枸櫞酸-枸櫞酸鈉的乙醇溶液進(jìn)行反應(yīng)3小時，反應(yīng)液溫度為25℃時，控制PH 7，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液靜置1h，將75％碳酸鈉、碳酸氫鈉混合溶液(碳酸鈉與碳酸氫鈉重量份數(shù)比為1∶1)緩慢滴加到反應(yīng)液中，均勻攪拌15min后溶液PH值達(dá)到9.0，過濾得到氫化可的松琥珀酸鈉52.02g，顏色為白色或類白色粉末。收率93％，熔點(diǎn)171℃。
在詳細(xì)說明的較佳實(shí)施例之后，熟悉該項技術(shù)人士可清楚地了解，在不脫離上述申請專利范圍與精神下可進(jìn)行各種變化與修改，凡依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍。且本發(fā)明亦不受限于說明書中所舉實(shí)例的實(shí)施方式。
權(quán)利要求
1.一種氫化可的松琥珀酸鈉的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)在極性溶劑中，將氫化可的松琥珀酸酯與緩沖溶液在0-80℃下反應(yīng)1-4小時，控制PH 5-8，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液靜置1～4h，使反應(yīng)液溫度達(dá)到40℃以下；(2)在攪拌下，將堿性溶液緩慢加入到上述反應(yīng)液中，直到PH值達(dá)到7.5-11.0，過濾得到白色或類白色的氫化可的松琥珀酸鈉。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的緩沖溶液為醋酸-醋酸鈉、碳酸-碳酸氫鈉、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉或磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的緩沖溶液中酸性成分是醋酸、碳酸、枸櫞酸、磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀。
4.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中所述的緩沖溶液為磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉或磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的堿性溶液濃度為25～80％。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀的一種或者兩種的混合物。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的極性溶劑為水、甲醇或乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氫化可的松琥珀酸鈉的制備方法，包括如下步驟(1)將氫化可的松琥珀酸酯，與緩沖溶液在0－80℃下反應(yīng)1－4小時，控制pH 5－8，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液靜置1～4h使反應(yīng)液溫度達(dá)到40℃以下(2)在攪拌下，將堿性溶液緩慢加入到上述反應(yīng)液中，直到pH值達(dá)到7.5－11.0，過濾得到白色或類白色的氫化可的松琥珀酸鈉。本發(fā)明的制備方法氫化可的松琥珀酸鈉的產(chǎn)率達(dá)到95％以上，不使用有機(jī)溶劑，避免了環(huán)境污染，操作簡單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，同時降低了生產(chǎn)成本且更適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07J5/00GK101050229SQ20071005732
公開日2007年10月10日 申請日期2007年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月11日
發(fā)明者韓松勇 申請人:天津市生物化學(xué)制藥廠